中藥對胃腸動力紊亂治療作用的研究進展

宮彩霞，馬騁，張華丹，楊云梅，張勤*

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 浙江省增齡與理化損傷重點實驗室，浙江 杭州 310000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院蛋白質(zhì)平臺，浙江 杭州 310000)

胃腸動力紊亂(gastrointestinal motility disorders,GMD)是多種疾病的統(tǒng)稱，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹部疼痛、消化不良、慢性腸梗阻、慢性功能性便秘、腸應(yīng)激綜合征、炎癥性腸病等，表現(xiàn)為異常感覺、分泌及蠕動等腸道功能失調(diào)[1-2]。胃腸動力紊亂給個人、家庭及社會都帶來一定負擔[3-5]，降低了病人生活質(zhì)量[6-8]，因此對其發(fā)病機制及治療的研究極其重要。胃腸動力紊亂可能由生理因素，如飲食、藥物或其他疾病引起，也可能由心理因素及社會因素引起，如焦慮、抑郁、精神創(chuàng)傷、失敗、職業(yè)等，由于其發(fā)病原因的復(fù)雜性，單一治療不一定產(chǎn)生理想的效果，而中藥，因為其多組分、多靶點、毒副作用小的特征，被用來治療各種復(fù)雜疾病，在胃腸動力紊亂中也起到很好的治療作用。我們通過在Pubmed中檢索，關(guān)于中藥改善胃腸動力紊亂的相關(guān)文獻，閱讀并整理了已被報道的能夠改善胃腸動力紊亂疾病的相關(guān)中藥，并根據(jù)其機制進行了分類，系統(tǒng)性地歸納了已知的能夠促進或抑制胃腸動力的中藥，將為后續(xù)繼續(xù)深入研究提供基礎(chǔ)和經(jīng)驗。

1 胃腸動力紊亂發(fā)病機制

胃腸動力是指胃腸道肌肉的收縮和蠕動能力，主要依賴于外周交感和副交感神經(jīng)的支配，內(nèi)在自主腸神經(jīng)系統(tǒng)以及平滑肌的收縮性[2]。胃腸動力調(diào)節(jié)機制具有一定的復(fù)雜性，多種因素參與胃腸動力的調(diào)節(jié)，包括胃腸道腸腔內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)，腸神經(jīng)系統(tǒng)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，腸道菌群，離子通道等[9]。產(chǎn)生胃腸動力的調(diào)控因子中任何一種功能失調(diào)，都可能會引起胃腸動力紊亂，如體內(nèi)胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃饑餓素、膽囊收縮素(CCK)等多種化學(xué)物質(zhì)或激素含量的高低會影響胃腸動力[9]。腸道菌群失衡，引起病毒和細菌的入侵，可以造成或加重炎癥反應(yīng)，進而引起腸神經(jīng)元的衰退。隨著年齡增加，腸神經(jīng)系統(tǒng)也會發(fā)生衰退，影響腸動力[10]。腸神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，如興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)、5-HT等可以促進胃腸道收縮[11-12]，腸道內(nèi)的5-HT受體是很多藥物治療胃腸動力的靶點[13]，NO是主要的腸道抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，NO濃度升高，可以舒張平滑肌，減弱胃腸動力[14]。此外，氨基酸代謝通路，信號通路等也影響胃腸動力，這些都是藥物治療的靶點。

2 對胃腸動力紊亂有治療作用的中藥及其作用靶點研究進展

近年來，多種中藥被用于治療胃腸動力紊亂性疾病，我們在Pubmed中應(yīng)用“gastrointestinal motility”以及“Chinese traditional medicine”作為關(guān)鍵詞搜索，共搜索到265篇文章，去除相關(guān)性較低文章(針灸治療類文章不在此文綜述范圍內(nèi))，約有102篇文章講述了包括復(fù)方制劑在內(nèi)的59種中藥對胃腸動力紊亂疾病或者其他疾病伴隨的胃腸動力紊亂癥狀有治療作用，根據(jù)作用機制的不同，可分為以下幾類，見表1。

