靜息態(tài)fMRI觀(guān)察終末期腎病患者前扣帶回皮質(zhì)功能連接改變及其與認(rèn)知功能的關(guān)系

方 杰，李之豪，司 麗，劉雅睿，鄒 帆，齊向明，王海寶*

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，2.腎內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)為伴多器官功能障礙的腎臟疾病，臨床以腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate， GFR)≤15 ml/(min·1.73 m2)為診斷標(biāo)準(zhǔn)。慢性腎臟病患者普遍伴有認(rèn)知障礙，且發(fā)生率隨腎功能下降而增高[1]，ESRD患者認(rèn)知障礙發(fā)生率可達(dá)70%[2]。前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex， ACC)位于大腦邊緣額葉內(nèi)側(cè)，廣泛連接前額葉、丘腦及杏仁核等皮層及皮層下結(jié)構(gòu)，具有執(zhí)行認(rèn)知、記憶及調(diào)控情緒等功能，是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的高級(jí)結(jié)構(gòu)[3]。既往研究[4-7]發(fā)現(xiàn)ESRD患者存在A(yíng)CC結(jié)構(gòu)、功能及代謝異常改變。本研究采用靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)觀(guān)察ESRD患者ACC功能連接特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年11月—2021年3月29例于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的ESRD患者(ESRD組)，男10例，女19例，年齡26～65歲，平均(47.0±10.3)歲，平均受教育年限為(7.2±3.3)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①右利手，無(wú)視聽(tīng)力障礙，能完成認(rèn)知功能測(cè)試；②GFR≤15 ml/(min·1.73 m2)；③病情穩(wěn)定，無(wú)呼吸困難、心力衰竭及高熱等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦外傷、腫瘤、卒中、神經(jīng)退行性疾病等神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病史；②存在酒精、藥物濫用史；③MR檢查中頭動(dòng)平移或旋轉(zhuǎn)幅度>2.0 mm或2.0°；④MR檢查禁忌證。同期招募29名年齡、性別等相匹配的健康人作為對(duì)照組，男17名，女12名，年齡24～59歲，平均(48.6±9.7)歲，平均受教育年限為(8.8±2.8)年。本研究通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)生物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：20190474)，檢查前受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T MR掃描儀，16通道頭顱專(zhuān)用線(xiàn)圈。囑受試者仰臥，檢查過(guò)程中保持不動(dòng)、閉眼、清醒，佩戴海綿耳塞，于其頭部與線(xiàn)圈間填塞海綿墊。采集顱腦高分辨矢狀位3D-T1WI，參數(shù)：TE 2.9 ms，TR 6.5 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm×211 mm，F(xiàn)A 9°，矩陣256×256，層厚1 mm，層間距0，層數(shù)211，用時(shí)6 min 12 s；之后基于軸位平行胼胝體前后聯(lián)合采集rs-fMRI，參數(shù)：TE 30 ms，TR 3 000 ms，F(xiàn)OV 217 mm×217 mm×163 mm，F(xiàn)A 90°，矩陣64×64，層厚3.3 mm，層間距0，層數(shù)48，共197個(gè)時(shí)間點(diǎn)，用時(shí)10 min。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用mriCroN軟件將數(shù)據(jù)由轉(zhuǎn)化為NIFTI格式，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)。基于矩陣實(shí)驗(yàn)室Matlab R2018a數(shù)據(jù)處理軟件平臺(tái)，采用CONN v18腦功能數(shù)據(jù)處理軟件行預(yù)處理，包括時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線(xiàn)性漂移及去除協(xié)變量(包括6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)、心跳、呼吸、腦脊液和腦白質(zhì)等高頻生理噪聲)；以半寬全高均為6 mm的高斯核進(jìn)行平滑，并行時(shí)域?yàn)V波(帶通濾波范圍0.01～0.08 Hz)。于解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記(anatomical automatic labeling， AAL)模板中選取雙側(cè)ACC作為ROI，以Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)雙側(cè)ACC與全腦體素的時(shí)間序列，獲得雙側(cè)ACC與全腦的功能連接情況；經(jīng)FisherZ轉(zhuǎn)換將相關(guān)系數(shù)r變?yōu)閆值，使其近似于正態(tài)分布。

