涎腺的類(lèi)似乳腺分泌性癌臨床病理特征的研究進(jìn)展

喬紅梅，江 帆，蔡 云，寧 鵬，蔡 媛

涎腺的類(lèi)似乳腺分泌性癌(mammary analogue secretory carcinoma of the salivary gland, MASCSG )是WHO涎腺腫瘤分類(lèi)中認(rèn)為的獨(dú)立類(lèi)型，簡(jiǎn)稱(chēng)分泌性癌。自2010年首次報(bào)道以來(lái)，全球已有300余例報(bào)道[1-12]。2014年蓋俊芳等[13]詳盡闡述了該腫瘤的臨床特點(diǎn)、病理特征、治療及預(yù)后，MASCSG是一類(lèi)無(wú)特異性形態(tài)或組織學(xué)特征的病理類(lèi)型，確診需檢測(cè)特征性的異位融合基因ETV6-NTRK3。2016年孫晶晶等[14]認(rèn)為MASCSG是新型的唾液腺腫瘤亞型，其缺乏嗜堿性酶原顆粒，Mammaglobin和S-100呈強(qiáng)陽(yáng)性，有ETV6-NTRK3基因異位。近年，國(guó)外相關(guān)綜述性報(bào)道[15]及我國(guó)個(gè)案報(bào)道[16-41]逐漸增加，對(duì)該疾病又有新的認(rèn)識(shí)。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)、總結(jié)MASCSG的病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及臨床特征，以期給臨床和病理醫(yī)師提供更多有價(jià)值的鑒別診斷依據(jù)。

1 MASCSG的流行病學(xué)

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道MASCSG患者年齡多見(jiàn)于40～60歲，平均中位年齡45.68歲，兒童約占12%。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示男女比為1.5 ∶1，但捷克共和國(guó)和美國(guó)等報(bào)道男女比1 ∶1。我國(guó)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道合計(jì)146例[16-41]，男性患者約為女性患者的2倍，男性發(fā)病率較高；發(fā)病年齡范圍廣，最小者10歲，最大者78歲。

2 MASCSG的臨床特征

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[15]腮腺是MASCSG的常見(jiàn)發(fā)病部位(68%)，其次為頰黏膜(9%)、頜下腺(8%)、下唇(5%)、上唇(4%)和硬腭(4%)，在軟腭及舌根也有病例報(bào)道。我國(guó)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[16-41]顯示，其腮腺發(fā)病占比達(dá)89.0%(130/146)，早期病變?nèi)菀妆话l(fā)現(xiàn)，最小直徑約1 cm的病變已被發(fā)現(xiàn)，其中僅9例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率低(6.1%)，5例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為3.4%。

MASCSG的主要治療方案是手術(shù)切除，國(guó)內(nèi)患者均行手術(shù)治療[16-41]，66.4%患者進(jìn)行單純的腺葉及腫瘤切除術(shù)，18.4%行選擇性或根治性頸部清掃，15.0%的病例進(jìn)行術(shù)后輔助治療(化療、放療或聯(lián)合放化療)，尤其是轉(zhuǎn)移的病例數(shù)低于國(guó)外[15]。Yuan等[22]研究中發(fā)現(xiàn)1例MASCSG患者隨訪(fǎng)70個(gè)月仍病情穩(wěn)定。高振杰等[40]報(bào)道27例患者病程3個(gè)月～20年，平均復(fù)發(fā)時(shí)間是首次術(shù)后30個(gè)月，其中8例復(fù)發(fā)者考慮與首次手術(shù)切除不完整有關(guān)。高級(jí)別轉(zhuǎn)化的MASCSG及伴淋巴結(jié)受累、腫瘤具有外侵犯的患者預(yù)后欠佳[42]。研究顯示，MASCSG的預(yù)后除與首次手術(shù)方式相關(guān)外，還與患者年齡、臨床分期、Ki-67陽(yáng)性率等相關(guān)[43]。國(guó)內(nèi)外研究均顯示該疾病預(yù)后良好，惡性度較低。國(guó)內(nèi)報(bào)道的146例MASCSG患者多屬于惰性，其中死亡2例，9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，8例局部復(fù)發(fā)，余患者無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好[16-41]。

