心肌肌鈣蛋白對(duì)慢性腎臟病患者冠心病的應(yīng)用研究進(jìn)展

張倩 楊毅

慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率逐年上升，截至2017年，CKD累及全球6.975億人口，其中中國(guó)1.323億[1]。目前糖尿病腎病和高血壓腎病逐漸取代腎小球腎炎成為中國(guó)CKD的首要病因[2]，由于糖尿病和高血壓疾病周期較長(zhǎng)，在未來的10～20年里，CKD人群會(huì)不斷壯大。心血管疾病是CKD患者的首要并發(fā)癥和死亡原因。2017年有140萬例歸因于腎功能損傷的心血管疾病死亡病例，占心血管疾病死亡人數(shù)的7.6%[1]。冠心病是冠脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死的心臟病。粥樣斑塊的形成過程隱匿，患者長(zhǎng)期處于無癥狀的穩(wěn)定性冠心病。隨冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)疾病進(jìn)展，冠脈粥樣斑塊發(fā)生破裂，斑塊碎片和體內(nèi)因素共同作用使冠脈栓塞，發(fā)生急性心肌梗死(AMI)等急性心血管事件。高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTn)突破傳統(tǒng)方法的局限，對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者冠脈狹窄程度有預(yù)測(cè)價(jià)值，能早期識(shí)別AMI，對(duì)冠心病患者的結(jié)局有預(yù)后價(jià)值[3]。Hs-cTn可以通過預(yù)測(cè)冠脈狹窄程度、診斷AMI、判斷預(yù)后價(jià)值3個(gè)方面顯著改善CKD合并冠心病患者的預(yù)后，減少急性心血管事件的發(fā)生率。

一、冠心病在CKD患者中的特點(diǎn)

冠心病合并CKD患者除經(jīng)典冠心病危險(xiǎn)因素外，還有CKD相關(guān)因素促進(jìn)冠心病進(jìn)展，如尿毒癥毒素蓄積、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、貧血等，其死亡風(fēng)險(xiǎn)隨CKD嚴(yán)重程度遞增[4]。臨床上CKD患者出現(xiàn)胸痛等不適時(shí)常歸因于共病或藥物不良反應(yīng)。大多數(shù)CKD患者心電圖存在T波或ST段改變，缺乏特異性。冠脈造影是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于造影劑的腎毒性往往不能及時(shí)進(jìn)行[5]。因此，合并CKD的冠心病患者有發(fā)病率高、診斷難、預(yù)后差的特點(diǎn)，在臨床上十分棘手。

二、CKD患者體內(nèi)cTn的特點(diǎn)

相關(guān)研究表明，CKD患者體內(nèi)cTn水平普遍高于非CKD患者[6]，并且cTn水平隨腎功能損害程度加重逐漸升高[7]。對(duì)于該現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制至今仍有爭(zhēng)議，結(jié)論基本可以分為以下兩類：(1)腎臟對(duì)cTn的清除能力下降；cTn釋放后12小時(shí)即不再以完整形式存在于血液中，而是通過蛋白酶降解成小片段，在機(jī)體內(nèi)主要由肝臟和腎臟清除[8]。Vincent等[9]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，cTn急性升高(如AMI)時(shí)由腎外清除途徑占主導(dǎo)，但在cTn持續(xù)高于正常水平的情況下(如CKD)，則由腎臟清除占主要地位。(2)cTn產(chǎn)生增多：CKD患者體內(nèi)毒素蓄積、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激狀態(tài)使cTn升高，幾乎所有CKD患者均存在心臟的結(jié)構(gòu)和功能異常，最常見的是左心室肥厚(LVH),并且LVH程度與體內(nèi)cTn水平相關(guān)[10]。

