感染誘發(fā)災(zāi)難性抗磷脂綜合征合并肢端壞死一例報(bào)告

李劍文 夏成焱 柳文堯 黃暉 張偉凱

災(zāi)難性抗磷脂綜合征（catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）是在很短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)多器官受累，并存在多發(fā)性小血管閉塞的組織病理學(xué)證據(jù)和實(shí)驗(yàn)室證實(shí)存在抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPL）［1］。1992 年，學(xué)者Asherson［2］首先提出了CAPS的概念。CAPS的概念提示臨床醫(yī)生對(duì)該病的早期診斷及治療干預(yù)有助于挽救病人短期內(nèi)出現(xiàn)的多器官功能衰竭［3］。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于CAPS 截肢的報(bào)道，國(guó)外報(bào)道也甚少。本文分析華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的1 例感染誘發(fā)CAPS 合并截肢病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)CAPS 的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行分析總結(jié)。

臨床資料

病人，女，39 歲，因“皮疹2 周，手腫肌痛11 d，肢端變黑8 d”入院，病人于2周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢點(diǎn)狀皮疹，10 d前出現(xiàn)右大腿及雙上肢肌痛，伴雙手腫脹，肢體麻木，無(wú)發(fā)熱、口腔潰瘍，無(wú)咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)白細(xì)胞升高（13.5×109/L）、轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT 159 U/L，AST 72 U/L）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）升高（16.9 mg/L）、D-D二聚體（D-D dimer）升高（4.56 mg/L）。給予護(hù)肝、抗感染、抗過(guò)敏等治療。血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌，四肢動(dòng)靜脈彩超提示符合雙下肢動(dòng)脈硬化，血流通暢。后病情加重，曾出現(xiàn)持續(xù)性下腹痛及嘔吐，白細(xì)胞計(jì)數(shù)曾升至21.5×109/L，hs-CRP：92.6 mg/L。給予告病重，加強(qiáng)抗感染、抗凝、改善血供、護(hù)肝護(hù)胃、糾正電解質(zhì)紊亂及補(bǔ)液對(duì)癥治療。胸部+腹部+盆腔CT 檢查未見(jiàn)明顯異常。后病人及家屬要求轉(zhuǎn)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院治療，以“金黃色葡萄球菌敗血癥”收入院。病人既往曾行膽囊切除手術(shù)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)丙肝，患卵巢囊腫6年，19歲曾吸食海洛因，直系親屬有糖尿病史，梅毒螺旋體抗體定量（+），余無(wú)特殊。

入院后查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，四肢點(diǎn)狀褐色皮疹及色素沉著。四肢皮溫低，左足第1趾、右足第1～3趾及足掌前部紫黑色伴疼痛及麻木，雙手各指腹暗紅色，右大腿中段內(nèi)側(cè)有一4 cm×3 cm面積皮膚壞死，已結(jié)痂。

病人入院后，白細(xì)胞及hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）一直處于較高水平。入院后，病人雙下肢動(dòng)靜脈彩超提示左、右側(cè)足背動(dòng)脈峰值流速分別為39 cm/s、37 cm/s（圖1）；左小腿小隱靜脈血栓可能，余無(wú)異常。肺部CT 提示肺部感染，雙側(cè)胸腔積液并肺膨脹不全。后四肢末端逐漸出現(xiàn)壞疽（圖2 b），尤其以右足為重，后壞死平面界限清楚，在右腳掌和足背中部（圖2 c、d），左足壞疽進(jìn)展緩慢（圖2 f、g）。遂決定先行右下肢截肢術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)右足血供極差，遂給予行右小腿下段截肢術(shù)。術(shù)后感染指標(biāo)曾有下降。截肢后5 d肢體殘端換藥顯示傷口愈合不良（圖2 e）。

圖1 術(shù)前下肢動(dòng)脈彩超 a：可見(jiàn)雙下肢動(dòng)脈血流充盈、管壁光滑，管腔無(wú)明顯擴(kuò)張或狹窄，內(nèi)未見(jiàn)明顯異?；芈?；b：可見(jiàn)左、右足背動(dòng)脈峰值流速低，均低于40 cm/s

