中藥多糖及其制劑穩(wěn)定性研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

秦芳

（永?？h中醫(yī)醫(yī)院，廣西桂林，541800）

糖類(lèi)化合物主要是指多羥基醛或多羥基酮及其衍生物或聚合物[1]。自然界中各種植物的根、莖、花、種子等部分均含有糖類(lèi)化合物。研究指出[2]，類(lèi)化合物尤其是多糖類(lèi)化合物具有較為廣泛的生物活性。中藥中所含多糖成分較多并已被國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)研究證實(shí)具有廣泛的藥理作用，如增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗腫瘤、抗病毒、抗輻射、降血脂等，其中多糖的免疫調(diào)節(jié)作用更受到人們廣泛的關(guān)注，目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò)100 多種中藥多糖成分具有這一作用。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于中藥多糖及其制劑穩(wěn)定性的研究較少，建立含有多糖類(lèi)成分的中成藥制劑穩(wěn)定性研究方法對(duì)確保藥物使用的臨床藥效及質(zhì)量安全具有重要意義。本文現(xiàn)就中藥多糖及其值機(jī)穩(wěn)定性研究現(xiàn)狀與進(jìn)展綜述如下。

1.多糖研究現(xiàn)狀

單糖是糖類(lèi)化合物的基本組成單位，脫水后可形成糖苷鍵，糖苷鍵線(xiàn)性或分支連接成寡糖與多糖[3]。多糖主要分為均多糖與雜多糖，中藥多糖成分多以雜多糖為主，主要是指通過(guò)現(xiàn)代方法從單味中藥中可提取的有效多糖成分。另外，根據(jù)重要多糖酸堿性的不同還可將多糖分為酸性多糖、中性多糖與堿性多糖[4]。酸性多糖指具有酸性基團(tuán)并包括糖醛酸與硫酸根，但酸性多糖除包含酸性基團(tuán)外害可能包含中性單糖與堿性單糖。中性多糖則包括淀粉、纖維素、半纖維素等，多指從中藥多糖中分離出的中性部分。中藥多糖主要由酸性多糖與中性多糖組成，其單糖組成，主要生物活性及應(yīng)用情況可見(jiàn)下表1。

表1 中藥多糖組成、代表生物活性與應(yīng)用現(xiàn)狀

中藥多糖類(lèi)藥物的給藥途徑主要以口服與注射給藥為主，口服藥物具有給藥方便，患者依從性較高且無(wú)菌要求低的優(yōu)勢(shì)，是最便捷的用藥途徑。但口服給藥藥物需經(jīng)過(guò)胃腸液溶解過(guò)程、胃腸道膜吸收過(guò)程及藥物的受過(guò)效應(yīng)等，最終才可通過(guò)體循環(huán)達(dá)到作用部位[5]。但中藥多糖主要以強(qiáng)極性大分子化合物為主，較難以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。

研究人員指出[6]，口服中藥多糖可能受到胃腸道pH 影響，再加上受過(guò)效應(yīng)因此較難使多糖以原型進(jìn)入肝臟。但也有研究人員指出[7]，腸道菌群可能與口服中藥多糖調(diào)節(jié)免疫存在關(guān)聯(lián)，多糖成分可能被胃腸道中腸道菌群分泌的糖苷水解酶、裂解酶等進(jìn)行分解后產(chǎn)生了短鏈脂肪酸、寡糖等成分從而進(jìn)入機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中，腸道菌群也由此獲得一定能量。注射給藥則可避免腸道環(huán)境對(duì)藥物的影響及肝臟的受過(guò)效應(yīng)，顯著提升藥物的生物利用度。研究人員指出，于腹腔注射黃芪生脈多糖可提高小鼠免疫功能，而口服則無(wú)顯著作用[8]。

目前臨床常用的注射劑包括人參多糖注射劑、靈孢多糖注射劑、黃芪多糖注射劑等，多通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.中藥多糖及制劑穩(wěn)定性分析

