基于中醫(yī)“虛瘀理論”探究淋巴系統(tǒng)防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

劉洋 袁一峰 王申 周航 黃海 梁倩倩 劉康 史曉林*

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005 3.浙江省中西醫(yī)結(jié)合代謝性骨病實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310005 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所，上海 200032 5.教育部筋骨理論與治法重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)一種以骨量減少、骨質(zhì)量下降以及骨強(qiáng)度降低，易導(dǎo)致骨折發(fā)生的全身代謝性骨病。主要臨床表現(xiàn)為疼痛、身長縮短以及易發(fā)生骨折等[1-2]。中醫(yī)典籍中未明確記載該病名，但不同醫(yī)家根據(jù)其所表現(xiàn)的證候，將骨質(zhì)疏松歸為“骨痿”“骨痹”以及“骨枯”范疇[3]。其病機(jī)是以腎虛為主，脾虛為要。久則五臟氣血虧虛，機(jī)體因虛致瘀，因瘀虛甚。因此，骨痿患者兼見“虛象”和“瘀象”。其中“瘀象”既包括血液循環(huán)系統(tǒng)的“血瘀”，也包括淋巴循環(huán)系統(tǒng)的“痰瘀”[4-7]?，F(xiàn)代普遍認(rèn)為瘀的病機(jī)為微循環(huán)障礙，微循環(huán)病變是瘀的病理基礎(chǔ)[8-9]。同時，微循環(huán)障礙易致骨骼及周圍組織中細(xì)胞間交換發(fā)生改變，誘發(fā)炎癥、異常增生及骨破壞。淋巴循環(huán)和血液循環(huán)皆是循環(huán)系統(tǒng)組成部分，在代謝性疾病中發(fā)揮重要作用，但長久以來未引起足夠關(guān)注。骨代謝疾病中微循環(huán)障礙，是否與淋巴系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)非常值得深入探討。

1 中醫(yī)對“骨痿”與痰瘀的認(rèn)識

《素問·痿論》中記載“腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。骨痿多發(fā)生于絕經(jīng)或老年后，是以腎陰虧損、腎精枯竭為主要病理特征的病證[3-4]。骨痿的臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所述骨質(zhì)疏松相一致，現(xiàn)代醫(yī)家多將骨質(zhì)疏松列為“骨痿”范疇，認(rèn)為臟腑功能的衰退是基本病機(jī)。臨床上常見脾腎陽虛、肝腎陰虛以及腎虛血瘀等證[7]?！夺t(yī)林改錯》所述：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。骨痿患者臟腑氣血虧虛可致瘀，氣能行血，血能充脈，氣血運(yùn)行有賴于元?dú)獾耐苿樱獨(dú)獠蛔?，則血行無力而為瘀。

“瘀”即瘀血，因血液運(yùn)行不暢而滯阻于脈中，或溢于脈外，而凝聚于某一局部而形成的證候病變[10-11]?！疤怠敝阁w內(nèi)水液代謝失常而產(chǎn)生的一系列證候病變。痰瘀相關(guān)理論源于“津血同源”，《靈樞·癰疽》曰：“津液和調(diào)，變化而赤為血”。血行失常，可致血瘀于絡(luò)，脈絡(luò)若不暢，則津液運(yùn)行受阻，或脈絡(luò)之血津，溢出脈外，則聚而為痰?！督饏T要略》有云：“血不利則為水”，《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“孫絡(luò)水溢，則經(jīng)有留血?！薄兜は姆ā吩唬骸疤祾娥鲅?，遂成窠囊?！币虼耍砩辖蜓?，病理上痰瘀相關(guān)。痰瘀既是病理產(chǎn)物，同時也是致病因素，痰久留體必成瘀，瘀血久滯也必生痰。

骨痿的發(fā)生發(fā)展變化是動態(tài)持續(xù)的。早期屬于無癥狀期，雖無明顯癥狀，實(shí)則體內(nèi)平衡失調(diào)，即正氣已虛，邪氣未勝。中期則以“骨痹”表現(xiàn)為主，可出現(xiàn)無誘因的腰膝酸痛，關(guān)節(jié)腫脹以及活動受限等癥狀，此時多因臟腑已虛，虛久而致瘀。后期多為“骨蝕”表現(xiàn)為主，骨質(zhì)結(jié)構(gòu)被破壞，氣血虧虛，血少津虧，血行無力，痰瘀痹阻，骨內(nèi)微循環(huán)失調(diào)，骨失濡養(yǎng)[12-13]。由此可見，痰瘀痹阻既是“骨痿”發(fā)展的病理產(chǎn)物，也是導(dǎo)致骨痿進(jìn)一步加劇的致病因素。因此，調(diào)控痰瘀的病理狀態(tài)或是防治骨質(zhì)疏松的潛在治療方向。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡釋痰瘀證與淋巴系統(tǒng)相關(guān)性

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多從脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)等方面進(jìn)行“痰瘀證”的研究，已經(jīng)證實(shí)調(diào)控淋巴系統(tǒng)能夠改善脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)。

