導(dǎo)致兒童注意力缺陷多動(dòng)障礙的孕期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素Scoping綜述

支金草，張世雯，黃美靈，裴飛，王艷

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱市 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市 150001

0 引言

注意力缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）是一種以注意力不集中、沖動(dòng)行為和多動(dòng)為主要特征的神經(jīng)發(fā)育行為障礙[1]。根據(jù)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders,5th edition,DSM-5），ADHD 分為3 型：Ⅰ型為注意缺陷型，Ⅱ型為多動(dòng)/沖動(dòng)型，Ⅲ型為注意缺陷伴多動(dòng)沖動(dòng)型。近年來，ADHD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，全球患病率約為7.2%，我國兒童和青少年ADHD 的患病率約為6.26%，男孩比女孩更常見[2-4]。盡管ADHD 的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但70%的兒童病例功能障礙會(huì)一直持續(xù)到成年[5]。ADHD 經(jīng)常與兒童發(fā)育性神經(jīng)障礙和精神障礙并存，影響學(xué)習(xí)成績(jī)、幸福感和社交活動(dòng)，給個(gè)人、家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[2,3,6]。

ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)因素主要涉及遺傳、環(huán)境以及大腦結(jié)構(gòu)功能異常3 個(gè)方面[7]。其中環(huán)境因素主要分為妊娠期和出生后兩個(gè)階段[8]。明確孕期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素，分析各因素可能對(duì)子代ADHD 的作用機(jī)理，對(duì)ADHD早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防具有重要意義。

Scoping 綜述是一種證據(jù)識(shí)別和知識(shí)整合的研究方法，它通過系統(tǒng)搜索、選擇和整合現(xiàn)有知識(shí)，篩選、挖掘探索性研究問題[9]。本研究使用Scoping 綜述，總結(jié)與兒童ADHD 相關(guān)的孕期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素，分析可能的作用機(jī)理，為ADHD的臨床研究和早期預(yù)防提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用主題檢索，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Web of Science，檢索時(shí)間為建庫至2021年7月1日。

中文檢索式：兒童AND（注意力缺陷多動(dòng)障礙OR ADHD OR 多動(dòng)癥）AND（孕期OR 妊娠期OR 圍產(chǎn)期）。英文檢索式：（infant OR child OR preschooler）AND（ADHD OR attention deficit hyperactivity disorder）AND（pregnancy OR perinatal）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為正常發(fā)育的兒童或含患有ADHD 的兒童，年齡0～18 歲，前者指各方面指標(biāo)都達(dá)到正常發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)的兒童，后者指含具有注意力不集中、沖動(dòng)行為和多動(dòng)癥狀的兒童；②主題是關(guān)于孕期和圍產(chǎn)期的各種危險(xiǎn)因素對(duì)兒童ADHD 的對(duì)照研究和隊(duì)列研究；③中文文獻(xiàn)發(fā)表于中文核心期刊，英文文獻(xiàn)發(fā)表于SCI收錄期刊；④語言為中文或英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無摘要或不能獲取全文；②未出版的論文（學(xué)位論文、會(huì)議論文、評(píng)論等）；③系統(tǒng)評(píng)價(jià)和/或Meta分析等。

1.2 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩位熟悉兒童ADHD 和孕期危險(xiǎn)因素的研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括作者、國家、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、年齡、樣本量、納入時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)工具和相關(guān)危險(xiǎn)因素等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)總體情況分析

經(jīng)過篩選，最終納入中文文獻(xiàn)7 篇，英文文獻(xiàn)28篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。英文文獻(xiàn)主要來自11 個(gè)國家（美國6 篇，芬蘭6 篇，中國4 篇，丹麥3 篇，瑞典2篇，哥倫比亞、加拿大、墨西哥、意大利、西班牙、荷蘭各1 篇，瑞典、丹麥和芬蘭3 個(gè)國家的大型隊(duì)列研究1 篇），研究主要集中在2008 年至2021 年，兒童ADHD 的診斷方法主要是量表法和問卷調(diào)查法，孕期及圍產(chǎn)期對(duì)ADHD的危險(xiǎn)因素所采用的評(píng)價(jià)方法多為醫(yī)療記錄提取法和問卷調(diào)查法。納入研究的信息匯總見表1。