2.1 原料藥物穩(wěn)定性分析天然藥物的穩(wěn)定性主要包括原料藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)與值機(jī)穩(wěn)定性試驗(yàn)，前者為后者提供有效的支持信息。藥物的穩(wěn)定性影響因素主要包括高溫、高濕及光照、氧化、pH 等。天然多糖藥物由于結(jié)構(gòu)具有復(fù)雜性，因此其穩(wěn)定性更易受到多重因素的影響，其中又以pH、溫度及氧化占比最重。多糖中包含多種飽和與不飽和糖苷鍵，在酸性條件下易發(fā)生斷裂。酸性條件可提供大量H+，可促進(jìn)糖苷鍵氧原子的質(zhì)子化進(jìn)程，糖苷鍵氧原子質(zhì)子化后糖苷鍵斷裂，苷元脫離。如遠(yuǎn)志多糖、絞股藍(lán)多糖等含有糖醛酸的酸性多糖多再酸性條件下水解。另外，高溫及氧化也可能導(dǎo)致多糖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。部分多糖分子若含有還原性醛基，則易受氧化劑的影響而被氧化成羧基。另外，由于多糖分子上含有大量的極性羥基與醚氧基，它們含有的富電子氧原子可與正電性金屬陽(yáng)離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)。研究人員應(yīng)用苯酚=硫酸法對(duì)西洋參葉多糖在620nm 處的吸光度進(jìn)行觀察用于評(píng)估溫度、pH、氧化還原劑及金屬離子對(duì)西洋參多糖穩(wěn)定性的影響，研究顯示[9]，西洋參多糖對(duì)溫度敏感，在堿性、氧化還原劑、VitC、檸檬酸等溶液中穩(wěn)定較差，而在酸性、苯甲酸鈉溶液中具有較高的穩(wěn)定性。另外，中藥多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度與蛋白質(zhì)類(lèi)似，具有驚人的復(fù)雜性、多樣性及微觀不均一性，因此對(duì)于中藥多糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析難度較大，在多糖的穩(wěn)定性研究中也應(yīng)關(guān)注高級(jí)結(jié)構(gòu)的變化。不用因素影響下將導(dǎo)致多糖含量與結(jié)構(gòu)的變化并進(jìn)一步產(chǎn)生降解產(chǎn)物。不同多糖分析方法可謂多糖穩(wěn)定性的研究提供數(shù)據(jù)支持，但多糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性與微觀不均一性也使研究難度進(jìn)一步增大，可考慮聯(lián)合應(yīng)用多種方法以確定其結(jié)構(gòu)。

2.2 多糖制劑穩(wěn)定性研究中藥制劑原料藥主要以植物藥為主，其中含有大量多糖類(lèi)化合物，提取、分離及純化等過(guò)程中無(wú)法完全去除因此將在制劑中保留大量多糖類(lèi)有關(guān)物質(zhì)。這些有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等，對(duì)這些有關(guān)物質(zhì)的研究也是藥物質(zhì)量控制的重要部分[10]。因此，對(duì)這些中藥多糖有關(guān)物質(zhì)做好質(zhì)量控制穩(wěn)定性研究對(duì)中成藥制劑應(yīng)用的安全性與有效性具有重要意義。部分多糖類(lèi)化合物療效確切，是中藥制劑中發(fā)揮藥效的主要成分，如香菇多糖片、豬苓多糖膠囊、茯苓多糖口服液等。此類(lèi)制劑的多糖成分可能在制備或貯藏過(guò)程中受到溫度、濕度、氧化劑、藥用輔料及pH 的影響造成結(jié)構(gòu)改變、含量減低及藥效成分降解等穩(wěn)定性問(wèn)題從而對(duì)藥物治療效果造成直接影響，而這也直接關(guān)系著藥物的臨床應(yīng)用與安全。目前臨床應(yīng)用的中藥多糖藥物中，片劑、膠囊、口服液等口無(wú)中藥多糖類(lèi)藥物由于給藥途徑相對(duì)安全，因此不良反應(yīng)較少。而不良反應(yīng)較多的則多以中藥多糖注射液為主，如過(guò)敏反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)損傷等，分析原因除與中藥注射劑的特點(diǎn)與患者體質(zhì)存在關(guān)聯(lián)外，可能還與中藥多糖成分的純度存在密切關(guān)聯(lián)。因此在制備多糖類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)一步完善精制純化多糖的方法。

3.小結(jié)

穩(wěn)定性研究是藥物制劑質(zhì)量控制的重要內(nèi)容之一。在中藥多糖及其制劑穩(wěn)定性的研究中我們發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)研究多以指標(biāo)成分的含量變化為主，部分多糖之際的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)含量測(cè)定，僅通過(guò)薄層鑒別作為產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究手段，但在實(shí)際應(yīng)用中除考慮含量變化外還應(yīng)顧及指標(biāo)成分的生物穩(wěn)定性；另外，多糖的降解多于其組分及活性變化有關(guān)，而中藥多糖制劑指標(biāo)性成分降解機(jī)制的相關(guān)研究仍未廣泛開(kāi)展，制劑中各類(lèi)相關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性研究也報(bào)道較少。再次，中藥多糖制備過(guò)程中可能出現(xiàn)的多糖水解、氧化降解等也仍未得到完全解決，中藥多糖的工藝應(yīng)進(jìn)一步增加對(duì)中間產(chǎn)物穩(wěn)定性的考察。目前隨著臨床研究的進(jìn)一步深入及科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，多糖類(lèi)藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)等穩(wěn)定性研究正逐步完善并已有部分原料多糖穩(wěn)定性研究開(kāi)始嘗試涉及到結(jié)構(gòu)、活性變化及降解機(jī)制方面，這也是多糖穩(wěn)定性研究的重大進(jìn)步。我們也相信，隨著臨床對(duì)多糖研究的進(jìn)一步深入，中藥多糖也將有機(jī)會(huì)應(yīng)用到醫(yī)藥、保健品、食品等更多的領(lǐng)域當(dāng)中并發(fā)揮其作用與價(jià)值。