血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌不同病理分型中的應(yīng)用價(jià)值

陳禮昌，滕鳳猛

肺癌是當(dāng)前威脅人類健康的“頭等殺手”，發(fā)病率居惡性腫瘤的首位，由于缺乏診斷特異性，很大一部分患者失去最佳手術(shù)機(jī)會，只能行姑息保守治療。故早期預(yù)警腫瘤的發(fā)生發(fā)展對患者預(yù)后及病情評估至關(guān)重要?；诖朔N情況，有助于肺癌早期預(yù)警的血清學(xué)標(biāo)志物就呈現(xiàn)出獨(dú)有的優(yōu)點(diǎn)，尤其對一些不適合手術(shù)的患者，通過對其血清腫瘤標(biāo)志物的分析判斷，能有助于臨床醫(yī)生對患者診療方案的制定及病情監(jiān)測。本文探討6種血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)和胃泌素釋放肽前體(ProGRP)在肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌3種肺癌病理類型間的診斷效能，以期為臨床醫(yī)生合理選擇腫瘤評價(jià)指標(biāo)提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—11月在本院住院治療的100例肺癌作為肺癌組，其中男79例，女21例；年齡(65.45±9.61)歲；肺腺癌25例(Ⅰ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期8例、Ⅳ期9例)，肺鱗癌25例(Ⅰ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期8例、Ⅳ期9例)，小細(xì)胞肺癌50例(局限期11例、廣泛期39例)。另選取肺部良性疾病(慢性阻塞性肺疾病32例、肺炎9例、支氣管擴(kuò)張癥6例、肺結(jié)核3例)50例作為肺部良性疾病組，男37例、女13例；年齡(64.58±12.98)歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件編號20210407002)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 肺癌患者經(jīng)本院病理科組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；入組前未行相關(guān)治療者；排除其他惡性腫瘤患者；肺部良性疾病為本院呼吸科有明確診斷的非腫瘤患者。

1.3檢測指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 采用雅培i2000SR化學(xué)發(fā)光儀檢測各組CEA、CA125、ProGRP水平，試劑及標(biāo)準(zhǔn)品為其配套專用；采用深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司M4000P化學(xué)發(fā)光儀檢測SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1水平，試劑及標(biāo)準(zhǔn)品為其配套專用。陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：血清腫瘤標(biāo)志物超過正常參考值上限視為陽性：CEA正常參考值0～10 ng/ml、CA125正常參考值0～35 U/ml、SCC-Ag正常參考值0～2.5 ng/ml、NSE正常參考值0～10 ng/ml、CYFRA21-1正常參考值0～7 ng/ml、ProGRP正常參考值0～65 pg/ml。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包處理數(shù)據(jù)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Medcalc軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線，評價(jià)6種血清腫瘤標(biāo)志物兩兩聯(lián)合對肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌的診斷效能，曲線下面積(AUC)>0.7提示診斷效能較高。α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1肺癌與肺部良性疾病患者6種血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 肺癌組患者CEA、CA125、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、ProGRP水平明顯高于肺部良性疾病組患者(P<0.05，P<0.01)，見表1。

表1 肺癌與肺部良性疾病患者6種血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)]

2.2肺腺癌、肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌患者6種血清腫瘤標(biāo)志物陽性率比較 CA125在肺腺癌患者中陽性率最高，但在肺腺癌、肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌患者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；肺腺癌患者CEA陽性率高于肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌患者，肺鱗癌患者SCC-Ag、CYFRA21-1陽性率高于肺腺癌、小細(xì)胞肺癌患者，小細(xì)胞肺癌患者NSE、ProGRP陽性率高于肺腺癌、肺鱗癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 肺腺癌、肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌患者6種血清腫瘤標(biāo)志物陽性率比較[例(%)]

2.3小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者6種血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者CEA、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、ProGRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，CA125水平比較差異不明顯(P>0.05)。見表3。

表3 小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌患者6種血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)]

2.46種血清腫瘤標(biāo)志物兩兩聯(lián)合診斷肺腺癌、肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌的效能分析 繪制CEA聯(lián)合CA125診斷肺腺癌、SCC-Ag聯(lián)合CYFRA21-1診斷肺鱗癌、NSE聯(lián)合ProGRP診斷小細(xì)胞肺癌的ROC曲線，結(jié)果顯示CEA聯(lián)合CA125診斷肺腺癌的AUC為0.734，95%CI為0.619，0.829；SCC-Ag聯(lián)合CYFRA21-1診斷肺鱗癌的AUC為0.925，95%CI為0.840，0.973；NSE聯(lián)合ProGRP診斷小細(xì)胞肺癌的AUC為0.904，95%CI為0.829，0.954。見圖1。

