基于疏肝養(yǎng)血健脾法之逍遙散的現(xiàn)代藥理及臨床研究進(jìn)展

李冀，王田，付強(qiáng)，胡曉陽，殷越

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱 150045）

疏逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，由甘草、當(dāng)歸、茯苓、芍藥、白術(shù)、柴胡、生姜、薄荷組成。具有肝解郁，養(yǎng)血健脾之功效。主治肝郁血虛脾弱證，癥見兩脅作痛，頭痛目眩，口燥咽干，神疲食少，或往來寒熱，或月經(jīng)不調(diào)，乳房脹痛。該方在臨床中對于證屬肝郁血虛脾弱者之消化系疾病、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、婦科疾病、乳腺疾病、精神情志疾病等應(yīng)用廣泛。

1 消化系疾病

1.1 慢性乙型肝炎

在藥理學(xué)方面，逍遙散中當(dāng)歸的當(dāng)歸多糖（APS）具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能作用。李聲方等[1]實(shí)驗(yàn)研究表明，APS可促進(jìn)乙肝病毒（HBV）轉(zhuǎn)基因小鼠樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟，上調(diào)其表面協(xié)同刺激分子CD86的表達(dá)，增強(qiáng)促淋巴細(xì)胞細(xì)胞增殖和分泌IL-12、r-IFN能力，加強(qiáng)其抗原遞呈能力，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠抗病毒免疫中發(fā)揮作用。王衛(wèi)京等[2]研究表明柴胡Petunidin 等組分與HBV核蛋白對接效果較好，能夠有效的抑制HBV復(fù)制。蔡旭玲等[3]通過體外實(shí)驗(yàn)證明甘肅、內(nèi)蒙古甘草提取液有明顯抑制HBV的HBsAg、HBeAg作用。廖楚等[4]研究得出芍藥甘草湯的主要活性成分槲皮素、山柰酚、柚皮素可能是治療乙肝致肝損傷的關(guān)鍵有效成分。近年臨床中應(yīng)用逍遙散或其加減聯(lián)合西藥治療慢性乙肝患者研究[5-12]顯示，在HBV-DNA病毒復(fù)制率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、肝功能指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞水平、鐵代謝、臨床癥狀等方面指標(biāo)有明顯改善。

1.2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是2型糖尿?。═2DM）的常見并發(fā)癥，可進(jìn)展為肝硬化甚至相關(guān)性肝癌[13]。徐慧超等[14]藥理實(shí)驗(yàn)證明，逍遙散通過上調(diào)非酒精性脂肪性肝炎肝郁脾虛證大鼠模型中Toll樣受體 4（TLR4）基因甲基化水平，下調(diào)其TLR4 mRNA 表達(dá)機(jī)制，改善肝臟脂肪變性程度、炎癥反應(yīng)及肝郁脾虛癥狀。薛欣等[15]研究顯示，逍遙散通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起轉(zhuǎn)錄因子SREBP1的表達(dá)與入核轉(zhuǎn)位的減少，在細(xì)胞核內(nèi)被SREBP1激活的生脂相關(guān)酶基因的誘導(dǎo)表達(dá)降低，使肝細(xì)胞內(nèi)TG、TC合成減少，致肝細(xì)胞脂肪變性的減輕。臨床研究[16]表明，加味逍遙散可改善肥胖型青少年非酒精性脂肪肝的肝功能、血脂、BMI水平，B超顯示肝內(nèi)脂肪減少，肝大回縮。丹梔逍遙散聯(lián)合調(diào)脂類藥物、異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽或聯(lián)合飲食控制及運(yùn)動療法治療非酒精性脂肪肝可改善患者肝功、血脂、SF-36量表評分、肝脾CT比值、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原等水平[17-22]。

1.3 胃炎

逍遙散主要成分白術(shù)之白術(shù)多糖通過提高細(xì)胞鈣離子水平促細(xì)胞遷移和E-鈣黏蛋白表達(dá)，以修復(fù)胃腸黏膜損傷的作用[23]。茯苓水提物通過抑制幽門螺桿菌增殖及其毒力因子脲酶活性，促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞增殖，降低Hp感染胃部所引起的毒性作用[24]。甘草多糖是通過調(diào)控AKT-Mdm2-p53通路以及提高Bcl-2/Bax比值保護(hù)胃粘膜細(xì)胞，并通過提高胃粘膜組織中SOD和GSH含量和降低MDA含量在慢性萎縮性胃炎大鼠中發(fā)揮抗氧化作用[25]。臨床中，逍遙散加減聯(lián)合奧美拉唑治療慢性淺表性胃炎在胃炎療效、癥狀積分、胃功能監(jiān)測指標(biāo)方面明顯改善[26]。加味逍遙散聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌（Hp）陽性胃炎可有效改善臨床癥狀，提高Hp根除率[27-28]。加味逍遙散通過調(diào)節(jié)胃泌素-17及胃蛋白酶原分泌，促進(jìn)慢性萎縮性胃炎癥狀和胃鏡組織學(xué)改善，減輕炎癥反應(yīng)，降低胃黏膜 TFF2、NF-κB 的表達(dá)，促進(jìn)Hp 轉(zhuǎn)陰，提高療效[29-30]。

