溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病脾腎陽虛兼血瘀證的療效及對血液流變學(xué)和腎臟纖維化指標(biāo)水平的影響※

李紅霞 劉曉宇 魏田靜 龐 麗 王亞立 于向慧

(1.河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌病科，河北 定州 073000；2.河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050011)

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病患者發(fā)生心腦血管病(如心肌梗死、腦梗死)和其他早發(fā)死亡的重要危險因素,若不及時干預(yù)，糖尿病勢必給國家醫(yī)療體系帶來沉重負(fù)擔(dān)，增加患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)，中國成人糖尿病腎病的患病率為10%～40%[2]。近幾年，全球糖尿病引起的終末期腎病的發(fā)病率呈上升趨勢[3]。目前，糖尿病腎病的治療主要以生活方式干預(yù)、控制血糖、血壓、降脂和減少蛋白尿為基礎(chǔ)。目前應(yīng)用西醫(yī)治療，主要是對癥治療，對改善糖尿病腎病患者臨床癥狀效果欠佳，不能很好地延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[4]。中醫(yī)藥治療糖尿病腎病，能夠從整體上改善糖尿病腎病患者腰膝酸軟、水腫、盜汗等癥狀，減少尿蛋白，延緩糖尿病腎病進(jìn)展[5]。糖尿病腎病的基本病機(jī)特點是本虛標(biāo)實，本虛指肺、胃、脾、肝、腎諸臟損傷，以脾腎虧虛為主，日久陰陽兩虛，標(biāo)實是指病程中瘀血、水濕、濁毒等邪瘀阻，瘀血貫穿病程始終，本病的主要證候表現(xiàn)是陽虛、氣虛、血瘀，故對糖尿病腎病辨證為脾腎陽虛兼血瘀證者予溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦進(jìn)行治療[6]。2021年8月至2022年4月，我們在厄貝沙坦片治療基礎(chǔ)上應(yīng)用溫脾補腎泄?jié)釡委熖悄虿∧I病脾腎陽虛兼血瘀證50例，并與厄貝沙坦片治療50例對照，觀察臨床療效及對血液流變學(xué)和腎臟纖維化指標(biāo)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn) (試行方案)》[7]中糖尿病腎病Ⅲ、Ⅳ期，辨證為脾腎陽虛兼血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。脾腎陽虛兼血瘀證主癥：精神疲勞，口干喉干；次癥：語言懶散少氣，腰膝無力，四肢麻木，五心煩熱；舌脈：舌淡，苔白，脈弱。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡30～75歲；肌酐正常；對本次研究方案知情，且自愿簽署知情同意書者；一般資料完整。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病者；伴心、肺、肝等功能嚴(yán)重障礙；精神病者；對本研究藥物過敏者；有原發(fā)性腎臟疾病，或腎毒性藥物服用史者；惡性腫瘤病。

