中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢儲備功能減退患者成功妊娠二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張玙，夏天

卵巢儲備功能是指卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)量及其生長、發(fā)育成熟至可受精卵母細(xì)胞的能力，是反映女性生育潛能的重要標(biāo)志。年齡與卵巢功能密切相關(guān)，決定了女性的生育力。近來，我國女性推遲生育計劃的趨勢愈加明顯，越來越多的女性因卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）引起不孕，其自然妊娠率僅為5%～10%[1]，提高DOR患者的生育力是臨床醫(yī)師致力解決的一大難題。不同患者個體間和同一個體不同時期間的狀態(tài)又存在差異，因此，對高齡的不孕癥患者盡早評估卵巢儲備功能，為其提供合理的個體化的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，具有重要意義。現(xiàn)將天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）生殖中心用中醫(yī)藥配合患者外院的西醫(yī)治療綜合治療DOR患者成功妊娠2例報告如下。

1 病例資料

1.1 病例1女，35歲，因繼發(fā)性不孕、DOR，于2018年5月11日就診于我院門診要求中醫(yī)藥助孕治療。患者孕1產(chǎn)1，2011年5月6日在外院足月剖宮產(chǎn)一女活嬰，現(xiàn)體健?；颊?4歲初潮，既往月經(jīng)周期25 d，經(jīng)期6～7 d，量中，色紅，有血塊，痛經(jīng)。于2018年2月開始出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，經(jīng)量減少，周期延長。2016年8月3日外院查抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）0.06 ng/mL；2016年11月1日月經(jīng)第2天外院查基礎(chǔ)性激素示：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）12.75 IU/L，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）2.69 IU/L，雌二醇（estradiol，E2）＜110 pg/mL；2017年外院行輸卵管造影示雙側(cè)輸卵管通暢，甲狀腺功能減退，長期服用優(yōu)甲樂12.5 μg/d，甲狀腺功能控制平穩(wěn)。

患者就診當(dāng)天行經(jīng)陰道超聲（月經(jīng)第6天）示：子宮后位，大小49 mm×39 mm×41 mm，內(nèi)膜厚度為8.5 mm，內(nèi)膜形態(tài)分型為A型，左側(cè)卵巢21 mm×15 mm，其內(nèi)可見1～2個竇卵泡，未見優(yōu)勢卵泡；右側(cè)卵巢大小31 mm×18 mm，其內(nèi)可見3～4個竇卵泡，最大卵泡13 mm×12 mm，直腸子宮陷凹積液10 mm。確診繼發(fā)性不孕、DOR。自述自產(chǎn)后開始脫發(fā)，雙眼干澀，左眼壓增高，精神緊張易驚恐，頭昏沉，易心慌、焦慮、胸悶及烘熱汗出，自汗伴帶下量增多，偶見夜間遺尿等癥狀。納可，寐欠佳，偶見失眠，二便調(diào)，大便黏滯。西醫(yī)診斷為繼發(fā)性不孕，中醫(yī)辨病辨證為不孕癥-肝腎陰虛證，我院給予中藥治療。卵泡期方用：菟絲子30 g、枸杞子10 g、續(xù)斷10 g、杜仲10 g、山萸肉10 g、何首烏15 g（滋補肝腎為君），黨參15 g、麥冬20 g、五味子6 g、柴胡10 g、龍骨20 g、牡蠣20 g（滋陰潛陽為臣），酸棗仁20 g、山藥20 g（健脾安神為佐），黃柏6 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用7 d。黃體期方用：淫羊藿15 g、巴戟天10 g、黨參15 g、杜仲15 g、覆盆子15 g、山萸肉10 g、熟地20 g（滋陰益肝腎，于陰中求陽為君），山藥20 g、茯苓15 g、炒白術(shù)10 g、炒芡實20 g（健脾祛濕為臣），五味子6 g、浮小麥30 g、柏子仁15 g（斂汗安神為佐），知母10 g、黃柏10 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。本院予西藥：維生素C 100 mg/d、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）50 mg/d、輔酶Q10 100 mg/d聯(lián)用保養(yǎng)卵巢功能，當(dāng)周期調(diào)整月經(jīng)周期，下周期監(jiān)測卵泡情況備孕。