表1 對胃腸動力紊亂有治療作用的中藥及復(fù)方制劑

2.1 改善胃腸動力相關(guān)激素、肽、神經(jīng)遞質(zhì)等的表達

胃腸道內(nèi)及血清中的胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、血管活性腸肽(VIP)、生長抑素(SS)、膽囊收縮素(CCK)、P物質(zhì)(SP)等多種化學(xué)物質(zhì)的含量以及神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)、一氧化氮(NO)、五羥色胺(5-HT)等和胃腸動力緊密相關(guān)。如，MTL、GAS、CCK、SP的上調(diào)可以促進胃腸動力，而SS、VIP的上調(diào)可以抑制胃腸動力。此外，Ach、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)表達增加，可以促進胃腸道蠕動，而NO以及NO合酶(NOS)表達增加，可以抑制胃腸動力。研究者通過藥物干預(yù)便秘、腹瀉、功能性消化不良(FD)等疾病模型以及正常動物模型發(fā)現(xiàn)，很大一部分中藥可以改善這些物質(zhì)的表達，緩解胃腸動力紊亂癥狀，如功能性消化不良(FD)的大鼠模型中體質(zhì)量、胃排空速率、腸蠕動速率顯著下降，瘦素、VIP、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)表達顯著增加，而MTL、GAS、CCK、饑餓激素的表達顯著下降，麥麩炒枳實、小兒扶脾、厚樸中主要的苯乙醇苷厚樸甙A等可以顯著逆轉(zhuǎn)這些表型[15-17]。舒胃湯和半夏瀉心湯也對FD有很好的緩解作用。舒胃湯可以提高FD大鼠胃排空速率，顯著增加血清干細胞因子(SCF)，降低血清NO，對胃竇ICC結(jié)構(gòu)改變也有改善[18]。半夏瀉心湯預(yù)處理可以調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體(c-kit)、神經(jīng)元性一氧化氮合酶(nNOS)以及收縮相關(guān)基因，如五羥色胺受體4(5HT4R)、anotamin-1(ANO1)、Ryanodine受體3(RYR3)、平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶(smMLCK)的表達[19]，從而緩解洛哌啶胺誘導(dǎo)的FD小鼠模型的癥狀，緩解胃排空延遲。枳術(shù)丸[20]、枳術(shù)通便湯[21]、益氣開秘方[22]、木香順氣丸[23]等也可通過上調(diào)SP、GAS、MTL等，或者下調(diào)VIP、NOS等促進胃腸動力。

除對胃腸動力有促進作用的中藥及復(fù)方制劑外，還有部分藥物可以通過調(diào)節(jié)MTL、GAS、神經(jīng)遞質(zhì)的表達抑制胃腸動力。如益智、痛瀉要方、炸蒼術(shù)可以分別抑制急性腹瀉小鼠、IBS大鼠、脾虛引起的腹瀉大鼠的腸動力[24-26]。其中，益智的作用可能與NO和SS的增加，MTL的下降有關(guān)[24]。痛瀉要方可以通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)、5-HT和P物質(zhì)(SP)的活性，改善大鼠模型的腸應(yīng)激綜合征(IBS)[25]。炸蒼術(shù)的酒精提取物可以通過增加胃腸道動力相關(guān)激素的表達、增加水通道蛋白AQP3和AQP8蛋白的表達，抑制脾虛引起的腹瀉[26]。

2.2 改善胃腸道病理改變

部分中藥及復(fù)方制劑通過改善胃腸道的病理改變，而對胃腸動力產(chǎn)生有利作用。如糖胃安湯，在抑制糖尿病伴隨的胃腸功能障礙大鼠中腸絨毛、隱窩、肌層中糖基化終產(chǎn)物(AGE)的表達和隱窩中糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的表達的同時，對腸道結(jié)構(gòu)性病變也有改善，從而對胃腸動力障礙癥狀起到有利作用[27]。天泰膠囊在治療洛哌啶胺導(dǎo)致的便秘大鼠時，可以上調(diào)杯狀細胞的數(shù)量和黏液層的厚度[28]。補中益氣湯可以緩解便秘大鼠的結(jié)腸病理損傷[29]。舒胃湯可以改善功能性消化不良大鼠的胃竇ICC結(jié)構(gòu)[18]。大承氣湯可以改善重癥急性胰腺炎大鼠模型的腸道病理損傷[30]。大承氣湯和乳酸桿菌聯(lián)合使用，對腦創(chuàng)傷模型小鼠的胃腸功能障礙有改善作用，可以修復(fù)屏障功能，促進胃腸動力[31]。炸蒼術(shù)的酒精提取物可以維護脾虛引起的腹瀉大鼠的腸屏障功能完整性[26]。訶子可以改善腹瀉小鼠的腸道和肝臟的病理改變[32]。

