CRS對(duì)比CRS+IP與CRS+HIPEC治療上皮性卵巢癌輔助化療時(shí)間及預(yù)后的前瞻性觀察研究

Somashekhar SP Ramya Y Rohit Kumar C Shabber SZ Vijay A Amit RPoonam P Arun KN Ashwin KR

全球每年卵巢癌新發(fā)病例295 414 例，死亡病例184 799 例，年標(biāo)準(zhǔn)化率為6.6/10 萬[1]。由于缺乏有效的篩查方法，該病發(fā)現(xiàn)時(shí)常為晚期，預(yù)后不良。目前，上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）標(biāo)準(zhǔn)治療方案為完全細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合紫杉烷類輔助化療的綜合治療。手術(shù)切除后，部分處于G0 期的殘余腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入有絲分裂期，進(jìn)而加速腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的生長(zhǎng)[2]。手術(shù)至輔助化療開始的時(shí)間為腫瘤微轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)的有利時(shí)機(jī)，延遲輔助化療會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后更差，這在乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中已證實(shí)。盡管對(duì)于EOC 術(shù)后化療時(shí)機(jī)尚存爭(zhēng)議，但由于化療時(shí)間延遲對(duì)患者預(yù)后可能產(chǎn)生消極影響已被證實(shí)，因此術(shù)后化療時(shí)間間隔應(yīng)控制在4周以內(nèi)。

在卵巢癌發(fā)展過程中，侵襲和轉(zhuǎn)移常局限于腹膜。因此，對(duì)Ⅲ期EOC 患者，腹腔內(nèi)化療（intraperitoneal chemotherapy，IP）仍被推薦為一線輔助化療方案[3]。許多研究結(jié)果建議，行卵巢癌根治性切除患者應(yīng)在手術(shù)完全恢復(fù)后盡快行輔助化療，平均間隔時(shí)間42 天（6 周）。Feng 等[4]研究顯示，對(duì)EOC 患者術(shù)后6 周開始輔助化療對(duì)預(yù)后無不良影響。

有研究報(bào)道，對(duì)卵巢癌患者，術(shù)后輔助化療延遲會(huì)導(dǎo)致總生存（overall survial，OS）期下降22%，每延遲1 周，OS 下降4%。Uson等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析研究顯示，卵巢癌術(shù)后輔助化療間隔時(shí)間（20～40 天）與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率無明確關(guān)聯(lián)。然而，這種關(guān)聯(lián)會(huì)受到術(shù)中腫瘤細(xì)胞減滅程度的影響。

接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的EOC 患者復(fù)發(fā)位置大多集中在腹膜結(jié)構(gòu)上。因此，圍手術(shù)期IP 被推薦用于EOC的治療。IP 具有更好的局部區(qū)域組織化療藥物滲透率及更低的系統(tǒng)毒性。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作為IP 的一種，可以通過熱療提高腫瘤細(xì)胞壞死率和凋亡率從而使患者獲益，接受HIPEC 治療的EOC 患者具有生存優(yōu)勢(shì)。然而，目前無論是HIPEC/IP 術(shù)后接受輔助化療的時(shí)間，還是輔助化療延遲對(duì)患者腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響均不明確。

本研究旨在評(píng)估患者接受單純完全CRS、CRS+IP化療或CRS+HIPEC 后，輔助化療延遲對(duì)生存預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究為2010年1月至2017年12月在印度班加羅爾馬尼帕爾綜合癌癥中心開展的一項(xiàng)三臂觀察性研究。該研究通過醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：一般生活狀態(tài)良好（ECOG 評(píng)分0/1）、Ⅲc 期晚期EOC 患者的腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評(píng)分0～1，同時(shí)包括接受直接手術(shù)或新輔助化療后行間歇性減瘤術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非EOC 及其他復(fù)發(fā)性疾病。所有患者均接受了完全CRS，部分聯(lián)合經(jīng)腹腔港的腹腔化療，部分聯(lián)合腹腔熱灌注化療。治療方案的選擇取決于腫瘤多學(xué)科討論、患者個(gè)人選擇，及完成所選方案的經(jīng)濟(jì)性和便利性。

