霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇治療兒童哮喘有效性和安全性的meta 分析

張欣月 李江婭 林浩暢 張 騫 梁麗菊 翁稚穎

昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南昆明 650500

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）簡稱哮喘，是一種具有不同臨床表型的異質性疾病，其由多種細胞及細胞組分參與，并以慢性氣道炎癥為特征。反復發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀是該疾病的主要臨床表現(xiàn)[1]。哮喘是兒童中最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，作為公共衛(wèi)生問題，其不僅對患病兒童的生命健康造成極大危害，同時也給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，近年來我國哮喘患兒數(shù)量逐年增加。有研究顯示[2]，1990 年全國城市中14 歲以下兒童哮喘患病率為1.09%，2010 年增至3.02%，且今兒童哮喘的平均患病率仍呈上升趨勢。目前用于控制哮喘癥狀及發(fā)作的常用藥物有β2 受體激動劑、糖皮質激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、抗膽堿類藥物及茶堿類藥物等。沙丁胺醇是一種短效β2 受體激動劑，吸入給藥時能在數(shù)分鐘內(nèi)有效抑制組胺等致過敏性物質的釋放，迅速緩解支氣管痙攣[1]。鎂離子可以減少細胞內(nèi)的鈣，抑制鈣與肌球蛋白的相互作用導致肌肉細胞松弛，從而舒張氣管和血管，改善通氣和血液供應；還可通過抑制乙酰膽堿的釋放抑制肌纖維的興奮性，緩解氣管狹窄。同時，鎂離子也可以穩(wěn)定T 細胞，抑制肥大細胞脫顆粒，從而減少炎癥介質的釋放。除此之外，鎂離子刺激一氧化氮和前列環(huán)素的合成，緩解哮喘急性發(fā)作的癥狀[3]。有研究表明，硫酸鎂其擴張支氣管的作用與沙丁胺醇相似，但持續(xù)時間短暫[4]，該藥通過促進沙丁胺醇與β 受體的結合或上調(diào)β 受體增加哮喘患者對沙丁胺醇的支氣管擴張反應，可為標準治療無效的患者提供新的治療方向，且已被證明使用安全且價格低廉[5]。靜脈注射硫酸鎂可以改善急性重癥哮喘患者的肺功能，降低患者的住院率[6]。與靜脈注射硫酸鎂的給藥方式相比，霧化吸入的給藥途徑具有起效迅速和全身不良反應低的優(yōu)點[7]，同時有利于提高患兒的用藥依從性。盡管哮喘全球防治創(chuàng)議（2020 年）（global initiative for asthma，GINA 2020）允許對危重哮喘患者使用霧化硫酸鎂[8]，也有研究顯示了霧化硫酸鎂的臨床益處，但目前關于霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇治療哮喘的療效與安全性仍眾說紛紜，因此亟須更多的研究來驗證此問題[9]。本研究利用系統(tǒng)評價的方法，以霧化吸入硫酸鎂與沙丁胺醇聯(lián)合治療兒童哮喘的臨床隨機對照試驗為研究對象，評估兩藥聯(lián)用的霧化吸入組合治療兒童哮喘的療效與安全性，以期為臨床上治療該疾病提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種包括中文和英文。

1.1.2 研究對象 確診為哮喘，符合臨床診斷標準的患者[1]，且年齡≤14 歲。

1.1.3 干預措施 試驗組霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇；對照組霧化吸入沙丁胺醇。兩組用藥劑量不設限制。

1.1.4 結局指標 有效性結局指標：①臨床總有效率（%）[臨床總有效率=（顯效+有效+好轉）例數(shù)/總例數(shù)×100%]；②第一秒用力呼氣容積[forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1（L）]；③呼氣流量峰值[peak expiratory flow，PEF（L/S）]。安全性結局指標：④不良反應發(fā)生率（%）。