2.1 基于脂質(zhì)代謝水平研究

2659名圍絕經(jīng)期婦女的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[14]，骨質(zhì)疏松患者伴有脂質(zhì)代謝異常發(fā)生，總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯表達(dá)增高[15-16]。去卵巢切除(OVX)骨質(zhì)疏松模型中也發(fā)現(xiàn)，骨代謝與脂代謝異常同時發(fā)生[17-18]。目前，高脂血癥和高黏血癥被認(rèn)為是痰瘀證的生物化學(xué)基礎(chǔ)，其中脂質(zhì)代謝異常是其主要原因，具體表現(xiàn)為血液黏滯性高、血液流變和血小板功能異常[19-21]。另外，脂質(zhì)代謝異常可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞過度脂肪分化，導(dǎo)致成骨分化減少。

淋巴管系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)吸收、脂肪生成，脂代謝障礙與淋巴功能失調(diào)密切相關(guān)。乳糜管是腸道中的特殊淋巴管，可吸收消化的脂質(zhì)。淋巴管對于低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要[22]。VEGF-C/VEGFR3 信號傳導(dǎo)對淋巴血管發(fā)育發(fā)揮重要作用，成年小鼠中VEGF-C 的缺失可導(dǎo)致腸道乳糜瀉、脂質(zhì)吸收減少[22-24]。高脂肪飲食加重小鼠的高膽固醇血癥，小鼠的淋巴管平滑肌細(xì)胞覆蓋能力減弱并抑制淋巴管成熟，導(dǎo)致淋巴管吸收間質(zhì)液的能力有障礙且伴有滲漏[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)[26]，高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖，會出現(xiàn)系膜淋巴管的分支增多和滲漏，淋巴液攝取和運(yùn)輸變差、淋巴結(jié)中淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少，而使用靶向腸系膜淋巴管的COX-2抑制劑后，能夠修復(fù)被破壞的淋巴管，逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)代謝異常[27]。

2.2 基于炎癥反應(yīng)水平研究

調(diào)控淋巴回流功能，能夠減輕炎癥性骨破壞。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女表現(xiàn)出內(nèi)源性雌激素的骨保護(hù)作用喪失和促炎細(xì)胞因子水平升高。已有臨床研究將免疫炎癥指數(shù)等炎癥生物標(biāo)志物作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)風(fēng)險預(yù)測因素[28-29]。模擬絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的OVX模型中發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著增加[30-31]。老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)生也伴有炎癥，且促炎因子的產(chǎn)生隨著年齡的增長而增加已得到證實(shí)[32-33]。骨質(zhì)疏松的炎癥反應(yīng)機(jī)制是炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷，激活破骨細(xì)胞，增強(qiáng)骨吸收能力，從而逐漸導(dǎo)致骨骼破壞，骨質(zhì)丟失。因此，炎癥反應(yīng)是骨轉(zhuǎn)換間中重要的介質(zhì)。

痰瘀證的現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥因子C反應(yīng)蛋白、NO以及TNF-α等炎癥指標(biāo)的變化可作為高血壓病痰瘀證相關(guān)評價指標(biāo)，祛痰化瘀中藥治療后，炎癥因子水平可趨于正常[34]。在急性冠脈綜合征研究中發(fā)現(xiàn)，痰瘀證患者炎癥因子相對表達(dá)增高[35]。關(guān)節(jié)炎性疾病中，隨著慢性炎癥發(fā)生，后期往往會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，患者多有伴有痰瘀及臟腑氣血虧虛。研究發(fā)現(xiàn)[36]，慢性炎癥刺激關(guān)節(jié)周圍組織和局部淋巴管增生，淋巴結(jié)堵塞，導(dǎo)致集合淋巴管結(jié)構(gòu)破壞，功能異常，回流障礙，淋巴回流障礙又會加重炎癥程度。這種淋巴回流功能障礙，淋巴結(jié)堵塞的現(xiàn)象與中醫(yī)“痹病”中氣血虧虛，經(jīng)脈痹阻的觀點(diǎn)相類似。中藥復(fù)方獨(dú)活寄生湯和蠲痹湯可以通過調(diào)控淋巴系統(tǒng)，改善淋巴回流功能，促進(jìn)淋巴管生成減輕關(guān)節(jié)炎癥和骨丟失[37-38]。

3 淋巴功能失調(diào)與骨質(zhì)丟失相關(guān)