1.2 一般資料 全部100例均為河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌病科門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男32例，女18例；年齡30～75歲，平均(50.22±4.17)歲；病程1～15年，平均(10.27±2.18)年；腎病分期[7]：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例。對照組50例，男33例，女17例；年齡30～70歲，平均(50.17±4.22)歲；病程1～15年，平均(10.26±2.09)年；腎病分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予厄貝沙坦片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030016)150 mg，每日1次口服。同時予西醫(yī)常規(guī)治療，包括飲食、運動、藥物干預(yù)，除積極的控制血糖外，還需兼顧患者血壓、血脂。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用溫脾補腎泄?jié)釡?。藥物組成：黃芪30 g，太子參30 g，白術(shù)15 g，茯苓20 g，山藥30 g，芡實15 g，金櫻子15 g，山茱萸12 g，生地黃10 g，當(dāng)歸15 g，丹參30 g，五味子10 g，水蛭6 g，酒大黃9 g，澤蘭30 g，附子6 g，肉桂10 g，牛膝15 g。水腫重者，加豬苓15 g、益母草30 g、車前子10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)證候評分[7]變化，中醫(yī)證候包括精神疲勞、口干喉干、語言懶散少氣、腰膝無力、四肢麻木、五心煩熱，按照癥狀無、輕、中、重分別記0、2、4、6分。②比較2組治療前后腎功能指標(biāo)變化。檢測尿白蛋白排泄率(UAER)、內(nèi)生肌酐清除率(CCr)和β2微球蛋白(β2-MG)。③比較2組治療前后凝血功能指標(biāo)變化。抽取患者肘靜脈血3～5 mL，置于枸櫞酸鈉試管中，在27.5 ℃下，2500 r/min，離心10 min，取上清液，采用凝固法檢測凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和纖維蛋白原(FIB)水平。④比較2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化。應(yīng)用全自動血液流變儀(LBY-N6Compact型，北京普利生儀器有限公司)檢測全血黏度(高切)、全血黏度(中切)、全血黏度(低切)、血細(xì)胞比容(HCT)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血流方程K值、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)。⑤比較2組治療前后腎臟纖維化指標(biāo)變化。采集患者清晨空腹外周靜脈血4 mL，離心處理后取上清液，檢測腎臟纖維化指標(biāo)血胱抑素C(Cys-C)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(T1MP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、Ⅳ型膠原(CⅣ)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候評分下降66.67%以上，UAER恢復(fù)正?；蜉^治療前下降50%以上，血糖、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正?；蚋纳?0%以上；有效：臨床癥狀體征改善，中醫(yī)證候評分較治療前下降33.33%～66.67%，UAER較治療前下降20%～50%，血糖、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)改善15%～30%；無效：臨床癥狀體征未改善，中醫(yī)證候評分較治療前下降不到33.33%，UAER下降不到50%，血糖、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)改善不到30%[8]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率86.00%(43/50)，對照組總有效率68.00%(34/50)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 2組治療后UAER、β2-MG水平均較本組治療前降低(P<0.05)，CCr水平較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組UAER、β2-MG水平均低于對照組(P<0.05)，CCr水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組中醫(yī)證候各項評分均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.4 2組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 2組治療后TT、APTT均較本組治療前升高(P<0.05)，F(xiàn)IB較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組TT、APTT均高于對照組(P<0.05)，F(xiàn)IB低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 2組治療后全血黏度(中切)、HCT、全血黏度(高切)、ESR、全血黏度(低切)、血流方程K值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組全血黏度(中切)、HCT、全血黏度(高切)、ESR、全血黏度(低切)、血流方程K值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度均低于對照組(P<0.05)。見表5。

2.6 2組治療前后腎臟纖維化指標(biāo)比較 2組治療后Cys-C、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組Cys-C、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ均低于對照組(P<0.05)。見表6。

表5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

表6 2組治療前后腎臟纖維化指標(biāo)比較

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。高血糖引起的代謝和血流動力學(xué)異常及微血栓是糖尿病腎病腎損傷的主因[9]。糖代謝異常主要是通過多元醇通路激活等，從而引發(fā)糖尿病腎病。高血糖狀態(tài)下，腎組織細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖水平不受胰島素調(diào)控，胞內(nèi)高濃度的葡萄糖激活了多元醇通路，導(dǎo)致葡萄糖的親和力增強，氧自由基活性增加，致腎組織細(xì)胞受損。同時發(fā)現(xiàn)，脂代謝紊亂可損傷腎小球系膜等，提高腎小球毛細(xì)血管血壓，使腎小球濾過率增加，從而改變了腎小球血流動力學(xué)，此外還會增加尿蛋白排泄率，促進(jìn)了糖尿病腎病的進(jìn)展。糖尿病腎病早期主要病變?yōu)槟I小管間質(zhì)纖維化，可作為反映糖尿病腎病患者腎功能損害程度的客觀指標(biāo)[10]。因此，干預(yù)糖尿病腎病患者腎間質(zhì)纖維化對治療十分關(guān)鍵。