術(shù)后第7天至術(shù)后第13天，病人病情出現(xiàn)驟變。首先出現(xiàn)腹脹，腹部平片提示符合腸梗阻征象。雙下肢劇痛，雙下肢MRI 提示右側(cè)脛前、脛后動(dòng)脈完全閉塞，左側(cè)脛后動(dòng)脈及足底動(dòng)脈閉塞。下肢血管彩超提示右下肢深靜脈血栓。左足及手指壞疽進(jìn)一步加重（圖2 h、i），右下肢殘端出現(xiàn)壞死（圖2 j）。病人偶有胡言亂語(yǔ)。按風(fēng)濕免疫科及血液科會(huì)診意見(jiàn)，查抗磷脂抗體全套提示抗心磷脂抗體IgA型35.0 CU↑，抗β糖蛋白I抗體IgA 43.3 CU↑。術(shù)后第14天病人出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征的表現(xiàn)：胸悶、呼吸困難、心慌、大汗淋漓、煩躁。血氧飽和度測(cè)不出，雙肺呼吸音粗。凝血功能極度異常：凝血酶原時(shí)間＞120 s↑危，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞10 s↑危，纖維蛋白原＜0.50 g/L↓危，活化部分凝血活酶時(shí)間＞180 s↑危，結(jié)合臨床表現(xiàn)、特征及影像學(xué)檢查，考慮彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。血常規(guī)異常：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.46×109/L↑，血紅蛋白57 g/L↓，血小板計(jì)數(shù)70×109/L↓。肌紅蛋白＞1 200 ng/mL ↑危。急診請(qǐng)血液科、風(fēng)濕免疫科及檢驗(yàn)科會(huì)診，根據(jù)以上檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，再結(jié)合截肢后殘端病檢結(jié)果提示脂肪及橫紋肌變性壞死及出血，血管壁增厚伴血栓形成（圖3），考慮CAPS，建議輸注血漿，冷沉淀，激素沖擊，丙種球蛋白沖擊，免疫抑制劑，血漿置換等治療。立即予以輸注新鮮冰凍血漿300 mL、冷沉淀凝血因子3.25 U，甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg甲強(qiáng)龍）+氯化鈉注射液100 mL 靜滴（每天1 次），人免疫球蛋白（pH=4，派斯菲特，丙種球蛋白）20 g靜滴，環(huán)磷酰胺（安道生）400 mg+氯化鈉注射液500 mL 靜滴，及進(jìn)行血漿置換術(shù)（機(jī)采200 mL/單位）。治療過(guò)程中，繼續(xù)監(jiān)測(cè)凝血功能（凝血四項(xiàng)+D-D dimer）及血常規(guī)等，從而進(jìn)行抗凝等對(duì)癥處理。向家屬交代病情，病人危重，不排除重要臟器栓塞，隨時(shí)可能出現(xiàn)呼吸心跳驟停等危及生命的情況，家屬表示理解，要求全力搶救。經(jīng)過(guò)抗凝、激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿置換及抗凝等治療7天后，病人病情穩(wěn)定，由ICU轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療，普通病房治療1周后，病人病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)反復(fù)，家屬要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，遂給予辦理出院手續(xù)。

圖2 病人圖片資料 a：入院時(shí)右足第1～3趾及足掌前部紫黑色；b：5 d后四肢末端逐漸出現(xiàn)壞疽，尤其以右足為重；c、d：10 d后右足壞死平面界限清楚，在右腳掌和足背中部；e：截肢后5 d肢體殘端換藥顯示傷口愈合不良；f、g：左足壞疽進(jìn)展緩慢，行右足截肢手術(shù)時(shí)，其壞死平面界限仍不清晰，故左足當(dāng)時(shí)未行截肢手術(shù)；h、i：左足及手指壞疽進(jìn)一步加重；j：右下肢殘端出現(xiàn)壞死

圖3 病人截肢后殘端病理檢查結(jié)果 a：對(duì)組織進(jìn)行HE染色，提示殘端組織已變性、壞死，伴有出血（×40）；b：脂肪及橫紋肌變性壞死及出血（×100）；c：血管壁增厚伴血栓形成（×100）

討 論

CAPS是以血管內(nèi)血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、伴隨抗磷脂抗體陽(yáng)性為特征的一組臨床綜合征［4-5］。其中抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體和/或抗β2-glcyprotein I 抗體［1］。以“災(zāi)難性抗磷脂綜合征”為關(guān)鍵詞在維普、萬(wàn)方及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索獲取相關(guān)文獻(xiàn)27 篇。在PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)以“catastrophic antiphospholipid syndrome，amputation”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共獲取11 篇英文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為1996～2020 年，提供的信息較為有限。本文結(jié)合本例病人，對(duì)其進(jìn)行分析。

