慢性乙型肝炎流行病學(xué)特點(diǎn)和治療藥物研究進(jìn)展

周薇薇，黃俊，潘發(fā)明*

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院醫(yī)學(xué)系臨床教研室，合肥 235000；2.合肥市第二人民醫(yī)院，合肥 230012）

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，本病對(duì)全球的危害已有目共睹，屬于急需解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織組織（WHO）對(duì)此病做了一項(xiàng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)罹患CHB人群多達(dá)2.5億，約占世界總?cè)丝诘?.5%[1]。WHO在2016年制定了全世界衛(wèi)生部門(mén)病毒性肝炎應(yīng)對(duì)策略，該策略主要力爭(zhēng)在2030年徹底消除乙肝，且讓HBV新增感染病例最少減少90%以上，由HBV所致疾病病死率要降低到65%[2]。鑒于HBV感染流行的嚴(yán)重性，近年來(lái)雖然新藥不斷研發(fā)，抗病毒藥物作用不斷完善，CHB的徹底治愈依然是臨床難題之一，干擾素目前廣泛應(yīng)用于HBV的治療中，雖具有一定的成效，但應(yīng)答率低、不良反應(yīng)多等負(fù)面影響較大，需尋找其他更為有效的藥物治療[3]。鑒于此，本研究旨在總結(jié)CHB國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)特點(diǎn)及最新的藥物治療進(jìn)展，為CHB的臨床診治提供有效的參考依據(jù)。

1 HBV的相關(guān)傳播途徑

HBV傳播途徑多樣，損傷皮膚和黏膜暴露在HBV感染者的血液與體液中，皆可造成HBV感染。HBV的主要傳播途徑有三種：1）母嬰傳播：HBV感染借助這一傳播途徑主要發(fā)生在圍生期、產(chǎn)后、宮內(nèi)等感染中，乙肝e抗原（HBeAg）陽(yáng)性母體需采取有效合理的免疫預(yù)防對(duì)策，否則新生兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)70%～90%，而90%以上的感染者則會(huì)進(jìn)展成慢性感染[5]。張婷等[6]選擇了80例產(chǎn)婦及其母乳喂養(yǎng)的嬰兒為研究對(duì)象，新生兒出生后全程接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻斷，產(chǎn)婦在分娩前進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)，對(duì)嬰兒（6個(gè)月）進(jìn)行乙肝五項(xiàng)檢測(cè)，結(jié)果提示CHB產(chǎn)婦攜帶HBV感染，其乙肝病毒載量是最高的，新生兒經(jīng)母乳喂養(yǎng)后，其HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，且與嬰兒HBV感染各種模式密切相關(guān)。2）醫(yī)源性傳播：HBV傳播一大途徑也在于依靠醫(yī)源性傳播，如血液遭到污染、血液制品污染、在運(yùn)輸過(guò)程中，HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)均較高，此外，醫(yī)療器械被污染、手術(shù)等一系列因素均可提高HBV的傳播風(fēng)險(xiǎn)?；颊?、醫(yī)生、護(hù)士相互接觸，若未做好防護(hù)措施，均有可能造成HBV的交叉感染。在美國(guó)，HBV疫苗未開(kāi)始接種之前，約有1.2萬(wàn)的醫(yī)務(wù)人員感染HBV病毒。由于既往的經(jīng)濟(jì)條件等因素，很多發(fā)展中國(guó)家未有HBV感染的防范意識(shí)，患者與患者之間以存在交叉感染，HBV感染風(fēng)險(xiǎn)與日俱增[7-8]。目前，醫(yī)療條件已有顯著的改善，HBV感染風(fēng)險(xiǎn)有所降低。3）其他傳播途徑：性行為也是HBV傳播可能途徑之一，且男男性行為也可能造成HBV的傳播[9]。此外也和紋身、接觸等途徑有關(guān)，蚊蟲(chóng)叮咬也可能造成HBV傳播。