三、cTn對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值

1.普通人群中cTn的預(yù)測(cè)價(jià)值:hs-cTn對(duì)評(píng)估穩(wěn)定性冠心病患者冠脈粥樣斑塊、預(yù)測(cè)冠脈狹窄程度具有顯著優(yōu)越性。Oemrawsingh等[11]的研究結(jié)果顯示，hs-cTn水平升高與斑塊纖維帽變薄受損相關(guān)，在穩(wěn)定性冠心病患者中，hs-cTn可作為易損斑塊標(biāo)志物。Omland等[12]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性冠心病患者體內(nèi)hs-cTnT水平與未來出現(xiàn)不良心血管事件獨(dú)立相關(guān)。Ayman等[13]分析了3 087例穩(wěn)定性冠心病患者的冠脈造影結(jié)果，發(fā)現(xiàn)hs-cTnI與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。

2.CKD人群中cTn的預(yù)測(cè)價(jià)值:CKD人群中cTn水平非特異性升高使hs-cTn對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值頗受爭(zhēng)議。最近一項(xiàng)研究表明，CKD患者調(diào)整腎功能后，hs-cTn仍具有對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者冠脈狹窄程度的預(yù)測(cè)能力[14]。與之相反，一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)作為hs-cTnT升高的獨(dú)立相關(guān)因素削弱了Framingham冠心病預(yù)測(cè)評(píng)分和hs-cTnT水平的相關(guān)性，降低了hs-cTnT對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)效力[15]。Daniel等[16]認(rèn)為CKD患者中Framingham冠心病預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性顯著下降，需要在模型中加入腎臟特異性變量來改善其辨別能力。在穩(wěn)定性冠心病患者中，合并CKD的患者cTn水平與冠脈造影結(jié)果無相關(guān)性，但在普通患者中相關(guān)性顯著[17]。進(jìn)一步探究eGFR與hs-cTn的關(guān)系，Nicholas等[18]研究發(fā)現(xiàn)eGFR與hs-cTnT水平呈正相關(guān)，eGFR每降低15 ml·min-1·(1.73 m2)-1，hs-cTnT的基線水平升高23%，調(diào)整人口學(xué)因素、心血管疾病危險(xiǎn)因素、心血管病史后相關(guān)性依然存在。腎功能不全和心肌損傷是引起hs-cTn升高的兩個(gè)獨(dú)立因素，腎臟因素會(huì)降低hs-cTn對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)效能。

四、cTn對(duì)AMI的診斷價(jià)值

1.普通人群中cTn的診斷價(jià)值:1950年，世界衛(wèi)生組織將心肌損傷標(biāo)志物升高作為診斷AMI的必備標(biāo)準(zhǔn)[19]。cTn毋庸置疑是臨床上首選的心損傷肌標(biāo)志物。2000年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)制定診斷AMI的必要條件是至少一次cTn檢測(cè)值高于正常人群第99百分位數(shù)且存在cTn水平動(dòng)態(tài)改變[20]。cTn診斷AMI的敏感性和特異性均高于其他酶學(xué)指標(biāo)，檢測(cè)方式快速簡(jiǎn)便，在臨床上廣泛應(yīng)用。

2.CKD患者中cTn的診斷價(jià)值:CKD患者中cTn對(duì)AMI的診斷準(zhǔn)確性受到影響。2012年由改善全球腎臟病預(yù)后組織(KIDGO)發(fā)布的指南[21]指出在CKD患者擬診AMI時(shí)需慎重參考血清cTn水平，但目前尚無研究提出基于eGFR或蛋白尿水平的診斷AMI的確切參考值。采用正常人群參考范圍，cTn對(duì)CKD患者AMI的診斷敏感性升高，特異性顯著降低[22-23]，這意味著CKD患者診斷AMI的cTn閾值高于普通人群。最早Van Lante等[24]提出腎功能不全者診斷AMI時(shí)，cTnT的閾值應(yīng)比正常水平高0.5 μg/L。Huang等[25]采用受試者工作特征曲線，對(duì)CKD 3期的患者診斷AMI的hs-cTnT閾值為54.1 ng/L；CKD 4～5期的患者h(yuǎn)s-cTnT閾值為143.6 ng/L。后續(xù)研究中,Raphael等[6]發(fā)現(xiàn)采用正常參考值,cTn診斷AMI的準(zhǔn)確性在CKD患者中低于非CKD患者，并推薦CKD患者診斷AMI的cTn閾值比正常人高1.9～3.4倍。