淋巴回流障礙加重局部骨丟失。乳腺癌治療常導(dǎo)致顯著的骨質(zhì)流失并增加骨折風(fēng)險[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌相關(guān)淋巴水腫患者(單側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù))受影響前臂的骨量密度相較于未受影響前臂，局部淋巴水腫后出現(xiàn)骨質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加[41]。促進(jìn)局部淋巴回流可減輕牙周炎牙槽骨丟失。骨質(zhì)疏松癥和牙周炎都是以骨吸收為特征的疾病。骨質(zhì)疏松癥的具體表現(xiàn)為全身性退行性骨質(zhì)流失，牙周炎的特點(diǎn)則涉及局部炎癥性骨質(zhì)流失[42]。在老年絕經(jīng)后婦女中橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松和牙周炎存在正相關(guān)，存在共同的風(fēng)險因素[43-44]。牙周炎作為一種常見的慢性炎癥性疾病，其特征是破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和牙周附著喪失[45-46]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)扎誘導(dǎo)的牙周炎模型和關(guān)節(jié)炎相關(guān)牙周炎模型中都伴有牙槽骨丟失和局部淋巴回流障礙。VEGF-C是促進(jìn)淋巴管生成的主要生長因子，過表達(dá)VEGF-C可增加 PDPN+/αSMA+集合淋巴管面積和數(shù)量，促進(jìn)局部淋巴引流，能夠減少牙槽骨丟失[47]。因此，局部促進(jìn)淋巴回流可減輕炎癥導(dǎo)致骨丟失。淋巴管畸形發(fā)育則促進(jìn)骨質(zhì)丟失。Gorham-Stout綜合征(Gorham-Stout syndrome，GSS)是淋巴系統(tǒng)散發(fā)性疾病，患者會在骨骼中形成異位畸形淋巴管。其特征在于骨骼中同時存在淋巴管和骨丟失。異位淋巴管的存在被認(rèn)為與骨質(zhì)流失有關(guān)，是形成骨溶解導(dǎo)致嚴(yán)重的畸形、癱瘓等的主要因素[48]?；蚬こ绦∈蟮难芯勘砻鳎琕EGF-C的缺失會損害淋巴管系統(tǒng)的發(fā)育，VEGF-C在組織特異性過表達(dá)后可誘導(dǎo)胰腺、肺臟和皮膚中淋巴管生成增加。骨骼中如果特異性過表達(dá)VEGF-C可刺激骨淋巴管的形成，但局部淋巴管形成后會產(chǎn)生大量M-CSF，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和骨吸收，從而形成GSS表型[49-50]。

4 調(diào)控淋巴系統(tǒng)防治骨質(zhì)丟失的機(jī)制探討

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松由于雌激素缺乏導(dǎo)致包括白介素和腫瘤壞死因子在內(nèi)的炎癥因子表達(dá)增加，繼而激活RANKL/RANK信號[28]。雌激素水平的改變是骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加的重要因素。雌激素對血管和成骨的研究較多，但是其對淋巴系統(tǒng)的作用報道較少。最新研究發(fā)現(xiàn)[51]，雌二醇(最有效的內(nèi)源性雌激素)在OVX小鼠(去卵巢骨質(zhì)疏松小鼠經(jīng)典模型)繼發(fā)淋巴水腫模型中具有保護(hù)作用，可以促進(jìn)淋巴管生成相關(guān)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活，包括VEGF、LYVE-1，該作用機(jī)制由其受體 ERα的激活所介導(dǎo)。雌激素補(bǔ)充劑不僅可以促進(jìn)成骨，同樣可以促進(jìn)淋巴管生成，對淋巴回流障礙具有治療作用。因此，雌激素或是調(diào)控骨代謝與淋巴系統(tǒng)的潛在共同靶點(diǎn)。

此外，在生理狀態(tài)下，骨吸收性破骨細(xì)胞和骨形成性成骨細(xì)胞的協(xié)調(diào)，才能維持骨骼代謝平衡。破骨細(xì)胞分化受到破骨細(xì)胞前體表達(dá)的核因子κB受體激活劑(RANK)和核因子κB配體受體激活劑(RANKL)的調(diào)節(jié)[52-53]。以往研究表明，炎癥因子可以促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，作用于骨吸收[54-55]。如炎癥性關(guān)節(jié)炎小鼠，TNF-α通過可以協(xié)同促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成，加重骨質(zhì)疏松[28]。而促進(jìn)局部淋巴回流，一定程度上減輕炎癥因子表達(dá)如TNF-α，可以防治炎癥性骨丟失[37]。因此，調(diào)控淋巴系統(tǒng)或是防治炎癥性骨丟失潛在方向。

5 小結(jié)與展望

長久以來，基于中醫(yī)“虛瘀”理論防治骨質(zhì)疏松取得較好的臨床療效，但目前研究普遍集中于骨痿與血瘀的病理變化，而作為微循環(huán)重要參與環(huán)節(jié)的淋巴系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致的痰瘀未引起重視。如化瘀類中藥可通過調(diào)控淋巴管生成和淋巴回流功能，減輕炎癥反應(yīng)改善痰瘀癥狀。而淋巴系統(tǒng)與骨代謝領(lǐng)域研究依然尚屬較新領(lǐng)域，存在很多未解之謎。如骨質(zhì)丟失和淋巴系統(tǒng)存在何種關(guān)系？化瘀類中藥是否通過調(diào)控淋巴系統(tǒng)防治骨丟失？這些問題還需進(jìn)一步探究。但調(diào)控淋巴系統(tǒng)或是研究中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性防治骨質(zhì)疏松潛在的新方向。