2 HBV流行病學(xué)特點(diǎn)

HBV感染具有地域分布的特點(diǎn)，HBsAg流行率的高低，可將其分為四種地方性流行區(qū)。1）HBV感染高流行區(qū)，所占比為超過(guò)8%；2）高中間流行區(qū)，占比為5.00%～7.99%；3）低中間流行區(qū)，占比為2.00%～4.99%；4）低流行區(qū)，占比為2%及以下[10]。CHB高流行區(qū)域、高中間流行區(qū)主要位于發(fā)展中國(guó)家，以東南亞、中亞等國(guó)家為主。以南歐、俄羅斯為主的國(guó)家為乙肝低中間流行區(qū)域。乙肝低流行地區(qū)主要處于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家[11]，以日本、西歐、南北美洲等國(guó)家為代表。

非洲共有54個(gè)國(guó)家，CHB低流行區(qū)有3個(gè)國(guó)家，分別為埃及、塞舌爾、摩洛哥。處于CHB低中間流行區(qū)域的國(guó)家包括馬達(dá)加斯加、利比亞等[12]。除上述國(guó)家以外，有部分國(guó)家處于CHB高中間流行區(qū)域，而有部分國(guó)家處于高流行區(qū)域。其中，也有部分國(guó)家HbsAg流行風(fēng)險(xiǎn)較高，如在幾內(nèi)亞HbsAg流行率為15.06%、斯威士蘭HbsAg流行率為19.00%等[13]。

在美國(guó)，與白種人相比，亞裔美國(guó)人群的HbsAg流行風(fēng)險(xiǎn)要更高，還包括印第安人等人群在內(nèi)，這些均屬于HBV的易感人群。除了易感人群之外，美國(guó)還存在HBV感染者，病例總數(shù)大約為80 500～1 405 000例，對(duì)于一般人群來(lái)說(shuō)，HbsAg總體流行率在0.8%～1.2%之間[14]，在其他國(guó)家出生、移民至美國(guó)，這部分移民人群的HbsAg流行率達(dá)3.45%。

在歐洲國(guó)家，其整體人群的HbsAg平均流行率約為2.06%，大部分西歐國(guó)家均位于乙肝低流行區(qū)，如英國(guó)、愛(ài)爾蘭、羅馬尼亞等國(guó)家的HBsAg的流行率分別為0.01%、0.03%、5.61%[15]。

在國(guó)內(nèi)，從1992年至今，我國(guó)每年攜帶HBV病毒可達(dá)1.2億人次，HbsAg在一般人群中的流行率為9.75%，屬于CHB高流行區(qū)域[16]。我國(guó)在1992年開(kāi)始對(duì)兒童接種HBV疫苗，并將其納入我國(guó)計(jì)劃免疫管理中。新生兒在2002年可進(jìn)行HBV免費(fèi)接種。在2005年，新生兒接種HBV疫苗可享有完全免費(fèi)政策，全面實(shí)現(xiàn)免費(fèi)接種等措施的出臺(tái)，使得國(guó)內(nèi)兒童HBV感染風(fēng)險(xiǎn)大幅度降低，一般人群感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)也呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)。2014年，國(guó)內(nèi)做了血清流行性病學(xué)的相關(guān)調(diào)查和統(tǒng)計(jì)，結(jié)果指出，1～4歲的兒童HBV攜帶率下降至0.32%，5～14歲的兒童的HBV攜帶率降至0.94%，15～29歲人群HBV攜帶率降至4.38%[17]。同年，WHO分布一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)的HbsAg流行率在一般人群中可達(dá)5.49%，有7 400萬(wàn)例患者均是HBV病毒攜帶者，這項(xiàng)數(shù)據(jù)充分說(shuō)明我國(guó)已向HBV高中間流行地區(qū)轉(zhuǎn)變。此外，還有專家對(duì)南方不同年齡的人群進(jìn)行HbsAg流行病學(xué)進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，1～10歲的南方兒童HbsAg流行率為0.29%，而成年人HbsAg流行率較高，23～59歲的人群HbsAg流行率為12.70%，對(duì)于各年齡段人群來(lái)說(shuō)，其HbsAg流行率為8.76%。有專家對(duì)2018年廣東省不同年齡階段群體的HbsAg進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，1～14歲群體的HbsAg流行性為1.2%。研究又表示，在2019年?yáng)|北，1～10歲群體HbsAg流行性為0.47%，11～20歲群體為2.35%，41～50歲的群體為10.05%[18]。此外，男性群體的HBsAg的流行率高于女性，農(nóng)村高于城市，且以西部省份的流行率最高[19-20]。自國(guó)內(nèi)開(kāi)展免費(fèi)接種政策以來(lái)，兒童群體HBV的流行率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但對(duì)于一些地區(qū)，其仍然存在較高的HBV感染風(fēng)險(xiǎn)，主要感染群體以成年人為主[21]。