1.2 方法

所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)CRS 流程進(jìn)行完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。對(duì)計(jì)劃接受IP 的患者，在CRS 結(jié)束時(shí)，會(huì)植入帶有腹腔內(nèi)導(dǎo)管的腹腔港。計(jì)劃接受HIPEC 的患者，在CRS 流程結(jié)束時(shí)，按照本單位方案（順鉑100 mg/m2，41.5 ℃，＞90 min）采用閉合式熱灌注化療技術(shù)行HIPEC。

所有患者手術(shù)恢復(fù)后，在日間病房接受輔助化療，或接受經(jīng)腹腔港的腹腔化療。靜脈標(biāo)準(zhǔn)方案：紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3 h，卡鉑AUC5-6，靜脈滴注 30 min，D1；q21d，6 周期。腹腔化療方案：D1：紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3 h；D2：順鉑75 - 100 mg/m2靜脈滴注；D8：紫杉醇60 mg/m2，腹腔灌注。主要評(píng)估術(shù)后輔助化療開始時(shí)間對(duì)治療效果的影響。開始輔助化療時(shí)間是指從手術(shù)日期到開始第一周期化療的天數(shù)。根據(jù)目前臨床共識(shí)，超過42 天被認(rèn)為是化療延遲。根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間記錄無復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）期和OS，RFS 及OS 用來評(píng)估化療延遲對(duì)患者影響。另外，單純CRS 組和接受IP 組歸為非HIPEC組，CRS 聯(lián)合HIPEC 組歸為HIPEC 組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)描述采用例數(shù)（n）、平均數(shù)、中位數(shù)以及標(biāo)準(zhǔn)差（SD），連續(xù)變量采用最大值和最小值描述；使用Kaplan-Meier 生存曲線法評(píng)估RFS 和OS 時(shí)間。以42 天為延遲化療的界值，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)比較各組別RFS 和OS。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床病理特征

本研究共納入185 例Ⅲc 期晚期EOC 患者。50例患者僅接受了CRS，60 例患者接受了CRS+IP，75例患者接受了CRS+HIPEC（圖1）。

圖1 185 例患者研究流程圖

患者人口學(xué)及基線臨床病理特征見表1。各組患者具有相似臨床病理特征，大多數(shù)患者為低分化腫瘤分級(jí)、漿液性癌及相似的CC 評(píng)分。

表1 人口學(xué)統(tǒng)計(jì)及基線特征

2.2 CRS+HIPEC

平均術(shù)后輔助化療開始間隔為35 天，CRS 組為21 天，CRS+IP 組為34 天，CRS+HIPEC 組為41 天。經(jīng)Kaplan Meier 生存曲線分析顯示，未延遲化療患者中位RFS 為37 個(gè)月，延遲化療患者（＞42 天）中位RFS 為28 個(gè)月（P=0.07）。未延遲化療患者中位OS為88 個(gè)月，延遲化療患者中位OS 為71 個(gè)月（P=0.49）。

CRS 組，未延遲化療者（＜42 天）中位RFS 為36個(gè)月，延遲化療者（＞42 天）中位RFS 為17 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）；未延遲化療者中位OS 為76個(gè)月，延遲化療者中位OS 為50 個(gè)月（P=0.26）。在CRS+IP 組中，未延遲化療者（＜42 天）中位RFS 為38個(gè)月，延遲化療者（＞42 天）中位RFS 為28 個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.78）。在CRS+HIPEC 組，未延遲化療者中位RFS 為35 個(gè)月，延遲化療者中位RFS為32 個(gè)月，兩組患者中位RFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；延遲化療者中位OS 為46 個(gè)月，未延遲化療者尚未達(dá)到中位OS。

無HIPEC 組（CRS，CRS+IP），未延遲化療與延遲化療組中位RFS 分別為36 個(gè)月和20 個(gè)月（P=0.08）；在HIPEC 組中，延遲化療對(duì)中位RFS 影響無顯著性差異（35 個(gè)月vs.32 個(gè)月，P=0.17）。盡管OS 無顯著性差異，但未延遲化療者確實(shí)具有更好的OS 趨勢(shì)（88 個(gè)月vs.71 個(gè)月，P=0.61）。