2 心血管疾病

2.1 心臟神經(jīng)癥

付立波等[31]藥理實(shí)驗(yàn)表明，柴胡水煮液可抑制蟾蜍離體心臟的心肌收縮力，減慢心率作用。施曉楠等[32]研究表明當(dāng)歸對心臟的收縮力和心肌電有影響，適當(dāng)?shù)挠昧靠筛纳菩募」δ?，具有保護(hù)心臟的作用。王軍等[33]研究表明甘草酸對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，且能上調(diào)心肌 Bcl-2 表達(dá)和下調(diào)心肌Bax表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡。帥壯等[34]研究表明乳鼠心臟加入芍藥苷后抑制成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡，抑制細(xì)胞TGF-β1mRNA和Smad3mRNA表達(dá)。萬曉華等[35]Meta分析認(rèn)為逍遙散加減聯(lián)合西藥、單純應(yīng)用逍遙散加減能改善心臟神經(jīng)官能癥臨床癥狀。龍順[36]、錢盈瑩[37]臨床研究顯示逍遙散加減聯(lián)合西藥能改善心臟神經(jīng)官能癥HAMD、HAMA 評分及中醫(yī)癥侯評分。

2.2 高血壓

有藥物研究[38]表明單藥茯苓可通過調(diào)節(jié)AQP1及ADH-AQP2相關(guān)通路實(shí)現(xiàn)利尿作用，從而可達(dá)降壓目的。當(dāng)歸揮發(fā)油可通過降低變形菌的豐度起到一定的降壓作用[39]。芍藥苷抑制TNF-α誘導(dǎo)的人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子mRNA的表達(dá)，并抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB向核轉(zhuǎn)運(yùn)，表明芍藥苷具有抗TNF-α誘導(dǎo)的趨化因子產(chǎn)生和白細(xì)胞遷移的抗炎作用[40]。薄荷醇[41]通過抑制平滑肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣釋放和Rho A信號通路抑制血管收縮，具有內(nèi)皮非依賴性的血管舒張作用。臨床研究中，六味地黃丸合丹梔逍遙散加減[42]，或逍遙散化裁[43-44]聯(lián)合西藥，或以單純身心調(diào)節(jié)合逍遙散加減[45]治療高血壓可控制血壓和Hcy、AngⅡ水平，改善臨床癥狀，改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)炎癥因子等作用。

3 內(nèi)分泌疾病

3.1 甲狀腺疾病

現(xiàn)代藥理研究[46]顯示，茯苓（水煎）灌胃可促進(jìn)大鼠內(nèi)分泌激素的生成，進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體代謝。甘草皂苷具有通路甲狀腺癌（hsa05216）、甲狀腺激素信號通路（hsa04919）及Fcepsilon RI信號通路（hsa04664）等與免疫系統(tǒng)相關(guān)的信號通路[47]。白芍總苷可降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠的TSH、TGAb、TPOAb水平，改善免疫失衡狀態(tài)，可能與其提高CD4+CD25+Foxp3+Treg比例功能相關(guān)[48]。大量研究[49-51]證實(shí)當(dāng)歸、白術(shù)、柴胡有抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。丹梔逍遙散加減聯(lián)合甲巰咪唑片可改善甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的綜合療效、中醫(yī)證候積分、血清甲功水平及甲狀腺腫脹程度[52-53]。盛麗等[54]研究顯示丹梔逍遙散加減合潑尼松可改善亞急性甲狀腺炎臨床癥狀、中醫(yī)證候積分、血沉、中性粒細(xì)胞、NLR、熱退及甲狀腺疼痛時長。高蕊等[55]研究顯示丹梔逍遙散加減改善Graves病的中醫(yī)癥候評分和FT3、FT4水平。杜積慧等[56]研究表明夏枯草顆粒合丹梔逍遙散顆粒聯(lián)合西藥可改善橋本氏甲狀腺炎甲狀腺功能減退患者的臨床癥狀評分、甲狀腺大小、血清甲功水平。而顏廷強(qiáng)[57]使用逍遙散聯(lián)合優(yōu)甲樂亦能改善橋本氏甲減血清指標(biāo)等水平。李蕊等[58]對橋本氏甲狀腺炎的早期患者應(yīng)用逍遙散加味顆粒后可改善血清指標(biāo)水平。田甜等[59]認(rèn)為逍遙散與海藻玉壺湯聯(lián)合西藥能改善單純性甲狀腺腫患者臨床癥狀及FT3、FT4、TSH等水平。白龍等[60]對甲狀腺腫瘤術(shù)后患者應(yīng)用逍遙散合海藻玉壺湯加減治療后中醫(yī)證候評分、甲狀腺激素水平、腫瘤指標(biāo)等均改善。