3 CHB難治愈的原因及治療對(duì)策

3.1 CHB難以治愈的原因

CHB患者在治療過(guò)程中，HBV載量取決于肝組織病變嚴(yán)重程度，其也和肝組織病變的活動(dòng)程度具有顯著地相關(guān)性。CHB患者完成HBV治療后，HBV DNA水平呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，隨之下降的也包括肝組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)，組織形態(tài)也得到明顯改善。大量研究證實(shí)，慢性感染者引發(fā)肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加。HBV cccDNA屬于HBV復(fù)制的原始模板，其是一種環(huán)狀、閉合、共價(jià)的DNA，其半衰期普遍較長(zhǎng)，自然降解困難，抗HBV藥物很難將這種原始模板給予消除[22]。而且，CHB對(duì)HBV表現(xiàn)出的免疫耐受程度是不同的，患者間的免疫功能低下表現(xiàn)程度也是不一的，這就為HBV的清除帶來(lái)了諸多困難。因此，HBV可能會(huì)長(zhǎng)期與機(jī)體共存，或者終身殘留在體內(nèi)，最終復(fù)制。此外，HBV很容易發(fā)生耐藥變異，其會(huì)對(duì)抗HBV藥物產(chǎn)生較高的耐藥性，HBV DNA可與宿主細(xì)胞染色體的DNA完成整合，這可能是造成CHB難以治愈的原因之一。

3.2 CHB臨床治療方案

對(duì)于CHB患者，臨床需要堅(jiān)持對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療，且必須是長(zhǎng)時(shí)間的治療，也需確保方案行之有效?？共《局委熌荛L(zhǎng)期抑制外源性感染所復(fù)制的HBV，也對(duì)內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的HBV具有一定的抑制作用，能對(duì)HBV補(bǔ)充肝細(xì)胞核中的HBV cccDNA產(chǎn)生抑制作用，最終實(shí)現(xiàn)耗竭。同時(shí)，抗病毒治療能將體內(nèi)對(duì)HBV的免疫耐受度打破，有助于對(duì)人體特異性免疫功能提高。尤其是針對(duì)特異性細(xì)胞免疫功能，能對(duì)免疫耐受度起到消除之作用。細(xì)胞內(nèi)HBV的消除除了依賴細(xì)胞的溶解機(jī)制，還需要依賴非細(xì)胞的溶解機(jī)制，將細(xì)胞內(nèi)的HBV充分消除，HBV cccDNA也需包括在內(nèi)，切實(shí)達(dá)到根治HBV的作用[23]。關(guān)于免疫耐受問(wèn)題，目前學(xué)界還未給出明確的表述機(jī)制，因此未見(jiàn)特別行之有效的免疫耐受治療方法。臨床針對(duì)這一現(xiàn)狀開(kāi)展了各種各樣治療性CHB疫苗的研究，但其未應(yīng)用于臨床，目前只能采取有效、長(zhǎng)期的抗HBV藥物治療。

4 抗HBV藥物治療CHB研究進(jìn)展

核苷類似物是公認(rèn)抗HBV的治療藥物，主要以拉米夫定等為主，但單一使用藥物可能伴隨較高的病毒耐藥突變風(fēng)險(xiǎn)，一旦產(chǎn)生此種情況，HBV的耐藥性便會(huì)明顯增加，病情易反復(fù)，病毒突破、反彈風(fēng)險(xiǎn)將持續(xù)上升，病情將進(jìn)一步進(jìn)展，肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)日益加劇。多種藥物協(xié)同治療能將免疫耐受情況給予打破，同時(shí)序管治療也起到同樣的作用，它們均能對(duì)特異性免疫功能起到提高之作用，病毒耐藥變異監(jiān)測(cè)和防治能力將進(jìn)一步加強(qiáng)。