所有患者中，30%存在輔助化療延遲。其中，無HIPEC 組中20%患者存在輔助化療延遲，而HIPEC組中45%患者存在輔助化療延遲。

3 討論

大多數(shù)卵巢癌患者就診時(shí)期別較晚，因此卵巢癌治療一直面臨著巨大挑戰(zhàn)。對(duì)CRS 術(shù)后開始化療的最佳時(shí)機(jī)及IP 的作用目前尚不明確。與延遲化療相關(guān)的因素包括年齡、CC 評(píng)分、住院時(shí)間延長(zhǎng)及術(shù)后并發(fā)癥等，這些因素都具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

19世紀(jì)80年代中期首次引入IP 技術(shù)，相較于靜脈化療，該技術(shù)將更高濃度的化療藥物直接作用于腹膜腫瘤，因而其安全性更好、療效更佳。一項(xiàng)Meta 分析研究顯示，接受腹腔化療的人數(shù)每增加10%，患者總體的中位生存期延長(zhǎng)3.9 個(gè)月[6]。

CRS 術(shù)后早期開始輔助化療，可以使OS 得到延長(zhǎng)。卵巢癌術(shù)后早期行輔助化療可延長(zhǎng)OS。而術(shù)后輔助化療每延遲1 周，患者OS 平均減少4%。Tewari等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于卵巢治療的Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，臨床分期Ⅳ期卵巢癌患者即使經(jīng)歷了完全腫瘤切除，如果術(shù)后化療時(shí)間間隔大于25 天，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加。對(duì)術(shù)后開始輔助化療的時(shí)間間隔，不同的研究有著不同的界定。

本研究旨在分析EOC 患者接受完全CRS 后延遲化療對(duì)生存預(yù)后的影響。研究對(duì)象為ⅢC 期EOC患者，化療延遲時(shí)限界定為42 天，這與其他主要相關(guān)研究中采用了相似的延遲時(shí)限。在所有患者中，30%患者存在術(shù)后輔助化療時(shí)間延遲，其中以HIPEC 組的患者化療延遲率更高。這與HIPEC 術(shù)后早期并發(fā)癥有關(guān)。

本研究顯示，在CRS 組中，術(shù)后化療時(shí)間延遲（大于42 天）對(duì)患者RFS 具有顯著影響（36 個(gè)月vs.17個(gè)月，P=0.02），在CRS+IP 組中為38 個(gè)月和28 個(gè)月（P=0.78），在CRS+HIPEC 組中無顯著影響（35 個(gè)月vs.32 個(gè)月，P=0.17）。在所有患者中，無術(shù)后輔助化療延遲的患者OS 更長(zhǎng)（88 個(gè)月vs.71 個(gè)月，P=0.61）。

HIPEC 治療中，高溫增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性效應(yīng)，也增強(qiáng)了化療藥物的組織滲透性。有研究表明[8]，相較于CRS 聯(lián)合化療，CRS+HIPEC 聯(lián)合化療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的生存優(yōu)勢(shì)。

為了進(jìn)一步明確HIPEC 的療效，本研究分析了接受HIPEC 和未接受HIPEC 治療患者的RFS。在無HIPEC 組中，輔助化療延遲對(duì)RFS 有不利影響（20 個(gè)月vs.36 個(gè)月，P=0.08），而在HIPEC 組，延遲輔助化療對(duì)患者預(yù)后無明顯影響。這可能得益于實(shí)施腹腔熱灌注化療時(shí)，增加的單次化療起到了輔助化療的作用。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于首次比較了單純CRS、CRS+IP和CRS+HIPEC 三組患者預(yù)后與輔助化療延遲的相關(guān)性。作為單中心，研究做到了嚴(yán)格篩選病例，并建立了CRS 標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)操作規(guī)程，但導(dǎo)致輔助化療延遲的其他因素并未納入分析。

延遲輔助化療對(duì)僅接受完全CRS 患者預(yù)后有不利影響。然而，與未接受HIPEC 治療組相比，延遲化療對(duì)接受HIPEC 治療患者的預(yù)后無顯著影響，這可能是由于HIPEC 術(shù)中進(jìn)行腹腔熱灌注化療時(shí)，單次腹腔熱灌注化療起到了輔助化療的作用，補(bǔ)償了延遲化療帶來的不利影響。