2018年6月2日復(fù)查AMH 0.36 ng/mL，2018年6月9日（月經(jīng)第10天）行經(jīng)陰道超聲示：內(nèi)膜厚度為8.8 mm，內(nèi)膜形態(tài)分型B型，血流2級；左側(cè)卵巢內(nèi)可見3～4個竇卵泡，未見優(yōu)勢卵泡；右側(cè)卵巢內(nèi)可見3～4個竇卵泡，最大為17 mm×16 mm。該周期示有優(yōu)勢卵泡，內(nèi)膜狀態(tài)良好，故指導(dǎo)同房試孕。中藥方用：菟絲子30 g、續(xù)斷10 g、杜仲15 g、枸杞子10 g（滋補肝腎為君），生黃芪20 g、麥冬20 g、五味子6 g、沙苑子10 g、茯苓15 g、炒白術(shù)10 g、炒芡實20 g、山藥20 g（健脾養(yǎng)陰為臣），菊花10 g、黃柏10 g（佐制全方熱性），藿香5 g、炙甘草6 g（化濕調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。我院經(jīng)陰道超聲監(jiān)測排卵后3 d開始口服地屈孕酮10 mg，每日2次，連服10 d，補充黃體功能，旨在幫助受精卵著床。

2018年7月3日（末次月經(jīng)2018年5月31日，當(dāng)周期自然受孕），患者停經(jīng)34 d，查血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）1 418 IU/L，孕酮26.5 ng/mL，自述無腹痛、無陰道出血，大便不成形。我院醫(yī)囑：地屈孕酮繼續(xù)服用以支持黃體；中藥方用：菟絲子30 g、槲寄生15 g、續(xù)斷10 g、杜仲10 g、枸杞子10 g（固腎安胎為君），生黃芪20 g、麥冬20 g、五味子6 g、茯苓10 g、炒白術(shù)15 g、山藥20 g、炒芡實20 g、陳皮10 g（健脾養(yǎng)陰為臣），沙參10 g、浮小麥30 g（清熱育陰斂汗為佐），黃柏10 g、炙甘草6 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。2018年7月21日于我院行經(jīng)陰道超聲可見胎心胎芽。2018年8月28日于我院產(chǎn)科行彩色超聲示妊娠相當(dāng)于12+5周，頸后透明層厚度1.2 mm，羊水深25 mm。患者妊娠期平順，2019年3月于外院足月順產(chǎn)一女嬰，現(xiàn)體健。

按：本例患者DOR合并甲狀腺功能減退，小劑量藥物控制甲狀腺功能平穩(wěn)，考慮患者主要是由于產(chǎn)后氣血兩虛，調(diào)養(yǎng)不當(dāng)，又先天肝腎不足，精神緊張，氣機失于調(diào)達(dá)，而致精虧血少、陰虛內(nèi)熱、清陽不升、濁陰不降；腎精虧虛，經(jīng)血不足，沖任血海匱乏，以致腎-天癸-沖任-胞宮的生殖軸失衡，沖任虛衰，不能攝精則難以再次受孕；肝氣郁結(jié)，氣機不暢，疏泄失司，沖任不能相資而無子，中醫(yī)診斷為不孕癥，肝腎陰虛證，腎虛精虧、沖任失調(diào)是發(fā)病的根本，肝郁氣滯為患者兼證。故而試孕前及試孕當(dāng)周期調(diào)理，基于女性月經(jīng)周期規(guī)律，用藥以補腎填精、滋陰健脾為本，兼以安神、清肝、祛濕；成功妊娠后用藥以固腎安胎為本，兼以健脾、養(yǎng)陰、清熱，最終成功妊娠分娩。