4.1 拉米夫定（LAM）

LAM是目前應(yīng)用最廣的核苷類抗HBV藥物，1998年開(kāi)始，本藥物正式批準(zhǔn)為治療CHB，后續(xù)研究證實(shí)，LAM對(duì)HBV的復(fù)制具有一定的抑制作用，同時(shí)對(duì)HbsAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)化有一定促進(jìn)作用，不僅能改善肝組織學(xué)病變，也能對(duì)患者的肝功能起到一定的改善作用，同時(shí)兼具較高的安全性，其耐受性亦較為理想。但在長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中，藥物的敏感性在LAM作用下呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)，此時(shí)會(huì)產(chǎn)生較高的耐藥性。分析原因在于，HBV DNA多聚酶屬于LAM的作用位點(diǎn)，其可快速降低對(duì)藥物的敏感性，進(jìn)而使得患者的病毒水平快速降低，且肝內(nèi)HBV cccDNA不易被清除。患者經(jīng)過(guò)2～4周的治療后，HBV DNA在體內(nèi)呈現(xiàn)快速降低趨勢(shì)。治療20周后，多數(shù)患者可達(dá)到正常水平值，治療1年后，HbsAg轉(zhuǎn)陰者達(dá)32%，HbsAg血清轉(zhuǎn)化獲得者達(dá)18%，49%的患者得到明顯改善。但想要達(dá)到最佳的療效，患者需要產(chǎn)生血清HbsAg轉(zhuǎn)換，此時(shí)的療效更為持久?；颊叩难遛D(zhuǎn)換率取決于治療前的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）基礎(chǔ)值，與正常值相比，CHB患者的ALT往往高出了5倍以上。這時(shí)的轉(zhuǎn)換率更高，能明顯提高血清轉(zhuǎn)換率，但耐藥突變率也慢慢增多。亞洲患者經(jīng)治療1年、2年、5年后，其變異率分別為14%～32%、42%、70%。多重突變毒株誕生后，病毒的復(fù)制能力可進(jìn)一步增強(qiáng)，病情也就進(jìn)展惡化?；颊叩腍BV DNA表達(dá)水平呈現(xiàn)異常增高趨勢(shì)，ALT水平亦處于異常增高狀態(tài)，這部分患者達(dá)14%，部分患者進(jìn)展為嚴(yán)重的肝衰竭，其他藥物協(xié)同治療是搶救耐藥突變患者的有效方法之一。崔敬等[24]研究認(rèn)為，在CHB患者中單獨(dú)應(yīng)用LAM效果不佳，在加入阿德福韋酯+柴芍六君子湯加味后，其治療有效率明顯提高，明顯高于單獨(dú)使用LAM患者。提示LAM聯(lián)合其他藥物可提高CHB患者的整體效率。

4.2 恩曲他濱（FTC）

FTC是一種苷類似物。據(jù)研究表明，F(xiàn)TC能抑制HBV與艾滋病病毒（HIV），其抑制作用約是LAM的4～10倍，一般與阿德福韋酯等聯(lián)合治療，兩者聯(lián)合治療可以發(fā)揮巨大抑制作用，是抑制HBV的有用治療手段。FTC不僅能對(duì)HBV DNA產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，而且能有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。在美國(guó)等國(guó)家，F(xiàn)TC已上市，其主要是治療HIV-1感染患者。FTC通過(guò)臨床試驗(yàn)，其中在II期試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)CHB在服用FTC 48周后，患者的HBV DNA明顯降低，能夠改善肝組織學(xué)。而其與LAM一樣，兩者結(jié)構(gòu)相似，故位點(diǎn)變異較為相同耐藥率也有所相同。因此對(duì)于CHB合并HIV-1感染者來(lái)說(shuō)，F(xiàn)TC不是治療的首選藥物。賈玲等[25]認(rèn)為，白蛋白/總膽紅素比值的曲線下面積分別為0.643、0.656、0.893，表明血清前白蛋白/總膽紅素比值水平可有效評(píng)估CHB恩曲他濱的耐藥性。