1.4 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 于MR檢查前對(duì)受檢者行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination， MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)、連線(xiàn)測(cè)試A(trail making test A， TMT-A)及數(shù)字符號(hào)替換試驗(yàn)(digit symbol substitution test， DSST)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。以±s表示計(jì)量資料，組間行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)比較組間性別差異。采用CONN v18軟件，以年齡、性別及受教育年限作為協(xié)變量，行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，比較組間雙側(cè)ACC功能連接的差異(體素水平P<0.001，簇塊水平FDR校正P<0.005)；利用蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)坐標(biāo)將其疊加到標(biāo)準(zhǔn)腦模板，得到具有顯著性差異的腦區(qū)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)。采用Pearson相關(guān)性分析評(píng)價(jià)ESRD組差異腦區(qū)功能連接強(qiáng)度(Z值)與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 ESRD患者與健康人認(rèn)知功能評(píng)分比較

2 結(jié)果

ESRD組與對(duì)照組性別(χ2=0.016，P=0.068)、年齡(t=0.604，P=0.548)及受教育年限(t=1.961，P=0.055)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 認(rèn)知功能 組間MMSE、MoCA總分、TMT-A及DSST差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 ACC功能連接 相比對(duì)照組，ESRD組左側(cè)ACC與左側(cè)枕葉外側(cè)皮質(zhì)、雙側(cè)額中回、雙側(cè)額極及雙側(cè)中央后回功能連接增加，與雙側(cè)丘腦、雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex， MPFC)及雙側(cè)后扣帶回功能連接減低(FDR校正，P均<0.005)，見(jiàn)表2及圖1；右側(cè)ACC與雙側(cè)額中回、雙側(cè)額極及左側(cè)枕葉外側(cè)皮質(zhì)功能連接增加，與雙側(cè)丘腦及雙側(cè)MPFC功能連接減低(FDR校正，P均<0.005)，見(jiàn)表3及圖2。

2.3 相關(guān)性分析 右側(cè)ACC和MPFC功能連接與DSST呈顯著正相關(guān)(r=0.428，P=0.020)；其余差異腦區(qū)功能連接強(qiáng)度與認(rèn)知功能評(píng)價(jià)均無(wú)顯著相關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

功能連接代表大腦空間結(jié)構(gòu)分離的腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)在相同時(shí)間點(diǎn)上的相關(guān)性，反映大腦活動(dòng)時(shí)腦區(qū)的功能整合；許多神經(jīng)精神疾病患者存在功能連接異常。本研究基于rs-fMRI發(fā)現(xiàn)ESRD患者ACC與丘腦、后扣帶回、MPFC、中央后回、前額葉及外側(cè)枕葉存在功能連接異常，且ACC和MPFC的功能連接異常與其認(rèn)知功能相關(guān)；上述異常功能連接腦區(qū)是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)及視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，與MA等[8]的研究結(jié)果相符合，表明ESRD患者ACC功能連接在多個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)中與其腦功能異常相關(guān)，尤其DMN節(jié)點(diǎn)異常功能連接與認(rèn)知損害程度有關(guān)。

表2 ESRD組與左側(cè)ACC功能連接相比對(duì)照組存在差異的腦區(qū)

表3 ESRD組與右側(cè)ACC功能連接相比對(duì)照組存在差異的腦區(qū)

圖1 ESRD組與左側(cè)ACC功能連接相比對(duì)照組存在差異的腦區(qū) (右側(cè)色帶及數(shù)值表示功能連接程度)

圖2 ESRD組與右側(cè)ACC功能連接相比對(duì)照組存在差異的腦區(qū) (右側(cè)色帶及數(shù)值表示功能連接程度)