厄貝沙坦片是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑中具有代表性的一種藥物，可特異性拮抗血管緊張素Ⅱ，降低血壓，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，保護(hù)腎臟，并可減少內(nèi)皮素生成，抑制內(nèi)皮素介導(dǎo)的促系膜細(xì)胞生成作用。通過阻斷血管緊張素Ⅱ非血流動力學(xué)效應(yīng)，完成對腎臟的保護(hù)作用，長期服用可以持續(xù)的保護(hù)腎功能，降低蛋白尿，是治療腎病中非常常用的一類藥物。但是此藥屬于西藥，長期使用會存在一定的藥物毒性反應(yīng)，因此結(jié)合中藥治療可以減輕此反應(yīng)。本研究在厄貝沙坦治療的基礎(chǔ)上采用溫脾補腎泄?jié)釡委熖悄虿∧I病，效果顯著。

糖尿病腎病屬中醫(yī)學(xué)消渴、腎病、水腫范疇，消渴病機(jī)主要以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，肺胃腎為主要病變臟腑，尤以腎為關(guān)鍵。腎為先天之本，寓元陰元陽，他臟虛弱日久，最終累及腎陰腎陽。肺為水之上源，輸布津液，燥熱傷肺，則津液不能敷布而直趨下行，隨小便排出體外，則小便頻數(shù)量多；胃主腐熟水谷，脾主運化，為胃行其津液，脾氣轉(zhuǎn)輸水谷精微，則水液正常輸布，脾氣虛不能正常轉(zhuǎn)輸水谷精微，水谷精微不能濡養(yǎng)肌肉則形體日漸消瘦；腎得濡養(yǎng)，開闔有度，則水谷精微固攝有權(quán)，腎失濡養(yǎng)，開闔固攝失權(quán)，則水谷精微直趨下泄，隨小便排出體外，尿味多甜。病久正虛，致脾腎陽氣虧虛，無力氣化水液，水液輸布失常而泛溢肌膚，出現(xiàn)水腫；病程日久入絡(luò)，氣血運行失常，血行遲緩，導(dǎo)致血行不暢，血脈瘀滯。瘀血內(nèi)阻，經(jīng)脈不利，影響水液運行，形成血瘀水停。因此，治療應(yīng)以溫腎補陽、活血化瘀、健脾利水為基礎(chǔ)。溫脾補腎泄?jié)釡啥喾N中藥組成，具有健脾補腎、化瘀利水等功效，方中黃芪、太子參、山藥、附子為君藥，健脾益氣，溫腎壯陽；白術(shù)、茯苓、肉桂、當(dāng)歸、丹參為臣藥，健脾燥濕，溫陽利水，活血化瘀；芡實、金櫻子、山茱萸、生地黃、五味子、澤蘭、牛膝共為佐使藥，其中芡實、金櫻子補腎固精，健脾益氣，山茱萸、生地黃、五味子滋補肝腎，澤蘭活血祛瘀，利水消腫，牛膝活血通絡(luò)，補益肝腎。全方共奏溫脾補腎、化瘀排濁功效。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪對血糖具有雙向調(diào)節(jié)作用，可降低高血糖，升高低血糖；能降低血壓和血脂；具有顯著的利尿作用，可消除腎炎蛋白尿[11]。丹參含有多種有效化學(xué)成分，如丹參素、丹參醇等，可改善紅細(xì)胞變形能力，抑制紅細(xì)胞和血小板聚集，降低血液黏度；改善微循環(huán)，提高腎小球濾過率，保護(hù)腎功能[12]。益母草具有抗凝、降脂和抑制血小板聚集作用[13]。山茱萸提取物能降低血糖，可防治糖尿病腎病及并發(fā)癥[14]。山藥可降壓，提高外周組織吸收葡萄糖的能力，降低胰島素抵抗，降低血糖[15]。水蛭不僅能降低血脂，還能降低血肌酐和尿素氮水平[16]。