1.2 病例2女，30歲，因原發(fā)性不孕、子宮內(nèi)膜異位癥及DOR，于2018年6月30日就診于我院門診要求在外院行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVFET）前中醫(yī)綜合調(diào)理。患者平素大便不成形，舌暗體胖苔白，脈沉細(xì)，尺部脈弱?；颊叱趸?年，孕0產(chǎn)0?；颊?3歲初潮，平素月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)周期28～30 d，經(jīng)期7 d，量中，色紅，有血塊，痛經(jīng)。2015年2月于外院行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)卵巢平均直徑9 cm，右側(cè)卵巢平均直徑3 cm，術(shù)后予促性腺激素釋放激素激動劑治療6個周期后，自然試孕未妊娠。2018年4月外院行輸卵管造影示右側(cè)輸卵管不通，左側(cè)輸卵管遠(yuǎn)端粘連。2018年6月16日于外院生殖中心查基礎(chǔ)性激素示FSH升高，AMH 0.07 ng/mL，經(jīng)陰道B超示：左側(cè)輸卵管積水？卵巢巧克力囊腫復(fù)發(fā)？2018年6月25日于外院生殖中心因配子運輸障礙、DOR行IVF-ET自然周期取卵1枚，未配成。

患者就診我院后敘述病史較為詳述，確診為原發(fā)性不孕癥，子宮內(nèi)膜異位癥，右側(cè)輸卵管堵塞；疑診左側(cè)輸卵管積水？卵巢巧克力囊腫復(fù)發(fā)？中醫(yī)診斷為不孕癥-脾腎陽虛證，建議患者繼續(xù)行IVF-ET助孕，同時配合中西醫(yī)結(jié)合治療，調(diào)整周期，改善體質(zhì)。我院予中藥配合針刺綜合治療，中藥方用：淫羊藿15 g、續(xù)斷10 g、杜仲10 g、茯苓15 g、炒白術(shù)10 g（補腎健脾為君），黃芪20 g、麥冬20 g、五味子6 g、當(dāng)歸6 g、川芎10 g、三七粉3 g（沖服）、延胡索15 g（益氣養(yǎng)陰、活血止痛為臣），炒薏苡仁20 g、藿香10 g（化濕蠲濁為佐），丹皮10 g、黃柏10 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用7 d；聯(lián)合醒腦開竅針刺法，方用：主穴為氣海、關(guān)元、天樞、中極（引氣歸元），下脘、足三里、三陰交（健脾和胃補虛），子宮、卵巢（調(diào)經(jīng)止帶助孕）。我院予西藥：維生素C 100 mg/d、維生素E 100 mg/d、DHEA 50 mg/d聯(lián)用保養(yǎng)卵巢功能。

2018年7月17日于外院自然周期取卵失敗，取卵后尿頻，大便黏，不成形，表明腎陽進一步受損以致虛弱，建議患者中醫(yī)綜合治療調(diào)整2個月經(jīng)周期后再行IVF-ET，我院予中藥方劑：鹿角霜10 g、巴戟天10 g、續(xù)斷10 g、杜仲10 g（溫腎助陽為君），木瓜10 g、炒麥芽10 g、麥冬10 g、炒薏苡仁10 g、藿香10 g（健脾化濕為臣），柴胡10 g、酸棗仁20 g（疏肝、斂神為佐），黃柏6 g、生甘草6 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次；配合醒腦開竅針刺法調(diào)經(jīng)助孕（非經(jīng)期針刺，3次/周），中藥灌腸健脾祛濕以局部改善盆腔環(huán)境（非經(jīng)期灌腸，1次/d）。