圖1 6種血清腫瘤標(biāo)志物兩兩聯(lián)合診斷肺腺癌、肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌的ROC曲線圖

3 討論

由于肺癌的發(fā)生越來越隱匿，許多患者都錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間，只有進(jìn)行化療或放療，給患者帶來很大的身體和精神負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為腫瘤患者在接受治療前已經(jīng)有其他的相關(guān)癥狀或者已經(jīng)開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶[1]。目前腫瘤的治療首選手術(shù)，再聯(lián)合放化療，并運(yùn)用各種相關(guān)的監(jiān)測手段，以期改善患者預(yù)后。血清腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷、病理分型及治療手段的選擇上日益顯示出優(yōu)越性，但是任何一種血清腫瘤標(biāo)志物診斷敏感度和特異度均未達(dá)到100%，均有其局限性，因此如何選擇合理的血清腫瘤標(biāo)志物十分重要。

CEA是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物[2-3]，最初研究認(rèn)為其是大腸癌的特異性標(biāo)志物，后來在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等其他腫瘤中也檢測到，對肺腺癌的診斷特異度和敏感度都較其他腫瘤標(biāo)志物高[4-5]。本文中，肺腺癌CEA陽性率明顯高于肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌，有文獻(xiàn)報(bào)道CEA實(shí)際上是肺腺癌血清標(biāo)志物[6-9]。CA125主要對女性子宮、卵巢等部位的腫瘤敏感，本文顯示其雖在肺腺癌中陽性率最高，但與肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌陽性率比較差異不顯著。CA125雖然不是肺癌的首選血清腫瘤標(biāo)志物，但是對肺腺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評估有重要意義[10]。如果進(jìn)行聯(lián)合檢測，對肺腺癌的診斷效能明顯增高，本研究CA125聯(lián)合CEA診斷肺腺癌ROC的AUC為0.734，明顯高于單一診斷。

SCC-Ag是分子量為42 000～48 000的一種腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，是由Kato于1977年從子宮頸癌組織中提取的一種組織抗原。這種抗原廣泛存在于正常(極微)及惡性病變的女性上皮細(xì)胞及不同器官鱗狀上皮細(xì)胞癌患者血清中。SCC-Ag與鱗狀細(xì)胞癌分化程度密切相關(guān)，是肺鱗癌特異性標(biāo)志物，可以用于腫瘤患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測及輔助評估疾病進(jìn)程或治療效果。CYFRA21-1存在于上皮細(xì)胞胞質(zhì)中，有細(xì)胞發(fā)生癌變就會釋放到血中，是非小細(xì)胞肺癌較敏感標(biāo)志物[11-13]。SCC-Ag與CYFRA21-1對腫瘤分期及治療監(jiān)測均有很大臨床應(yīng)用價(jià)值[14-15]。本文發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌患者SCC-Ag、CYFRA21-1陽性率高于肺腺癌、小細(xì)胞肺癌患者，且聯(lián)合診斷能夠增強(qiáng)肺鱗癌診斷效能。

NSE最早是由More等在研究神經(jīng)系統(tǒng)特異蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)的高酸蛋白，后來研究發(fā)現(xiàn)其具有烯醇化酶活性，且僅存在于神經(jīng)系統(tǒng)組織中。ProGRP是一種神經(jīng)肽激素，對小細(xì)胞肺癌較敏感，臨床經(jīng)常聯(lián)合NSE鑒別小細(xì)胞癌肺癌和非小細(xì)胞肺癌。本研究發(fā)現(xiàn)，NSE聯(lián)合ProGRP對小細(xì)胞肺癌的診斷效能優(yōu)于單一診斷[16-19]。

隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物水平逐漸升高，腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測對患者疾病進(jìn)展有很大價(jià)值[20-25]。雖然有些腫瘤標(biāo)志物對特定類型腫瘤較敏感，但是或多或少受到患者體質(zhì)、伴隨疾病等的影響，導(dǎo)致其診斷準(zhǔn)確性下降?？傊?，血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、SCC-Ag、NSE、CYFRA21-1、ProGRP在肺癌不同病理分型中有明顯差異，聯(lián)合檢測可提高診斷效能，有助于臨床醫(yī)生預(yù)判肺癌類型。