圖1 篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

2.2 研究對(duì)象

在孕期及圍產(chǎn)期對(duì)兒童ADHD 的危險(xiǎn)因素的研究中，研究對(duì)象主要有ADHD 兒童[10,14,17-18,20-30]、中小學(xué)生[11-13,15]、學(xué)齡前兒童[39-40]、剖宮產(chǎn)兒童[16]、宮內(nèi)鄰苯二甲酸酯暴露兒童[19]、宮內(nèi)焦慮暴露雙胞胎兒童[41]、低出生體質(zhì)量?jī)和痆42]、早產(chǎn)兒[43]、可卡因暴露兒童[44]和正常發(fā)育兒童[31-38]。

2.3 研究方法

2.3.1 納入文獻(xiàn)的納入時(shí)間及研究設(shè)計(jì)方法

納入文獻(xiàn)的研究假設(shè)多為孕期和圍產(chǎn)期的母親自身因素或某些環(huán)境暴露是否與兒童ADHD 的兒童行為癥狀有關(guān)。納入文獻(xiàn)樣本的納入時(shí)間分為出生前和出生后兩種。樣本在出生前[19,29,31-33,36-37,39,41,44]納入的文獻(xiàn)多為國外前瞻性隊(duì)列研究；出生后[10-18,20-28,30,34-35,38,40,42-43]納入的文獻(xiàn)則主要為隊(duì)列研究和對(duì)照研究。孕期和圍產(chǎn)期相關(guān)危險(xiǎn)因素導(dǎo)致兒童ADHD的研究設(shè)計(jì)方法主要包括前瞻性（隊(duì)列）研究和回顧性（對(duì)照和隊(duì)列）研究。

2.3.2 兒童ADHD診斷方法

兒童ADHD 的診斷方法主要為量表法，量表法主要為：《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第3/4/5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Version Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ,DSM-Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ）、《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》第8/9/10 版（International Classification of Diseases,8/9/10th edition,ICD-8/9/10）、《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease,3th edition,CCMD-3）、斯諾佩評(píng)估量表第4 版（Swanson,Nolan,and Pelham Rating Scale,Version Ⅳ,SNAP-Ⅳ）、兒童行為量表（Child Behavior Checklist,CBCL）、Conners 多動(dòng)指數(shù)（ConnersIndex of Hyperactivity,CIH）、兒童行為評(píng)估系統(tǒng)-2（Behavior Assessment System for Children,2th edition,BASC-2）、韋氏兒童智力量表第3/4 版（Wechsler Intelligence Scale for Children,Version Ⅲ/Ⅳ,WISC-Ⅲ/Ⅳ）、執(zhí)行功能行為評(píng)定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function,BRIEF）、Conners 持續(xù)表現(xiàn)測(cè)試第2/3 版（Continuous Performance Test,2/3th edition,CPT-2/3）、Rutter 行為量表（Rutter Behaviour Scale,RB）、兒童癥狀 量表第4 版（Child Symptom Inventory,4th edition,CSI-4）。問卷和訪談主要為：Conners 父母癥狀問卷（Parent Symptom Questionnaire,PSQ）、優(yōu)勢(shì)與困難問卷（Strengths and Difficulties Questionnaire,SDQ）、兒童計(jì)算機(jī)診斷訪談（Computerized Diagnostic Interview Schedule for Children,CDISC）、兒童情感障礙與精神分裂癥問卷目前和終生版（Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime Version,K-SADS-PL）、兒童調(diào)查問卷以及自編篩選問卷?！毒窦膊≡\斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）和《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》（International Classification of Diseases,ICD）是國際上通用的兒童發(fā)育行為障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.3 孕期及圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)方法

孕期及圍產(chǎn)期對(duì)ADHD 的危險(xiǎn)因素多采用提取醫(yī)療記錄、樣本采集、問卷調(diào)查、量表和訪談的形式收集相關(guān)危險(xiǎn)因素的信息。