3 MASCSG特異性的病理形態(tài)學(xué)

文獻(xiàn)報(bào)道MASCSG初始病理誤診為腺泡細(xì)胞癌的占比最高，約為72%(23/32)，有研究發(fā)現(xiàn)在344例腮腺腫瘤中MASCSG占2.3%[22]，并不罕見(jiàn)，與Damjanov等[11]報(bào)道的4.5%，Khalele等[15]報(bào)道的發(fā)病率低一致。MASCSG報(bào)道較少可能與WHO命名分類(lèi)較晚、臨床和病理醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。該腫瘤常為單發(fā)性，呈結(jié)節(jié)狀及分葉狀，表面呈灰白、灰紅色，腫瘤偶爾可呈多發(fā)性，質(zhì)地較韌，呈橡皮樣硬度，腫瘤內(nèi)可有囊性變區(qū)[13]。

低倍鏡下MASCSG組織界限相對(duì)清楚，有時(shí)呈膨脹性浸潤(rùn)周?chē)M織，間質(zhì)膠原纖維組織玻璃樣變性明顯，瘤組織常被膠原纖維分割成結(jié)節(jié)狀。有研究者發(fā)現(xiàn)[22]浸潤(rùn)周?chē)牧鼋M織團(tuán)也常常被膠原纖維帶圍繞，觀察者認(rèn)為瘤組織與膠原纖維共存是MASCSG的重要病理學(xué)特點(diǎn)之一。多數(shù)研究報(bào)道顯示MASCSG組織結(jié)構(gòu)具有多樣性，可以排列成微囊狀或篩狀、大囊性、濾泡型、乳頭狀和實(shí)性小葉型，不同病例中排列方式不同，個(gè)別是單一囊性乳頭狀結(jié)構(gòu)，多數(shù)病例是多種組織結(jié)構(gòu)共存，大小不等的囊性結(jié)構(gòu)最常見(jiàn)[3-10,22,41]。罕見(jiàn)情況下，MASCSG可以完全呈囊性[27]。文獻(xiàn)報(bào)道MASCSG組織病理學(xué)顯示65%可見(jiàn)較大的囊性結(jié)構(gòu)，35%可見(jiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)[16-24]。有研究顯示微囊狀或篩孔狀是最典型的特點(diǎn)，Khalele等[15]報(bào)道小管(濾泡型)和實(shí)體型較常見(jiàn)，乳頭狀相對(duì)少見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道8例可見(jiàn)神經(jīng)侵犯，12例見(jiàn)脈管侵犯，而神經(jīng)侵犯與脈管侵犯少見(jiàn)[23-24,38,41]。

MASCSG瘤細(xì)胞的細(xì)胞核具有一致性，無(wú)明顯異型性、核分裂象罕見(jiàn)。瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，呈空泡狀，多數(shù)可見(jiàn)嗜酸性分泌物，少數(shù)病例可見(jiàn)嗜堿性分泌物。部分病例可見(jiàn)嗜酸性及嗜堿性?xún)煞N分泌物分布在腺腔內(nèi)，并呈PAS與AB兩種著色模式[11,22]，分泌物多數(shù)位于囊腔中、排列呈多樣性，不規(guī)則流水狀或呈甲狀腺濾泡樣，部分位于瘤細(xì)胞胞質(zhì)中，不同于腺樣囊性癌中分泌物與瘤細(xì)胞相對(duì)規(guī)則的關(guān)系。國(guó)內(nèi)報(bào)道的146例MASCSG中有16例可見(jiàn)陳舊性出血、伴含鐵血黃素沉積及囊性變[4,22,27,41]，偶見(jiàn)印戒細(xì)胞、雙核細(xì)胞和漿細(xì)胞樣細(xì)胞，1例顯示瘤細(xì)胞間質(zhì)見(jiàn)多量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[20]。

4 免疫表型、基因特征

絕大多數(shù)MASCSG中S-100、Mammaglobin均呈強(qiáng)陽(yáng)性，檢測(cè)ETV-6基因異常；但也有不同的文獻(xiàn)報(bào)道。孫晶晶等[14]研究顯示：Mammaglobin在涎腺導(dǎo)管癌、低度惡性篩狀囊腺癌及囊腺癌中也呈強(qiáng)陽(yáng)性，但上述病例行ETV-6基因檢測(cè)卻未見(jiàn)重排。因此，Mammaglobin呈強(qiáng)陽(yáng)性和ETV-6基因異常，在MASCSG的明確診斷中具有重要的鑒別意義。