臨床上，CAPS 起病非常隱匿，但是進(jìn)展迅速，幾小時(shí)至幾天內(nèi)可出現(xiàn)多血管栓塞和急性多器官功能衰竭［2］?；A(chǔ)病為原發(fā)性APS占60%，不到1%的APS病人會(huì)出現(xiàn)CAPS，部分CAPS病人既往未診斷出APS或其他自身免疫疾?。?-7］。盡管近些年檢查手段及治療方法有較大突破，病死率仍然高達(dá)37%［8-10］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［8，11］，CAPS病人中69%的病人為女性，平均年齡為38歲。65%的病人發(fā)病都有誘因，最常見(jiàn)的是感染（49%），老年人中腫瘤（33%）也很常見(jiàn)。CAPS臨床表現(xiàn)為多器官或系統(tǒng)受累［8］，多以腎臟損傷最為常見(jiàn)（73%），伴有不同程度的腎衰竭；其次為肺損傷（60%），表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征以及肺栓塞；另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和皮膚等器官也會(huì)受累。目前CAPS 的最新診斷依據(jù)為：①有APS 病史或存在抗磷脂抗體；②各器官受累時(shí)間＜1周；③有小血栓形成的組織病理學(xué)證據(jù)；④多器官血栓和（或）微血栓形成的其他表現(xiàn)［12］。目前對(duì)于CAPS 的治療主要集中在兩個(gè)方面，抗凝治療與抑制炎癥因子風(fēng)暴的免疫治療。即抗凝治療+血漿置換和/或丙種球蛋白+激素治療三聯(lián)療法，被認(rèn)為是治療CAPS的重要手段［13］。肝素是CAPS最基礎(chǔ)的抗凝治療，肝素能促進(jìn)纖溶、抑制凝血酶和抑制補(bǔ)體激活。血漿置換能去除血漿中的游離抗磷脂抗體、細(xì)胞因子等，還能補(bǔ)充白蛋白及抗凝血酶等［5］。丙種球蛋白可直接抑制病理性抗磷脂抗體的產(chǎn)生并能有效的加速其清除，從而有效迅速地降低抗磷脂抗體滴度，下調(diào)炎性水平，從而降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［10］。激素治療的主要作用是抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，減少抗磷脂抗體介導(dǎo)的血栓形成。三聯(lián)療法提高了CAPS 病人的生存率，死亡率可減少至20%［14］。

本例病人性別、年齡、發(fā)病時(shí)間等符合CAPS 的臨床特點(diǎn)，感染為誘發(fā)因素，臨床表現(xiàn)為肺部急性呼吸窘迫綜合征，雙下肢血管閉塞及血栓形成，凝血功能極度異常，血小板計(jì)數(shù)減少等。本例診斷依據(jù)為：病人存在抗磷脂抗體陽(yáng)性，各器官（雙下肢+肺部）受累時(shí)間＜1 周，截肢后病檢結(jié)果提示有小血栓形成的組織病理學(xué)證據(jù)（圖3），多器官血栓（雙下肢）。本例病人三聯(lián)療法治療有效，挽救了病人的生命。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，幾乎所有病人都是因?yàn)檠荛]塞或/和合并血栓導(dǎo)致截肢［15-18］。病人截肢或感染病灶清除后病情得到有效緩解，強(qiáng)調(diào)及時(shí)有效抗感染、肢體壞死時(shí)及時(shí)截肢的必要性，感染在CAPS 的發(fā)病和擴(kuò)大中起重要作用，可能是通過(guò)免疫機(jī)制介導(dǎo)［6，19-20］。感染誘發(fā)CAPS疾病的病人預(yù)后更差，據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道，CAPS在積極治療的情況下，死亡率仍高達(dá)46%，而感染誘發(fā)的病人死亡率更高達(dá)57%，所以積極控制感染灶顯得尤為重要［21］。

CAPS 病人死亡率極高［21-22］，早期控制病情對(duì)于改善CAPS病人預(yù)后有重要作用。但是在許多情況下診斷或鑒別診斷十分困難。所以有學(xué)者提出，對(duì)于高度疑似病例，可適當(dāng)放寬診斷標(biāo)準(zhǔn)以免錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)機(jī)［3］。感染對(duì)于骨科醫(yī)生來(lái)說(shuō)非常常見(jiàn)，但是診斷CAPS 會(huì)比較困難，當(dāng)發(fā)生CAPS 時(shí)，可能會(huì)被認(rèn)為是感染急性期，治療效果往往不理想，血管外科醫(yī)生容易診斷為血栓閉塞性脈管炎。所以，診治CAPS 需要多領(lǐng)域?qū)＜覅f(xié)作，如血液科、風(fēng)濕免疫科、感染科、重癥醫(yī)學(xué)科及放射介入等科室的參與，早期診斷和及時(shí)治療對(duì)于CAPS病人的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。