五、cTn對(duì)冠心病預(yù)后的診斷價(jià)值

1.普通人群中cTn對(duì)預(yù)后的影響:急性心血管事件發(fā)生后，患者cTn水平升高也預(yù)示未來更高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。Eggers等[26]在研究中發(fā)現(xiàn),hs-cTnI升高與急性冠脈綜合征(ACS)患者6周和6個(gè)月內(nèi)發(fā)生AMI或死亡事件密切相關(guān)。Giannitsis等[27]在對(duì)1384例接受早期侵入治療的ACS患者6個(gè)月隨訪中發(fā)現(xiàn),hs-cTnT升高者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，AMI或死亡的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率也更高。

2.CKD人群中cTn對(duì)預(yù)后的影響:Ronnier等[28]研究腎功能不全是否會(huì)影響cTn對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，按照肌酐清除率將7 033例ACS患者分為4組，分析30天死亡率發(fā)現(xiàn)cTn水平可預(yù)測(cè)ACS患者的短期預(yù)后而無論其肌酐清除率水平如何。Acharji等[29]收集2 179例CKD合并ACS患者的cTn水平，其中1 291例患者(59.2%)cTn水平高于基線水平，并且其在未來30天和1年中AMI、計(jì)劃外的血運(yùn)重建治療以及死亡事件發(fā)生率顯著高于cTn水平較低組。cTn水平升高是未來30天和1年中發(fā)生AMI或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ian等[17]對(duì)1 555例腎功能不全合并AMI患者的180天死亡率進(jìn)行分析，按hs-cTnI水平分3組，發(fā)現(xiàn)隨hs-cTnI水平升高死亡率顯著增加(分別為1.3%、6.0%和10.4%，P均<0.01)，且任何腎功能水平下hs-cTnI水平較高均預(yù)示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

六、總結(jié)與展望

綜上所述，CKD患者作為冠心病高危人群，cTn的臨床價(jià)值應(yīng)得到重視，從預(yù)防、診斷，判斷預(yù)后3個(gè)環(huán)節(jié)入手，建立針對(duì)CKD患者的cTn應(yīng)用體系，在無癥狀時(shí)期預(yù)估穩(wěn)定性冠心病患者的冠脈狹窄程度，及時(shí)干預(yù)從而減少急性心血管事件發(fā)生，對(duì)AMI準(zhǔn)確診斷，對(duì)預(yù)后不良患者密切隨訪，對(duì)改善CKD預(yù)后和節(jié)約醫(yī)療資源有重要臨床意義。但受腎功能影響，cTn在CKD人群中的應(yīng)用體系尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。目前CKD患者體內(nèi)cTn水平非特異性升高的機(jī)制尚未闡明。對(duì)CKD患者診斷AMI的cTn閾值尚未達(dá)成共識(shí)，由于診斷AMI的關(guān)鍵是cTn的動(dòng)態(tài)演變過程，各項(xiàng)研究獲得cTn檢測(cè)值的時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同是cTn閾值難以達(dá)成共識(shí)的原因。另外，腎功能作為hs-cTn的獨(dú)立相關(guān)因素可降低其對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)能力，但該領(lǐng)域的研究甚少，尤其是在相應(yīng)腎功能水平下診斷hs-cTn的截?cái)嘀?、腎功能相關(guān)的hs-cTn校正公式或?qū)⒛I功能指標(biāo)納入冠脈狹窄預(yù)測(cè)模型等方面缺少大樣本量的臨床研究。