1.1.5 排除標準①試驗組予以靜脈滴注硫酸鎂以及同時予霧化吸入和靜脈滴注硫酸鎂的文獻；②對照組除吸氧、鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)支持、抗感染、糾正水電解質與酸堿紊亂等常規(guī)治療外加用其他支氣管擴張劑的文獻；③多個數(shù)據(jù)庫重復發(fā)表的文獻；④文摘、病例報道、會議報告等非學術性期刊來源文獻

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索建庫起至2021 年7 月PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。使用主題詞+自由詞的查閱方法，中文檢索詞為“哮喘”“硫酸鎂”“沙丁胺醇”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Asthma”“Bronchial Asthma”“Magnesium Sulfate”“Heptahydrate Magnesium Sulfate”“Salbutamol”“Albuterol”“Ventolin”“Sultanol”“Albuterol Sulfate”“Proventil”“Randomized controlled trial”。

1.3 文獻篩選、資料提取與文獻質量評價

由兩位評價者獨立閱讀文獻，以納入和排除標準對文獻進行篩選，并交叉核對，如遇爭議或分歧則進行討論或征求第三位評價者的意見后決定是否納入研究。提取信息包括文獻第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、性別、干預措施、療程、結局指標等。采用Cochrane5.1.0 偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評估，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者的盲法、結局評估者的盲法、結局數(shù)據(jù)完整性；選擇性報告研究結果及其他偏倚來源；每項條目依據(jù)文獻具體情況分別評價為“低風險”“高風險”“不清楚”[10-11]。

1.4 統(tǒng)計學方法

用RevMan 5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI 表示。使用χ2檢驗與I2檢驗對納入文獻的異質性進行檢驗，若各文獻間無統(tǒng)計學異質性（P ＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；若各文獻間存在統(tǒng)計學異質性（P ＜0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖判斷文獻是否存在發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入文獻基本信息

初步檢索得到相關文獻288 篇，其他來源1 篇，按照文獻納入標準和排除標準，剔除不符合的文獻后，最終納入14 篇[4,12-24]RCT，包括英文2 篇[4,12]，中文12 篇[13-24]。文獻篩選流程見圖1。納入文獻中共1 198 例患者，其中試驗組606 例、對照組596 例。納入文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價

14 篇文獻[4,12-24]均為RCT。所有文獻均提及隨機分組，其中10 篇文獻[4,12-16,18,20,23-24]使用分配隱藏方法；2 篇文獻[4,12]中使用雙盲法；14 篇文獻[4,12-24]結果數(shù)據(jù)完整，所有文獻[4,12-24]均未選擇性報告研究結果；2 篇文獻[19,24]中存在其他偏倚來源，納入文獻質量評價結果見圖2～3。

圖2 納入文獻偏倚風險比例

2.3 meta 分析結果

2.3.1 臨床總有效率8 項研究[13-16,18,21-22,24]對臨床總有效率進行了報道，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.31，I2=16%），故使用固定效應模型對其進行meta 分析。分析結果顯示，試驗組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.15，95%CI：（1.09，1.20），P ＜0.000 01]。見圖4。

圖4 臨床總有效率森林圖

2.3.2 FEV14 項研究[4,17,20,23]對FEV1進行了報道，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.46，I2=0%），故使用固定效應模型進行meta 分析。分析結果顯示，試驗組FEV1高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.10，95%CI：（-0.02，0.18），P=0.02]。見圖5。

圖5 第一秒用力呼氣量森林圖

2.3.3 PEF 8 項研究[12,17,19-20,21-24]對PEF 進行了報道，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.11，I2=40%），故使用固定效應模型進行meta 分析。分析結果顯示，試驗組PEF 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.38，95%CI：（0.26，0.49），P ＜0.000 01]。見圖6。

圖6 呼氣流量峰值森林圖

2.3.4 不良反應發(fā)生率3 項研究[20-22]對不良反應發(fā)生率進行了報道，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.48，I2=0%），故使用固定效應模型進行meta 分析。分析結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=2.13，95%CI：（0.79，5.78），P=0.14]。見圖7。