國(guó)內(nèi)關(guān)于MASCSG中S-100、Mammaglobin表達(dá)的報(bào)道顯示，有8例弱陽(yáng)性或陰性。Yuan等[22]報(bào)道MASCSG瘤細(xì)胞均有嗜酸性或空泡狀兩種不同的胞質(zhì)，兩種不同胞質(zhì)的瘤細(xì)胞免疫組化表達(dá)不同，Mammaglobin在胞質(zhì)淡染的瘤細(xì)胞中呈強(qiáng)陽(yáng)性，而在胞質(zhì)嗜酸性的瘤細(xì)胞中陽(yáng)性率明顯降低，呈弱陽(yáng)性或陰性，Pinto等[9]報(bào)道也顯示Mammaglobin在瘤細(xì)胞中僅部分陽(yáng)性。另外，腺泡細(xì)胞癌與MASCSG在形態(tài)學(xué)上易混淆，兩者區(qū)別在于腺泡細(xì)胞癌Mammaglobin呈弱陽(yáng)性[14]。

國(guó)內(nèi)報(bào)道的146例患者中應(yīng)用FISH檢測(cè)有74例ETV6-NTRK3融合基因，但許多病例未進(jìn)行基因檢測(cè)。Skalova等[2]首次報(bào)道MASCSG病例，Tognon等[44]報(bào)道的乳腺分泌型癌中也存在未檢測(cè)出ETV6-NTRK3融合基因的病例。Shah等[10]的研究也證實(shí)分子病理檢測(cè)在MASCSG的診斷中并非必須。最近一項(xiàng)研究[45]顯示MASCSG具有多種ETV6基因檢測(cè)分型，作者按照分子改變的不同將MASCSG分為5種亞型，發(fā)現(xiàn)各亞型具有不同形態(tài)及不同的S-100及Mammaglobin免疫組化表達(dá)，預(yù)后也有差異。95%～98%的MASCSG伴ETV6-NTRK3融合基因，極少數(shù)病例缺乏ETV6-NTRK3融合，典型的病理特征及免疫組化檢查可以潛在降低對(duì)MASCSG診斷的分子檢測(cè)需求[30]。分子檢測(cè)并不是MASCSG病理學(xué)診斷的必要條件，而對(duì)于那些組織學(xué)特征更具侵襲性或者可疑高級(jí)別轉(zhuǎn)化的MASCSG，為了靶向治療的需要，進(jìn)行基因斷裂及融合的分子分析是必要的[32]。因此，S-100及Mammaglobin的表達(dá)及ETV6基因異常為診斷MASCSG提供理論依據(jù)。

5 小結(jié)

MASCSG屬于涎腺腫瘤，多數(shù)易誤診為腺泡細(xì)胞癌[46]。我國(guó)男性患者發(fā)病是女性患者的2倍，青少年至老年均可發(fā)病，發(fā)病部位以腮腺多見(jiàn)，早期易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病例呈局限性病變，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，屬于低度惡性腫瘤。對(duì)于瘤體較小腫瘤，進(jìn)行腺葉及腫瘤切除術(shù)效果較好，伴高級(jí)別轉(zhuǎn)化的病例術(shù)后行放、化療也有效，5、10年生存率均較高。瘤組織形態(tài)學(xué)排列以囊性(大囊或微囊)為主的特異性結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)常見(jiàn)隨意排列的分泌物，嗜酸性分泌物為主，類(lèi)似甲狀腺濾泡樣，特殊PAS及AB染色有意義，腫瘤細(xì)胞核異型性不明顯，核分裂象罕見(jiàn)。其組織病理學(xué)顯示存在惡性行為，包括間質(zhì)膠原硬化并分割瘤組織呈膨脹性浸潤(rùn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道陳舊性出血伴含鐵血黃素沉積及囊性變約10.9%(16/146)，神經(jīng)侵犯與脈管瘤栓在少部分病例也可見(jiàn)，免疫組化標(biāo)記S-100及Mammaglobin共表達(dá)對(duì)鑒別診斷有重要意義。另外，文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞存在Ki-67增殖指數(shù)的升高(1%～50%)，多數(shù)Ki-67增殖指數(shù)未升高。約60%的病例存在ETV6基因斷裂，因此診斷MASCSG應(yīng)評(píng)估S-100、Mammaglobin的表達(dá)，并觀察瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，盡可能選取形態(tài)學(xué)多樣的組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，同時(shí)建議有條件的醫(yī)院根據(jù)病例的特殊性選擇性開(kāi)展基因檢測(cè)，行進(jìn)一步的鑒別診斷。