額中回及額極是前額葉的組成部分。前額葉為額頂執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，參與認(rèn)知、注意力、記憶力、情緒及執(zhí)行控制等，與ACC存在廣泛功能連接。既往研究[6，9-10]也發(fā)現(xiàn)額葉參與ESRD患者腦異常機(jī)制。李朋等[9]發(fā)現(xiàn)血液透析ESRD患者額中回平均低頻振幅值減低，且與認(rèn)知評(píng)分相關(guān)；JIN等[6]采用腦網(wǎng)絡(luò)圖論分析血液透析ESRD患者，發(fā)現(xiàn)其額中回節(jié)點(diǎn)連接階數(shù)、節(jié)點(diǎn)中心度及區(qū)域網(wǎng)絡(luò)性能均有所降低；DONG等[10]以VBM技術(shù)觀(guān)察ESRD患者，發(fā)現(xiàn)其前額葉皮層厚度減低，且與臨床指標(biāo)存在相關(guān)性。MA等[8]發(fā)現(xiàn)ESRD患者感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)屬性發(fā)生改變；PAPOIU等[11]發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，ESRD伴慢性瘙癢患者ACC灌注存在異常，且ACC及中央后回激活與實(shí)驗(yàn)性瘙癢程度相關(guān)；腦功能成像研究也發(fā)現(xiàn)ACC及中央后回均參與瘙癢及疼痛中樞神經(jīng)機(jī)制[12-13]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，推測(cè)ACC與中央后回功能連接異常可能與ESRD患者軀體感覺(jué)調(diào)控異常相關(guān)。外側(cè)枕葉皮質(zhì)位于視覺(jué)皮層，對(duì)識(shí)別物體、視空間協(xié)調(diào)及運(yùn)動(dòng)感知具有重要作用，與其他皮層存在密切的結(jié)構(gòu)聯(lián)系[14]；既往研究[15]發(fā)現(xiàn)ESRD患者枕葉腦區(qū)存在異常，視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成節(jié)點(diǎn)存在網(wǎng)絡(luò)屬性改變[8]，提示ESRD患者視空間障礙可能與ACC與枕葉連接異常有關(guān)。

MPFC及后扣帶回是前后DMN的重要節(jié)點(diǎn)，靜息態(tài)下DMN參與情緒、記憶、認(rèn)知控制及意識(shí)等功能，對(duì)維持機(jī)體基礎(chǔ)狀態(tài)具有重要作用，許多疾病的病理生理改變與DMN異常密切相關(guān)。既往研究[5，16-17]發(fā)現(xiàn)ESRD患者包含MPFC及后扣帶回在內(nèi)的DMN構(gòu)成腦區(qū)存在神經(jīng)元活動(dòng)及功能連接異常，且與認(rèn)知及臨床指標(biāo)存在相關(guān)性；MA等[16]發(fā)現(xiàn)中后扣帶回與ACC功能連接減低；本研究結(jié)果與之相符，提示DMN與ACC共同參與ESRD患者神經(jīng)損害機(jī)制。本組ESRD患者ACC與丘腦功能連接減低，而MA等[16]發(fā)現(xiàn)ESRD患者丘腦與MPFC功能連接減低，均提示ESRD患者可能存在丘腦異常。丘腦與腦皮層及皮層下結(jié)構(gòu)廣泛聯(lián)系，是腦網(wǎng)絡(luò)的重要樞紐，功能異常會(huì)引起神經(jīng)認(rèn)知異常[18]；ESRD患者雙側(cè)ACC均與丘腦間功能連接減低可引起信息傳遞失衡，進(jìn)而導(dǎo)致ESRD認(rèn)知控制失調(diào)。

DSST為“紙筆”認(rèn)知測(cè)試，記錄受試者90 s內(nèi)正確轉(zhuǎn)化數(shù)字符號(hào)的個(gè)數(shù)，測(cè)試時(shí)間短，且對(duì)評(píng)價(jià)認(rèn)知功能變化具有較高的敏感度，可用于評(píng)估認(rèn)知功能受損，包括執(zhí)行功能、處理速度、注意力及工作記憶[19]。本研究ESRD組DSST正確數(shù)目明顯少于對(duì)照組，表明ESRD患者認(rèn)知執(zhí)行控制功能受損。作為額葉-皮層下神經(jīng)環(huán)路的重要腦區(qū)，ACC及MPFC結(jié)構(gòu)及功能異?？蓪?dǎo)致執(zhí)行功能等認(rèn)知調(diào)控障礙[3]。本研究ESRD組ACC與MPFC功能連接減低，且與DSST評(píng)價(jià)結(jié)果呈正相關(guān)，表明ESRD患者認(rèn)知執(zhí)行功能與ACC和MPFC功能連接減弱有關(guān)，與既往研究[5]結(jié)果相符。

綜上所述，ESRD患者ACC功能連接出現(xiàn)異常，涉及構(gòu)成DMN、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、感覺(jué)網(wǎng)絡(luò)及視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)等諸多腦區(qū)；ACC和MPFC腦功能連接與ESRD患者認(rèn)知執(zhí)行控制功能密切相關(guān)。