患者末次月經(jīng)2018年9月22日，于外院自然周期使用注射用人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）促排卵行IVF-ET，我院卵泡期方用：鹿角霜20 g、生黃芪30 g、續(xù)斷10 g、杜仲10 g、補骨脂10 g（溫腎健脾為君），茯苓15 g、炒白術(shù)10 g、炒薏苡仁20 g、炒芡實20 g、藿香10 g（健脾化濕為臣），鱉甲20 g、牡丹皮10 g、三七粉1.5 g（沖服）（滋陰清熱、活血散結(jié)為佐），黃柏6 g、炙甘草6 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d；外院2018年10月31日取卵2枚，配成優(yōu)質(zhì)胚胎2枚，2018年11月2日移植優(yōu)質(zhì)胚胎2枚，我院黃體期方用：鹿角霜20 g、槲寄生10 g、續(xù)斷10 g、杜仲10 g、阿膠珠10 g（滋腎安胎為君），生黃芪30 g、麥冬20 g、五味子6 g（益氣養(yǎng)陰為臣），茯苓10 g、炒白術(shù)10 g、砂仁6 g（后下）、炒麥芽15 g、炒芡實15 g、藿香10 g（醒脾化濕為佐），黃柏6 g、炙甘草6 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。外院2018年11月17日，移植后15 d，查血β-hCG＞1 500 IU/L，我院中藥繼續(xù)予以固腎安胎，上方減鹿角霜、五味子、黃柏，加菟絲子30 g，水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。

2018年12月1日，移植后29 d，我院B超示雙胎，均見胎心，但有陰道少量出血，色鮮紅，中藥予固腎安胎止血，方用：菟絲子30 g、槲寄生15 g、生黃芪30 g、續(xù)斷10 g、杜仲15 g（固腎安胎為君），覆盆子10 g、苧麻根30 g、墨旱蓮20 g、女貞子15 g、棕櫚炭10 g（安胎、清熱、止血為臣），砂仁6 g（后下）、茯苓10 g、炒白術(shù)10 g、藿香5 g（醒脾化濕為佐），黃柏6 g、炙甘草6 g（清熱調(diào)和諸藥為使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。患者妊娠期平順，于2019年7月于外院剖宮產(chǎn)2男嬰，現(xiàn)體健。

按：本例患者既往患有卵巢巧克力囊腫（子宮內(nèi)膜異位囊腫），于外院治療后期待妊娠未孕；于我院就診前，在外院診治發(fā)現(xiàn)DOR，輸卵管一側(cè)不通、另一側(cè)遠(yuǎn)端粘連，且疑診輸卵管積水、巧克力囊腫復(fù)發(fā)，臨床首選IVF-ET治療未能成功妊娠。考慮患者病情復(fù)雜、不孕時間較久，素體腎陽虛弱，術(shù)后傷腎中精氣，脾虛失運，水濕浸淫，寒濕內(nèi)停，氣機阻滯，成痰瘀互結(jié)之勢，不能啟動氤氳樂育之氣而致不孕。中醫(yī)診斷為不孕癥-脾腎陽虛證，中藥治以溫腎健脾、調(diào)補沖任，兼以化濕蠲濁、活血止痛，針刺醒腦開竅法以振奮陽氣、補腎健脾，通瘀疏絡(luò)、調(diào)經(jīng)助孕。取卵失敗后出現(xiàn)尿頻、大便黏滯不成形等脾腎陽氣受損的臨床表現(xiàn)，建議患者中醫(yī)綜合治療2個月經(jīng)周期后再行IVF-ET，中藥調(diào)理以溫腎健脾、助陽化濕為基本治法；IVF-ET當(dāng)周期，配合取卵移植周期特點進行中藥治療，根據(jù)腎-天癸-沖任-胞宮軸的生理特點，在卵泡期予以益腎填精、健脾化濕為主，兼以滋陰清熱、活血祛瘀，黃體期予以滋腎健脾安胎，處方圍繞“腎虛、沖任失調(diào)”為病之根本，總領(lǐng)益腎、調(diào)沖任之治法，兼顧腎、脾、肝三臟腑，平衡陰陽，配合針刺和中藥灌腸多種治療手段，個體化調(diào)節(jié)患者體質(zhì)及身心狀態(tài)，最終成功妊娠分娩。

