初始單藥長期療效對癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

汪雨萱 夏莉 李蓉 黎玉丹 李競一 周琴 潘松青

癲癇是由腦神經(jīng)元異常陣發(fā)性、同步化放電引起的反復(fù)發(fā)作的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，藥物治療是其主要的治療方式[1-2]。研究表明，約50%新診斷的癲癇患者通過初始抗癲癇藥物(AED)治療即可獲得至少1年無癲癇發(fā)作[3]，而初始AED治療失敗的患者后續(xù)每種治療方案失敗的概率均顯著增加[4]，甚至發(fā)展為耐藥性癲癇的風(fēng)險更高[5]。初始AED治療反應(yīng)不佳預(yù)示著不良結(jié)局已達成共識。然而，對于已經(jīng)獲得至少3年無發(fā)作的癲癇患者而言，初始AED治療反應(yīng)對癲癇患者的長期影響、初始AED治療失敗與撤藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系報道較少。本研究通過回顧性分析初始AED治療是否獲得長期癲癇緩解與撤藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系，并分析與不同結(jié)局相關(guān)的臨床因素，以期幫助臨床醫(yī)生對癲癇無發(fā)作患者做出合理的撤藥決策。

對象與方法

1.對象：2007年9月1日～2019年8月31日于我科門診就診的癲癇患者171例，男110例，女61例，癲癇發(fā)病中位年齡14(9，23)歲，撤藥后中位隨訪時間38.79(16.56，69.00)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)癲癇診斷明確(定義為至少2次間隔>24小時的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作)；(2)經(jīng)過規(guī)律藥物治療至少連續(xù)3年無癲癇發(fā)作且開始撤藥；(3)自開始撤藥隨訪至少3年或直至癲癇復(fù)發(fā)；(4)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生活習(xí)慣不佳(睡眠剝奪、酗酒等)；(2)依從性不佳(漏藥或自行停藥)；(3)存在進展性腦病(如腦腫瘤)；(4)急性癥狀性癲癇；(5)有癲癇手術(shù)史。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

2.方法：登記癲癇患者初診及隨訪期間的所有信息建立癲癇病例庫，觀察指標(biāo)包括性別、癲癇發(fā)病年齡、癲癇類型、治療前發(fā)作次數(shù)、癲癇家族史、高熱驚厥史、圍產(chǎn)期損傷史、顱腦損傷史、顱腦影像學(xué)檢查、初始AED、撤藥時AED、撤藥時AED劑量、治療前腦電圖(EEG)、治療前病程(第1次發(fā)作至我院門診登記的時間)。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟2017年最新癲癇分類[6]，將癲癇發(fā)作分為局灶起始發(fā)作、全面起始發(fā)作以及未知起始發(fā)作。根據(jù)病情及患者意愿決定開始撤藥，遵循逐漸減量的原則，大多數(shù)患者每3個月減少1/4劑量。若服用1種以上AED，首先從療效較小的AED開始減量，當(dāng)前AED停用后，開始減少第二種AED。如停藥期間癲癇復(fù)發(fā)，則終止停藥。根據(jù)癲癇撤藥時獲得長期無發(fā)作的藥物治療方案，將患者分為初始單藥組(110例)和調(diào)整藥物組(61例)。根據(jù)隨訪結(jié)束時癲癇是否復(fù)發(fā)定義為無發(fā)作及復(fù)發(fā)。

結(jié) 果

1.納入患者基礎(chǔ)資料：110例初始單藥組患者按照AED使用頻率從高到低依次為：奧卡西平(31例，28.2%)，丙戊酸(24例，21.8%)，拉莫三嗪(21例，19.1%)，左乙拉西坦(21例，19.1%)，卡馬西平(10例，9.1%)，托吡酯(3例，2.7%)。61例調(diào)整藥物組患者中，14例選擇替換單藥治療，依次為：奧卡西平(5例)，卡馬西平(3例)，拉莫三嗪(3例)，丙戊酸(1例)，左乙拉西坦(1例)，托吡酯(1例)；47例選擇聯(lián)合治療：依次為：丙戊酸+拉莫三嗪(22例)，丙戊酸+奧卡西平(7例)，左乙拉西坦+拉莫三嗪(6例)，丙戊酸+卡馬西平(3例)等。根據(jù)WHO對每種抗癲癇藥物規(guī)定的用于治療目的的成人藥物平均日劑量即限定日劑量(DDD)[7]，除奧卡西平與調(diào)整組左乙拉西坦的平均處方日劑量(PDD)/DDD稍高(50%～70%)以外，兩組患者藥物平均PDD/DDD均為中等或以下(30%～50%)，見表1。

表1 兩組患者AED的DDD、平均PDD和平均PDD/DDD

2.兩組患者復(fù)發(fā)率比較：初始單藥組中35例(31.8%)患者復(fù)發(fā)，調(diào)整藥物組中32例(52.5%)患者復(fù)發(fā)，明顯高于初始單藥組(P=0.008)。

3.兩組患者人口及臨床相關(guān)變量分析：單因素分析結(jié)果顯示，調(diào)整藥物組癲癇發(fā)病年齡>18歲、治療前發(fā)作次數(shù)>10次及用藥前病程>12個月的患者比例均明顯高于初始單藥組(P<0.05)。兩組患者的性別、癲癇類型、治療前EEG、顱腦影像學(xué)檢查、癲癇家族史、熱性驚厥史、圍產(chǎn)期損傷史、顱腦損傷史、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者人口及臨床相關(guān)變量分析[例，(%)]

