沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療對淋巴瘤患者生存質(zhì)量的影響

潘曉蘭，張 燕，駱竹媚

(成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610031)

淋巴瘤分為非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤兩類[1]，是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，通常伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等癥狀[2]，常見于50～60歲，男性患者居多。其病因可能和病毒、病原體感染、基因突變、射線、化學(xué)藥物以及自身免疫力有關(guān)[3]。由于淋巴瘤具有高度異質(zhì)性[4]，因此，不同病理類型和分期的淋巴瘤在預(yù)后上存在顯著差異，其治療方法也不同。目前淋巴瘤治療方式以放射治療、化學(xué)藥物治療為主，但由于淋巴瘤患者化療期間免疫力低下以及化療后骨髓抑制粒細(xì)胞缺乏等原因會導(dǎo)致繼發(fā)性肺部感染，化療后藥物損傷導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎病例也逐漸增多[5]，如首次注射利妥昔單抗易出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、喉頭水腫、呼吸困難以及心律失常等不良反應(yīng)，在治療周期中還會伴有肺毒性，發(fā)生間質(zhì)性肺炎，腫瘤相關(guān)性疼痛等癥狀[6，7]。沙利度胺為谷氨酸衍生物具有鎮(zhèn)靜止痛、免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用、抑制血管生成及抗腫瘤作用。本文選取淋巴瘤患者127例進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，探討沙利度胺對利妥昔單抗治療淋巴瘤患者生存質(zhì)量的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入本院2017年5月至2019年6月收治的淋巴瘤患者127例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南(2018年版)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，②均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；③年齡≥18周歲；④預(yù)計(jì)生存周期>6個月；⑤首次接受治療，對研究涉及的藥物具有一定的耐受性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者或患者家屬拒絕加入本研究；②存在對本研究使用藥物過敏者；③伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；④發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、合并其他惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、放化療史者；⑤無法隨訪者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組64例、觀察組63例。其中對照組男39例，女25例，年齡45～65歲[(51.13±7.24)歲]；觀察組男39例，女24例，年齡47～67歲[(51.34±6.52)歲]；兩組患者的年齡、性別等常規(guī)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均之情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法對照組采用常規(guī)治療方案，給予利妥昔單抗(商品名稱：美羅華，生產(chǎn)商：Roche Diagnostics GmbH，國藥準(zhǔn)字：J20120020)，靜脈滴入，劑量為375 mg/m2體表面積，每周1次，共4次，首次滴入速度為50 mg/h，隨后可每30分鐘增加50 mg/h，最大可達(dá)400 mg/h。治療期間密切關(guān)注其各項(xiàng)生命體征和臨床癥狀，如患者體溫、皮疹、低血壓、呼吸困難等輸液反應(yīng)，以21 d為一個治療周期，完成一個治療周期后停藥1周然后再次開展治療，持續(xù)3個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺口服(商品名：沙利度胺片，生產(chǎn)商：常州制藥廠有限公司；國藥準(zhǔn)字：H32026129)，初始劑量為100 mg/d，每周遞增50 mg至200 mg/d。21 d為一個周期，停藥1周后繼續(xù)按照上述方式給藥。持續(xù)3個月。

1.3 觀察指標(biāo)由醫(yī)務(wù)人員在患者接受治療前、治療3個月后進(jìn)行院內(nèi)隨訪、復(fù)診及院外上門隨訪觀察統(tǒng)計(jì)患者生活質(zhì)量、呼吸困難程度，并進(jìn)行6分鐘步行試驗(yàn)及肺功能檢測。①生活質(zhì)量：采用健康調(diào)查簡表(36-item short-form general health survey，SF-36)評估兩組治療前后的各生活質(zhì)量，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、情感職能、精神健康、社會功能8個維度，共計(jì)36個條目，每個維度總分100分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越高；②呼吸困難程度[9]：評分范圍為0～100分，0分為呼吸順暢，100分為極度困難，分?jǐn)?shù)越高，表示呼吸困難程度越重；③比較6分鐘步行試驗(yàn)(6-minute walk test,6MWT)的得分記錄；④肺功能檢測：由肺功能測定儀(意大利米爾肺功能測定儀)測定第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)、殘氣容積(RV)四項(xiàng)指標(biāo)，檢測記錄PaO2的變化情況。⑤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，其中治療總有效率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。CR：治療后病灶組織完全消失或基本消失，骨髓重復(fù)檢測結(jié)果呈陰性，臨床癥狀明顯改善。PR：經(jīng)CT掃描顯示病灶有所縮小(病灶最大垂直直徑總和減小>50%)，且未增加新病灶，肝脾等無腫大。SD：經(jīng)CT掃描顯示病灶最大垂直直徑總和減小25%～50%，無新增病灶，患者臨床表現(xiàn)未進(jìn)一步嚴(yán)重。PD：原病灶直徑減小<25%或增大，或出現(xiàn)直徑>1.5 cm的新病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的SF-36評分比較治療前兩組患者SF-36各項(xiàng)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者SF-36各項(xiàng)評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者各項(xiàng)評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者治療前后 SF-36評分比較 (分)