2.3 改善炎癥狀態(tài)

腸道作為人體最大的免疫器官，其功能障礙會引起腸道乃至全身的炎癥反應(yīng)，多種中藥可以通過改善炎癥狀態(tài)，緩解胃腸動力紊亂癥狀。如前文提到的左金丸[33]、大承氣湯[30-34]、補中益氣湯[29]和炸蒼術(shù)[26]，可以緩解疾病動物模型中的炎癥狀態(tài)，包括血清及組織中IL-1β、IL-6和TNF-α、NF-κB、TLR4、IL-1α、IL-17等的表達。此外，烏達顆粒可以抑制術(shù)后腸梗阻的大鼠模型中，中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，降低炎癥因子IL-6和CRP的表達，抑制腸系膜中CD68和iNOS蛋白的表達[35]。藿香正氣水可以通過抗炎癥、免疫保護，治療FD，并且通過PIK-AKT,JAK-STAT,Toll-like以及鈣離子信號通路調(diào)節(jié)腸動力[36]。

同樣，部分藥物可以通過抗炎癥作用抑制胃腸動力，如地黃散[37]、健脾清腸湯[38]、疏肝湯[39]等。

2.4 離子通道激活或抑制ICCs或平滑肌

胃腸道的自主節(jié)律細胞(ICCs)是胃腸道的起搏細胞，通過產(chǎn)生自發(fā)性去極化電信號而調(diào)節(jié)胃腸動力，是胃腸動力產(chǎn)生的主要因素之一。研究顯示，多種中藥可以通過鈣離子通道、其他通道、受體等影響ICCs自主節(jié)律的起搏或平滑肌的收縮，進而調(diào)控胃腸動力。如半夏瀉心湯預(yù)處理可以促進體外分離的小腸ICCs的去極化，并可以濃度依賴性減少其振幅。但是，當使用一種毒蕈堿型M3受體拮抗劑(4-DAMP)或5-HT3受體拮抗劑(Y25130)時，半夏瀉心湯的效果被阻斷。兩種拮抗劑連用時，半夏瀉心湯的效果完全被阻斷。無鈣離子緩沖液或鈣泵抑制劑thapsigargin預(yù)處理也可以阻斷半夏瀉心湯的效果。此外，半夏瀉心湯可以阻斷TRPM7通道和ANO-1通道。這些結(jié)果表明半夏瀉心湯可以通過M3、5-HT3受體、鈣離子依賴性通道、TRPM7通道和ANO-1通道去極化ICCs，從而促進腸動力[40]。白藜蘆醇[41]、生脈散[42]等也可以通過M型毒蕈堿受體、5-HT受體、G蛋白受體、鈣離子通道等促進ICC的自主節(jié)律或平滑肌的收縮，進而促進胃腸動力。

同樣，也有部分藥物通過抑制ICC而抑制胃腸動力。如苦參的甲醇提取物可以通過阻斷鈣離子通道，舒張體外分離的兔空腸平滑肌的自發(fā)性收縮，從而抑制腹瀉[43]。葛根湯可以以G蛋白、cGMP、NO依賴性模式激活α2和β1-腎上腺素受體，從而降低ICC起搏幅度和頻率[44]。楓蓼腸胃康可以通過對NO/CGMP/Ca2+以及鉀離子選擇性通道的調(diào)控，抑制結(jié)腸收縮，從而緩解腹瀉為主的腸應(yīng)激綜合征大鼠的癥狀[45]。胃腸安丸的甲醇提取物對胃腸道傳遞調(diào)控有雙向調(diào)節(jié)作用，可以抑制胃排空，但對腸傳遞速率表現(xiàn)為低劑量促進，高劑量抑制。體外實驗顯示，這種雙向調(diào)節(jié)可能由鈣內(nèi)流和毒蕈堿受體介導(dǎo)[46]。