討 論

癲癇是最常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，長期的癲癇發(fā)作及藥物治療給癲癇患者及其家庭帶來巨大不良影響，如認(rèn)知和行為改變、心理及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[8-9]，癲癇的完全控制以及安全撤藥后不再復(fù)發(fā)是治療癲癇的理想目標(biāo)。然而研究表明，癲癇無發(fā)作患者撤藥后有12%～66%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，19%的患者恢復(fù)治療后無法重新獲得癲癇控制，且高達23%的復(fù)發(fā)患者可能發(fā)展為慢性耐藥性癲癇[10]。因此，早期預(yù)測撤藥后復(fù)發(fā)的高危因素以指導(dǎo)合理撤藥成為臨床工作的重點。

一項前瞻性研究表明，初始AED治療反應(yīng)不佳是強有力的預(yù)后預(yù)測因子，對早期識別耐藥性癲癇具有重要意義[11]，但專門針對已獲得長期無發(fā)作后撤藥患者的研究甚少。本研究回顧性分析獲得至少3年無癲癇發(fā)作后撤藥患者的藥物治療方案，結(jié)果表明使用第一種AED即獲得完全控制的患者占64.3%(110/171)，第一種AED治療失敗經(jīng)過藥物調(diào)整后獲得控制的患者占35.7%(61/171)。調(diào)整藥物組的撤藥后復(fù)發(fā)率顯著高于初始單藥組(52.5%比31.8%，P=0.008)。因此，即使是已經(jīng)獲得至少3年無發(fā)作的患者，初始AED治療失敗撤藥后仍具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。也有研究發(fā)現(xiàn)，早期6個月的治療反應(yīng)不佳是撤藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[12]，這表明早期藥物治療反應(yīng)與撤藥后復(fù)發(fā)可能存在一定的關(guān)系，而初始單藥治療能否獲得長期癲癇緩解與撤藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系同樣需要更多的研究加以驗證。

本研究對兩組患者撤藥前AED劑量分析發(fā)現(xiàn)，初始單藥組撤藥前藥物平均PDD均低于調(diào)整藥物組。值得注意的是，除奧卡西平與左乙拉西坦在調(diào)整藥物組的平均PDD/DDD稍高(50%～70%)以外，使用其他AED的患者撤藥前的平均PDD/DDD均為中等或以下(30%～50%)，這一結(jié)論與既往研究一致[13]，進一步支持了50%DDD或許是獲得癲癇控制足夠的劑量[14-15]，這對早期指導(dǎo)癲癇未控制患者治療方案的選擇具有重要意義。

本研究進一步分析兩組患者人口及臨床相關(guān)變量的差異，結(jié)果顯示調(diào)整藥物組中癲癇發(fā)病年齡>18歲的患者比例顯著高于初始單藥組(42.6%比25.5%，P=0.021)。意大利國際抗癲癇聯(lián)盟對停用抗癲癇藥物的指南指出，癲癇發(fā)病年齡大是撤藥后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子[16]，因此較大的癲癇發(fā)病年齡可能與調(diào)整藥物組復(fù)發(fā)率高有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)調(diào)整藥物組治療前發(fā)作次數(shù)>10次(54.1%比22.7%，P<0.001)及治療前病程>12個月(55.7%比39.1%，P=0.036)的患者比例明顯高于初始單藥組，即調(diào)整藥物組的患者治療前發(fā)作次數(shù)更多，治療前癲癇病程更久。既往研究表明，治療前發(fā)作次數(shù)多與不良預(yù)后顯著相關(guān)[17]，因此癲癇發(fā)作后早期治療已成為共識。Park等[18]研究認(rèn)為，癲癇持續(xù)時間長可能與疾病的內(nèi)在激活有關(guān)，是復(fù)發(fā)的強烈預(yù)測因素。Tang等[19]同樣發(fā)現(xiàn)，治療前病程>6個月的患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。研究表明，反復(fù)的癲癇發(fā)作可能觸發(fā)神經(jīng)元的丟失以及苔蘚纖維發(fā)芽，導(dǎo)致興奮性循環(huán)回路的形成[20]，因此治療前發(fā)作次數(shù)多及治療前病程長與癲癇的嚴(yán)重程度相關(guān)。夏露等[21]研究發(fā)現(xiàn)，治療前癲癇發(fā)作次數(shù)較多是早期6個月內(nèi)AED治療反應(yīng)差的重要預(yù)測因子，但與初始AED治療反應(yīng)的關(guān)系尚需前瞻性研究進一步驗證。

本研究中，初始單藥組與調(diào)整藥物組患者的性別、發(fā)作類型、癲癇家族史、熱性驚厥史、顱腦損傷史、圍產(chǎn)期損傷史、顱腦影像學(xué)檢查、治療前腦電圖以及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究為回顧性觀察研究，數(shù)據(jù)客觀性可能存在回憶性偏倚，且初始AED治療長期療效對癲癇撤藥患者結(jié)局的影響無法從病理機制上進行解釋。因此，還需要大樣本、前瞻性研究進一步驗證初始AED治療療效與撤藥患者預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，本研究中無癲癇發(fā)作患者撤藥前大多數(shù)AED的平均PDD為低或中等劑量。初始單藥治療失敗后調(diào)整藥物獲得長期無發(fā)作的患者，尤其在癲癇發(fā)病年齡>18歲、治療前發(fā)作次數(shù)>10次及治療前病程>12個月的情況下，比初始單藥治療即獲得長期無發(fā)作的患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。初始AED治療療效與撤藥后復(fù)發(fā)的關(guān)系需要更多的研究進行驗證，這對于早期預(yù)測撤藥后復(fù)發(fā)具有重要意義。