有研究應(yīng)用溫脾補腎泄?jié)犷愔兴幹委熌I功能衰竭患者，治療后炎癥因子水平降低，腎功能指標(biāo)改善，中醫(yī)癥狀積分降低[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療組各項中醫(yī)證候積分均明顯低于對照組(P<0.05)，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，采用溫脾補腎泄?jié)釡浜隙蜇惿程蛊委熆捎行Ц纳铺悄虿∧I病患者的中醫(yī)證候，進(jìn)而降低中醫(yī)證候評分，提高臨床療效。

目前，全世界統(tǒng)一的診斷早期糖尿病腎病是以微量白蛋白尿的出現(xiàn)，通過測量UAER。CCr可如實反映腎功能。內(nèi)生肌酐指肌肉產(chǎn)生的磷酸肌酸的代謝產(chǎn)物，正常CCr值為80～120 mL/ min，若CCr值下降，說明腎功能受損。因此，根據(jù)CCr值評價腎功能較血肌酐更為準(zhǔn)確，且不受其他因素的干擾。β2-MG主要經(jīng)腎臟代謝,其濃度與腎小球濾過率密切相關(guān),是反映腎小球濾過率的敏感性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后UAER、CCr、β2-MG水平低于對照組(P<0.05)，提示溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片能夠有效改善患者腎功能，臨床療效顯著。

TT測定是外源性凝血系統(tǒng)較理想和常用的篩選試驗，也可作為外源性途徑及共同途徑凝血因子的定量試驗。APTT用于體外人血漿中活化部分凝血活酶時間測定。APTT測定是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較敏感和常用的篩選試驗，也可作為內(nèi)源性途徑凝血因子的定量試驗，可檢測除Ⅶ因子外的其他血漿凝血因子，特別是用于Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ和前激肽釋放酶的測定。FIB含量增高見于糖尿病及其酸中毒、急性腎炎尿毒癥等。 本研究結(jié)果顯示，治療后治療組TT、APTT均高于對照組(P<0.05)，F(xiàn)IB低于對照組(P<0.05)，提示溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病凝血狀態(tài)。

有研究報道，糖尿病患者血黏度增加,尤以糖尿病腎病患者為著[19]。已發(fā)生的糖尿病腎病因腎糖閾增高、腎功能減退而加重高血糖,反過來加重血液流變學(xué)異常，形成惡性循環(huán)。故及時監(jiān)測患者血液流變學(xué)、控制高血糖、降低血黏度是防止糖尿病腎病惡化的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組全血黏度(中切)、HCT、全血黏度(高切)、ESR、全血黏度(低切)、血流方程K值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度均低于對照組(P<0.05)，提示溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療可有效改善患者的血液流變學(xué)。

糖尿病腎病進(jìn)展為終末期腎病的過程中，最重要的病理生理變化是不可逆的腎小球纖維化形成。隨著研究的深入，腎小球病變尤其是腎小管和腎間質(zhì)的纖維化，在糖尿病腎病進(jìn)展中同樣起到了重要的作用。盡管糖尿病腎病的病理分型種類繁多，但從早期的腎小球基底膜彌漫增厚到晚期的腎小球硬化或腎小球萎縮，纖維化程度始終是糖尿病腎病進(jìn)展的重要標(biāo)志。纖維化作為慢性炎癥的一種重要表現(xiàn)形式,在一定程度上決定著糖尿病腎病的病理學(xué)分型。腎小球和腎小管纖維化的組織學(xué)表現(xiàn)類似,均以細(xì)胞外基質(zhì)積聚和腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生為主要特征。免疫細(xì)胞作為炎癥過程的主要執(zhí)行者,在糖尿病腎病纖維化過程中同樣起重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組Cys-C、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ均低于對照組(P<0.05)，提示溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療可有效改善患者的腎纖維化程度。

綜上所述，溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦片治療糖尿病腎病脾腎陽虛兼血瘀證，可提高臨床療效，改善患者腎功能、血液流變學(xué)及凝血狀態(tài)，抑制腎間質(zhì)纖維化，療效優(yōu)于單純應(yīng)用厄貝沙坦片治療，值得臨床推廣應(yīng)用。