2.4 孕期及圍產(chǎn)期相關(guān)危險(xiǎn)因素

孕期及圍產(chǎn)期導(dǎo)致兒童ADHD 的危險(xiǎn)因素主要分為母體自身因素、宮內(nèi)因素、環(huán)境因素和圍產(chǎn)期意外四個(gè)方面。

2.4.1 母體自身因素

母體自身因素包括孕婦年齡、妊娠期肥胖、孕期物質(zhì)暴露、孕期不良生活習(xí)慣、孕期病史和孕期營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入。Chudal 等[23]研究顯示，母親的生育年齡在20歲或以下會(huì)導(dǎo)致子代ADHD 的風(fēng)險(xiǎn)增加。母親孕前超重和肥胖與兒童ADHD 癥狀有關(guān)[33,35,39]。孕期母親的不良生活習(xí)慣，如吸煙[10,14,17,22]、酗酒[10,17]和吸食毒品（可卡因）[44]，都會(huì)增加兒童期行為問題和ADHD 發(fā)生的危險(xiǎn)。孕期母親藥品的暴露（乙酰氨基酚）[30]、身體健康狀況和心理健康狀況不佳[13]，都會(huì)增加兒童ADHD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Chen 等[30]研究顯示母親孕期暴露于乙酰氨基酚（撲熱息痛）與子代ADHD 的高危險(xiǎn)率相關(guān)。母親孕期嚴(yán)重感冒（感冒發(fā)熱、無病毒）[17]、父母嚴(yán)重精神疾病[20]、低甲狀腺素血癥[31]、抑郁癥[32]和妊娠期糖尿病[40]是后代ADHD 發(fā)病的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)。母孕期心理健康狀況不佳，如心理創(chuàng)傷[11,15]、情緒低落[12,14]、產(chǎn)前壓力[18]和焦慮[41]等，也會(huì)增加子代ADHD的風(fēng)險(xiǎn)。Morales等[36]研究顯示孕早期至中期維生素D水平較高會(huì)降低子代ADHD的發(fā)病率。

2.4.2 宮內(nèi)因素

宮內(nèi)因素包括母親宮內(nèi)胎兒發(fā)育不佳、流產(chǎn)和懷孕次數(shù)。宮內(nèi)胎兒發(fā)育不佳包括胎兒宮內(nèi)窘迫[16]、臍帶繞頸[10]和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩/不良[16,28]。母親流產(chǎn)史和先兆流產(chǎn)會(huì)增加子代ADHD的風(fēng)險(xiǎn)，且患病風(fēng)險(xiǎn)隨著母體流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加[24]。

2.4.3 環(huán)境因素

環(huán)境因素包括生活環(huán)境和社會(huì)環(huán)境。Watkins等[19]研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)接觸鄰苯二甲酸酯對(duì)青春期注意力和ADHD 具有長(zhǎng)期影響。母親孕期暴露于鉛、鎘、汞、鋁、錳、磁場(chǎng)非電離輻射、多環(huán)芳烴、一氧化氮[37]等環(huán)境中，可導(dǎo)致毒物在母體和胎兒體內(nèi)蓄積而影響胎兒發(fā)育，ADHD 相關(guān)行為的風(fēng)險(xiǎn)較高。社會(huì)環(huán)境是指孕期母親所接觸到不良生活事件，如家庭/夫妻關(guān)系不和[10-15]、嚴(yán)重事故（喪親[10]）和低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位[40]，均會(huì)增加子代ADHD風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.4 圍產(chǎn)期意外

圍產(chǎn)期意外包括分娩意外和新生兒健康狀況不佳兩種。分娩意外，如分娩方式（難產(chǎn)[10]/剖腹產(chǎn)[16]）[11]和早產(chǎn)（胎齡＜36 周）[11]；新生兒健康狀況不佳，如出生性窒息[10,38]（呼吸窘迫綜合征[26]）、低出生體質(zhì)量（＜2 500 g）[20-21,25,27,42]、輕微先天性畸形[17]、新生兒癲癇發(fā)作[17]、新生兒期住院[17]、先兆子癇[26]、Apgar評(píng)分下降[27]，均會(huì)增加子代ADHD 的發(fā)病率。產(chǎn)前缺血缺氧和缺血缺氧反應(yīng)通路基因和表觀遺傳機(jī)制可能引發(fā)許多可能的發(fā)育級(jí)聯(lián)，最終增加ADHD和相關(guān)神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)[45]。