圖7 不良反應發(fā)生率森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

選取PEF 繪制漏斗圖，考察是否存在發(fā)表偏倚，見圖8。各研究散點均勻分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，分布基本對稱。提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖8 呼氣流量峰值的漏斗圖

3 討論

哮喘是全世界最常見的慢性疾病之一，其發(fā)病機制主要與多種炎性細胞和炎癥介質有關，還受到遺傳及不良生活習慣等因素的影響[22]，兒童哮喘除了與過敏反應相關外還與感染所引發(fā)的呼吸道疾病治療不當有關。該病的治療目標在于控制癥狀、減少急性發(fā)作的同時維持患兒正常的活動水平，通過治療減少肺功能的損害，降低疾病惡化的風險及病死率[25]。霧化吸入沙丁胺醇可抑制炎癥介質釋放，促進氣管擴張和痰液排出，從而緩解哮喘癥狀，但單用沙丁胺醇療效維持時間短，需反復用藥，有增加不良反應的風險，且長期應用易導致β 受體功能下降，臨床顯示當重度哮喘急性發(fā)作時常需與其他藥物聯(lián)用[21]。硫酸鎂用于哮喘的臨床治療始于1936 年，該藥除與沙丁胺醇聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用外還具有鎮(zhèn)靜作用，能減輕患兒的興奮和焦慮狀態(tài)，消除β 受體激動劑對哮喘患兒的快速脫敏作用，且有臨床研究[26]指出，哮喘急性發(fā)作期常伴有鎂缺乏癥，GINA 也提出[8]對于常規(guī)治療哮喘患者癥狀不能完全控制者，可以使用該藥。基于兒童哮喘較復雜的發(fā)病機制和易反復發(fā)作、治療時間持續(xù)較長的特點，為提高治療效果和患兒的用藥依從性，兩藥聯(lián)用通常應用霧化治療的方式。

本研究全面收集霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇與單用沙丁胺醇對比治療兒童哮喘的隨機對照試驗，分析了兩組對兒童哮喘的總有效率、肺功能指標包括FEV1、PEF 以及不良反應發(fā)生率的情況。meta 分析結果顯示，霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇能改善患兒的肺功能，同時提高臨床治療總有效率。對于安全性評價，兩組間的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示兩藥聯(lián)合霧化治療兒童哮喘的安全性良好。沙丁胺醇長期使用易出現(xiàn)肌肉震顫、心率加快、惡心等不良反應，霧化吸入硫酸鎂的主要不良反應為惡心、嘔吐、面色潮紅、低血壓和腱反射減退。從3 篇RCT 文獻報道的不良事件來看，均未觀察到嚴重不良事件的發(fā)生，兩組常見不良反應為惡心、頭暈、面色蒼白，但程度較輕可耐受，且在休息后均可自行緩解。

圖3 納入文獻偏倚風險評分

本系統(tǒng)評價限定了給藥方式，從而排除了藥物用法因素的影響，但尚存在一定的局限性：①部分指標納入研究的樣本量偏小，試驗組和對照組治療后肺功能指標的數(shù)值差異較大；②研究對象來自不同國家且病情嚴重程度不同；③干預措施的藥物廠家、給藥劑量、頻率、療程不盡相同，霧化吸入的濃度及霧化液的體積存在差異；④檢測肺功能指標的儀器不一致。以上多因素可能影響評價結果，導致潛在的發(fā)表偏倚。

綜上所述，霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇具有較好的臨床療效，可改善哮喘患兒的肺功能，同時不良反應發(fā)生率并未明顯增加。盡管納入的文獻有許多共同點，但是限于所納入的原始數(shù)據(jù)的質量參差不齊，還需開展更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗加以證實，建議今后的研究根據(jù)哮喘的病情嚴重程度進行分級，將復發(fā)率納入結局指標，同時加強灰色文獻的檢索，更加深入、全面地評價霧化吸入硫酸鎂聯(lián)合常規(guī)治療對哮喘患兒的臨床效果。