2 討論

目前國際上對DOR尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考2022年中國卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識[2]和2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）對體外受精卵巢刺激“不良反應(yīng)”定義的共識——博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)：DOR者竇卵泡計數(shù)（antral follicle count，AFC）＜5～7個，AMH＜0.5～1.1 ng/mL，F(xiàn)SH＞10 IU/L[3]，本文2例均可診斷為DOR。本文2例患者不孕的主要原因是DOR，此外還分別合并有甲狀腺功能減退癥、子宮內(nèi)膜異位癥，且AMH水平屬臨床極低水平，自然妊娠難度較大，屬難治性案例。病例診治過程中，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上運用中醫(yī)綜合療法，如口服中藥、針刺、灌腸，著眼于DOR所致不孕癥的根本病機在于“脾腎兩虛、沖任失調(diào)”，兼有陰虛、肝郁、濕濁、血瘀等，基于女性月經(jīng)周期規(guī)律，根據(jù)患者病情特點遣方用藥，以補腎健脾、調(diào)補沖任為基本治法，兼以滋腎育陰、疏肝解郁、化濕蠲濁、活血化瘀等，有針對性地制定了個體化診療方案，將中西醫(yī)各自的優(yōu)勢互補，以求用最高效的方法幫助患者提高自然妊娠的可能性及輔助生殖技術(shù)的成功率，最終滿足抱嬰回家需求。

西醫(yī)對DOR的主要治療方式是遠(yuǎn)離有害的環(huán)境或毒物、有家族史的高危人群盡快妊娠或及時進行生育力保護、自身免疫系統(tǒng)疾病患者可應(yīng)用自身免疫抑制劑，此外最常應(yīng)用的藥物治療手段就是人工激素周期替代療法和誘發(fā)排卵[4]，如用芬嗎通、克齡蒙等藥物。值得注意的是，本文2例患者為了提高受孕可能，使用了DHEA、輔酶Q10、維生素E聯(lián)合應(yīng)用的方案保護患者的卵巢功能，為自然受孕提供可能性，這種聯(lián)合應(yīng)用常見于各生殖中心因DOR而行輔助生殖技術(shù)的患者，可協(xié)同改善高齡女性的卵巢儲備，提高DOR患者的臨床妊娠率，降低流產(chǎn)率[5-8]。自古眾多醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《醫(yī)宗金鑒》、《傅青主女科》、《醫(yī)林改錯》等著作中對該病的病因病機分析無不從腎虛、肝郁、脾虛而論，中藥治療DOR多以補腎為主，佐以健脾、活血、疏肝、清心[9]；中醫(yī)藥改善卵巢儲備功能具有獨特的優(yōu)勢，現(xiàn)代研究表明中藥配合人工激素周期替代療法治療DOR較單用西藥效果更佳[10]，中藥可以改善DOR患者的卵巢儲備功能、增加其妊娠的可能[11]；文中綜合療法中的針刺療法，相關(guān)研究也證實其可以改善DOR患者的卵巢儲備功能及其IVF-ET的妊娠結(jié)局[12-13]。

綜上所述，DOR患者生育潛能雖低，但仍有自然妊娠的可能性，利用DHEA聯(lián)合維生素E和輔酶Q10作用于女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)，提高DOR女性卵巢功能，并充分發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的個體化治療以及毒副作用小、效用時間長、治療手段多樣化等優(yōu)勢，本文病例的成功提示中西醫(yī)結(jié)合具有提高DOR患者自然妊娠的可能性，并且可以提高IVF-ET妊娠率。但其中具體機制還有待進一步研究和驗證，為遠(yuǎn)期多中心、大樣本量的臨床數(shù)據(jù)研究提供思路。