3 討論

國內(nèi)的評(píng)價(jià)工具多以問卷調(diào)查的方式進(jìn)行收集母嬰信息；國外多從國家信息庫進(jìn)行樣本和病例采集母嬰信息。研究表明多個(gè)危險(xiǎn)因素疊加可能導(dǎo)致兒童ADHD 問題，如妊娠期糖尿病和低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位[40]、早產(chǎn)和胎兒發(fā)育不良[28]/低出生體質(zhì)量[20-21,25]、母體原因（情緒低落/疾病）與圍產(chǎn)期意外（剖宮產(chǎn)/早產(chǎn)/出生性窒息）[10,11,13,16]等。

國內(nèi)外研究表明，孕期母親心理健康狀況不佳與子代患ADHD 有關(guān)，其機(jī)制可能與產(chǎn)婦的免疫激活和產(chǎn)前應(yīng)激暴露導(dǎo)致后代神經(jīng)發(fā)育和行為表型的改變有關(guān)，也可能是下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）軸在調(diào)節(jié)母親壓力對(duì)胎兒大腦的影響方面發(fā)揮了作用[46]。Okano 等[47]發(fā)現(xiàn)母親在懷孕前和懷孕期間的社會(huì)心理壓力似乎是其子女ADHD發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其次，中度早產(chǎn)（胎齡＜36 周）和低出生體質(zhì)量也是子代患ADHD 的重要危險(xiǎn)因素。妊娠晚期是嬰兒大腦可塑性的敏感階段，一系列快速發(fā)展的細(xì)胞事件（如突觸發(fā)生、神經(jīng)元遷移和髓鞘形成）調(diào)節(jié)神經(jīng)回路的發(fā)育[48]。一些研究報(bào)告稱，在第32周和第36 周[49]發(fā)生的胎兒發(fā)育中斷造成潛在的腦損傷[50]被認(rèn)為是大腦發(fā)育不良的可能原因。長(zhǎng)時(shí)間暴露于壓力中可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒發(fā)生精神疾病[51-52]。極低出生體質(zhì)量?jī)和瘒a(chǎn)期腦白質(zhì)損傷風(fēng)險(xiǎn)較高，這與知覺、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和心理健康障礙有關(guān)[53]。出生體質(zhì)量極低（出生體質(zhì)量≤1 500 g）的早產(chǎn)兒（胎齡＜37 周）的認(rèn)知缺陷可持續(xù)數(shù)十年[54]，隨著早產(chǎn)兒進(jìn)入學(xué)齡，他們表現(xiàn)出來的注意力分散、抑制控制和執(zhí)行功能技能更差[55]，這些都是兒童ADHD的潛在行為和心理特征。

綜上所述，導(dǎo)致兒童ADHD 相關(guān)的孕期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素主要包括母體自身因素、宮內(nèi)因素、環(huán)境因素和圍產(chǎn)期意外四個(gè)方面。其中，孕期母親心理健康狀況不佳是導(dǎo)致兒童ADHD 的主要危險(xiǎn)因素。兒童ADHD 通常是多種危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果，需要充分考慮孕期及圍產(chǎn)期相關(guān)危險(xiǎn)因素，采取綜合措施預(yù)防和控制孕期危險(xiǎn)因素對(duì)兒童的影響。為有效預(yù)防兒童ADHD，孕期母親不僅要遠(yuǎn)離不良事件，保持愉悅心情和心理健康；也要堅(jiān)持良好的生活習(xí)慣、合理飲食和健康運(yùn)動(dòng)，提高身體素質(zhì)，以減少孕期和圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素對(duì)兒童產(chǎn)生影響。未來研究可以多從孕期對(duì)母親進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期隨訪研究，為減少ADHD發(fā)生提供理論和實(shí)證支撐。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。