4.3 阿德福韋酯（ADV）

阿德福韋胃腸道吸收差，口服生物利用率低，因而ADV應(yīng)運(yùn)而生。在胃腸道中，ADV可被吸收，完成吸收后，其能被非特異性酶水解分解成阿德福韋，再完成兩步磷酸酯化，最終行的阿德福韋二磷酸酯。后者可良好腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)性，往病毒DNA鏈中滲入，不僅能有效抑制DNA聚合酶，此外也對(duì)DNA新生鏈的合成具有終止之作用。ADV具有較長(zhǎng)的半衰期，時(shí)間約在12～36 h之間，其可做成口服藥物，給藥0.76～1.75 h時(shí)，其可最高血藥濃度。約有90%的藥物不經(jīng)過(guò)代謝，隨著尿液直接排出體外。ADV對(duì)HBV感染者有效，且還可以應(yīng)用于對(duì)LAM耐藥性高的患者中，兩者聯(lián)合使用可減少HBV變異發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。楊高雄等[26]認(rèn)為，在CHB患者中應(yīng)用ADV治療，其肝功能指標(biāo)得到明顯改善，HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯提高。研究提示ADV能有效治療CHB患者，可提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，對(duì)肝功能起到保護(hù)作用。

4.4 泰諾福韋（TDF）

TDF既是無(wú)環(huán)的核苷酸類HBV聚合酶抑制劑，其也是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，該藥物既能抗HIV病毒，也能抗HBV病毒，具備雙重活性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)雖然與ADV相似，但其抗病毒能力在ADV之上，目前TDF主要應(yīng)用于HIV治療方面。

4.5 恩替卡韋（ETV）

作為核苷類似物，ETV可對(duì)HBV復(fù)制過(guò)程發(fā)揮抑制作用，抑制需要經(jīng)歷以下3個(gè)過(guò)程：1）對(duì)DNA多聚酶啟動(dòng)進(jìn)行抑制；2）前基因組至HBV DNA負(fù)鏈轉(zhuǎn)錄過(guò)程；3）HBV DNA正鏈合成過(guò)程。在鴨模型里，ETV能夠?qū)BV cccDNA產(chǎn)生抑制作用，野生株得到抑制，對(duì)LAM耐藥的HBV也能被顯著抑制。在關(guān)于ETV III期試驗(yàn)中，在ETV臨床III期試驗(yàn)中，應(yīng)用ETV治療48周后，其血清HBV DNA濃度呈現(xiàn)明顯降低趨勢(shì)，且其對(duì)HBV的抑制作用明顯強(qiáng)于LAM，從動(dòng)物模型和人體臨床研究來(lái)看，ETV比其他腺苷類似藥物更為有效，可抑制HBV復(fù)制，降低血清病毒DNA水平，對(duì)LAM的突變毒株有效。鄭志恒等[27]研究表明對(duì)CHB患者應(yīng)用干擾素+ETV治療后，其HBeAg轉(zhuǎn)陰率為100.0%，血清轉(zhuǎn)換率為為22.0%。提示ETV聯(lián)合其他藥物治療可提高治療整體療效。

5 小結(jié)

CHB是一種傳染性疾病，可嚴(yán)重危害全球人類健康。我國(guó)屬于CHB高流行國(guó)家，隨著免費(fèi)HBV疫苗的接種，兒童HBsAg流行率有所降低，但是男性群體、農(nóng)村地區(qū)的HBV感染率依然嚴(yán)峻，為此加強(qiáng)疾病的預(yù)防與治療尤為關(guān)鍵。CHB治愈困難，抗HBV藥物雖能有效穩(wěn)定病情、減少并發(fā)癥，但單獨(dú)作用臨床耐藥率高，且難以有效清除HBsAg。隨著臨床技術(shù)的進(jìn)步，免疫治療與藥物的聯(lián)合治療已成為當(dāng)前治療CHB的首選方案，而越來(lái)越多的新藥處在研發(fā)中，小樣本臨床試驗(yàn)表示了新藥對(duì)治療CHB有效。藥物聯(lián)合或免疫治療在未來(lái)有望徹底消除CHB。