2.2 兩組患者的呼吸困難程度比較治療前兩組患者呼吸困難程度評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者呼吸困難程度評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。見表2。

表2 兩組治療前后呼吸困難程度評分比較 (分)

2.3 兩組患者6MWT評分比較治療前兩組患者6MWT評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者6MWT評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表3。

表3 兩組治療前后6MWT評分比較 (分)

2.4 兩組患者肺功能指標(biāo)比較治療前兩組患者PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表4。

表4 兩組治療前后 PaO2、RV、FEV1、FVC、DLCO比較

2.5 兩組臨床治療效果比較觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.397，P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效情況對比

3 討論

淋巴瘤是常見十大惡性腫瘤之一，可發(fā)生于任何年齡，老年人(尤其是65歲以上)的患病風(fēng)險(xiǎn)更高，且男性高于女性[10，11]。放療和化療是目前淋巴瘤的臨床主要治療方式，在治療過程中，患者的生理和心理會承受極大壓力，導(dǎo)致生存質(zhì)量下降，會對治療產(chǎn)生一定的負(fù)面作用[12]，因此，淋巴瘤患者的治療過程中，不僅需考慮治療效果，治療過程中患者生存質(zhì)量情況亦需引起臨床重視。

隨著生物治療技術(shù)的進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可以與淋巴瘤B細(xì)胞上的CD20結(jié)合觸發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)，其對細(xì)胞毒性敏感性較佳[13]，是治療瘤細(xì)胞的成功方法之一。利妥昔單抗的定向結(jié)合是治療的關(guān)鍵，不但能夠提高患者的再次緩解率，同時還能介導(dǎo)細(xì)胞毒作用來抑制B淋巴細(xì)胞的分裂增殖，控制病情發(fā)展[14]。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，該藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，為患者帶來二次傷害[15]，且可能產(chǎn)生耐藥，因此如何調(diào)整用藥方案，改變用藥劑量，降低不良反應(yīng)至關(guān)重要。

沙利度胺是一種氨基酸衍生物，具有鎮(zhèn)靜止痛、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抑制血管生成及抗腫瘤作用，有研究報(bào)道沙利度胺可以提升人機(jī)體IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)水平，使自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞活化從而阻止血管的新生，改良腫瘤的環(huán)境[16]，也有研究認(rèn)為，沙利度胺可以增強(qiáng)中樞抑制劑的作用，說明其具有一定中樞抑制的調(diào)節(jié)作用，有利于改善化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)，可以改善患者的負(fù)性心理，進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量[17]。

本研究聯(lián)合利妥昔單抗和沙利度胺對淋巴瘤患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，兩組患者均取得了一定的臨床預(yù)期，但觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，兩組患者的SF-36各項(xiàng)評分指標(biāo)均得到了顯著改善，但聯(lián)合用藥治療指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于單藥組(P<0.05)，這提示觀察組的治療效果更佳，患者生存治療水平更高。這與王聰?shù)萚18～20]的研究結(jié)果相似。此外，研究結(jié)果還顯示聯(lián)合用藥治療的觀察組患者呼吸困難程度評分明顯低于單藥組(P<0.05)，運(yùn)動功能和肺功能結(jié)果顯示，經(jīng)治療后聯(lián)合用藥組患者6MWT評分、PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO各項(xiàng)評分明顯高于單藥組(P<0.05)，顯示出利妥昔單抗聯(lián)用沙利度胺對于淋巴瘤患者的呼吸炎癥及肺功能具有正向治療作用，聯(lián)合治療的觀察組患者呼吸質(zhì)量、運(yùn)動功能更好。但本次研究仍具有一定的局限性，由于未采取大樣本數(shù)據(jù)，未觀察沙利度胺易導(dǎo)致血栓事件等不良反應(yīng)情況，因此后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量并開展多中心的深入研究。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療可有效改善淋巴瘤患者的生存質(zhì)量和呼吸功能指標(biāo)、運(yùn)動功能情況，并提高臨床療效，值得在臨床醫(yī)學(xué)上推廣和使用，但仍應(yīng)警惕沙利度胺易導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件的負(fù)面影響。