3.2 糖尿病

血清藥理學(xué)研究[61]顯示逍遙散含藥血清能緩解細(xì)胞胰島素抵抗（IR）水平，其作用機(jī)制可能與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）相關(guān)。臨床研究逍遙散加減聯(lián)合西藥治療2型糖尿病，可改善患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TC、TG等水平[62-63]。

4 精神系統(tǒng)疾病

抑郁癥在藥理方面，逍遙散通過PI3K-AKTNrf2信號通路[64]、IGF-1Rβ/PI3K/Akt通路[65]、PI3K/AKT/mTOR通路[66]等通路產(chǎn)生抗抑郁作用?；趇TRAQ蛋白質(zhì)組學(xué)，抗抑郁與氧化磷酸化和物質(zhì)代謝途徑有密切關(guān)系[67]。基于糞便代謝組學(xué)，逍遙散可通過調(diào)控氨基酸代謝、糖代謝和腸道微生物代謝等途徑發(fā)揮抗抑郁作用[68]。臨床研究[69-72]表明，逍遙散加減聯(lián)合帕羅西汀、酸氟西汀治療抑郁癥可改善漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁自評量表（SDS）、臨床癥狀等。

5 婦科疾病

5.1 多囊卵巢綜合征

孫枚等[73]大鼠實(shí)驗(yàn)表明，丹梔逍遙散通過促進(jìn)大鼠細(xì)胞內(nèi)FSHR、FSH蛋白表達(dá)降低大鼠體內(nèi)雄性激素水平，對多囊卵巢綜合征具有調(diào)節(jié)改善作用。丹梔逍遙丸在輔治多囊卵巢綜合征（PCOS）排卵障礙性不孕癥，可明顯改善性激素水平及子宮內(nèi)膜容受性、增強(qiáng)療效、提高妊娠率[74-76]。

5.2 月經(jīng)不調(diào)

劉歡樂等[77]研究表明，逍遙散中的槲皮素、金合歡素、異鼠李素等重要成分通過ERS1、HARS、IL2等關(guān)鍵靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)催乳激素信號通路、雌激素信號通路、PI3K-Akt信號通路發(fā)揮治療婦科疾病的作用。臨床單純應(yīng)用逍遙散加減或聯(lián)合西藥治療月經(jīng)不調(diào)患者，可改善其生活質(zhì)量SF-36評分、焦慮SAS評分、抑郁SDS評分、E2、FSH、LH水平及臨床癥狀等[78-81]。

6 乳腺疾病

6.1 乳腺增生

動物實(shí)驗(yàn)研究[82]顯示，逍遙散聯(lián)合愈乳癖湯能夠改善小鼠的乳腺增生，并起到降低雌二醇水平，升高黃體酮水平作用。臨床研究表明，逍遙散加味方[83]、加味逍遙散調(diào)周法[84]能改善乳腺增生患者的疼痛VAS評分、HADS評分及性激素水平等。

6.2 乳腺癌

鄧衛(wèi)芳等[85]研究顯示逍遙丸可通過調(diào)整E2分泌，抑制VEGF基因表達(dá)，抑制新生血管生成以實(shí)現(xiàn)其控制大鼠乳腺癌癌前病變作用。李然等[86]研究顯示丹梔逍遙散含藥血清能夠顯著抑制MCF-7的細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。謝貞明等[87]通過對乳腺癌Meta分析認(rèn)為，逍遙散加減方聯(lián)合化療可提高乳腺癌患者實(shí)體瘤近期療效，改善患者生存質(zhì)量、臨床證候、抑郁癥，降低骨髓抑制、惡心嘔吐和心臟毒性。

7 小結(jié)

綜上所述，逍遙散在臨床應(yīng)用較為廣泛，療效顯著，并具有前沿深度的藥理學(xué)、細(xì)胞學(xué)等方面的研究價值，使得該方在現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域研究更加完善。此外，在文獻(xiàn)整理過程中除上述相關(guān)病癥外，有關(guān)以本方為基礎(chǔ)加減治療黃褐斑、干眼癥、慢性疲勞綜合征、圍絕經(jīng)期汗證等報道日益增多，提示確有對療效機(jī)理進(jìn)一步闡發(fā)相應(yīng)研究需求之必要。