2.5 調(diào)節(jié)代謝通路

中藥干預(yù)胃腸動力紊亂模型動物后，血清代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，藥物對胃腸動力紊亂起到治療作用的同時，多種代謝物的水平發(fā)生顯著逆轉(zhuǎn)，多條代謝通路與胃腸動力的調(diào)節(jié)有相關(guān)性。如厚樸的主要提取物厚樸酚對L-精氨酸腹腔注射誘導(dǎo)的胃腸動力紊亂模型大鼠的研究中，與模型組相比，厚樸酚處理后，血清中包括5-HT和L-色氨酸在內(nèi)的22種代謝物表達水平發(fā)生逆轉(zhuǎn)。根據(jù)MetPA數(shù)據(jù)庫分析，其主要影響10條代謝通路，并且他們之間互相聯(lián)系。其中，色氨酸代謝通路是和胃腸道功能相關(guān)的最主要的代謝通路[47]。補中益氣湯在改善洛哌啶胺誘導(dǎo)的大鼠便秘癥狀的同時，17種代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，包括PGE2、花生四烯酸、肌醇等。這些代謝產(chǎn)物主要與花生四烯酸代謝、不飽和脂肪酸生物合成、抗壞血酸和醛酸代謝、肌醇磷酸酯代謝有關(guān)[29]。此外，如參苓白術(shù)散[48]、消脹貼[49]、氣滯胃痛顆粒[50]、枳實-白術(shù)藥對[51]等也可以通過調(diào)節(jié)代謝通路改善胃動力紊亂癥狀。

2.6 改善腸道微生物

近年來，隨著腸道微生物的研究逐漸深入，研究者們發(fā)現(xiàn)腸道微生物對宿主的影響不可估量，腸道中的微生物會影響包括大腦在內(nèi)的人體許多器官的功能。最近一項研究顯示，腸道微生物可以幫助腸道神經(jīng)細胞來調(diào)節(jié)結(jié)腸蠕動，從而維持健康的消化狀態(tài)[52]，揭示了正常的腸道微生物菌群對腸動力調(diào)節(jié)的有利作用。中藥對胃腸動力影響的研究中顯示，多種中藥在影響胃腸動力的同時，可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，如山楂和炒山楂做成的湯劑可以調(diào)節(jié)高熱量引起的消化不良大鼠的體質(zhì)量，進食量，腸動力，腦腸肽的異常分泌，并可以逆轉(zhuǎn)消化不良大鼠的腸道微生物紊亂[53]。參苓白術(shù)散和厚樸甙A可以改善FD動物模型的腸道微生物組成[17,48,54]。炸蒼術(shù)可以調(diào)節(jié)腹瀉大鼠的腸道微生物[26]。

2.7 調(diào)節(jié)信號通路

如前所述，藿香正氣水可以通過PIK-AKT、JAK-STAT、Toll-like以及鈣離子信號通路調(diào)節(jié)腸動力[36]。此外，黃花藤可以通過調(diào)控HIF-1信號通路和PI3K-Akt信號通路治療潰瘍性結(jié)腸炎[55]。消脹貼可以通過調(diào)節(jié)SCF/c-kit信號通路，緩解肝硬化腹水伴隨的胃腸動力障礙[56]。天泰膠囊可以通過上調(diào)SCF/c-kit信號通路、鳥苷酸環(huán)化酶/C-cGMP信號通路，緩解洛哌啶胺導(dǎo)致的便秘[28]。枳實消痞湯可以通過阻斷mTOR信號通路緩解FD[57]。

2.8 其他作用機制不明藥物

有一些藥物雖然被報道對胃腸動力有調(diào)節(jié)作用，但對于其機制研究還較少，尚不明確其作用靶點，如四逆散湯對FD有改善作用[58]，復(fù)方丹參湯和大承氣湯連用對豚鼠有通腸效果[59]。此外，甘草三湯、香砂六君子顆粒、加味六君子湯、柴胡疏肝散等也對胃腸動力紊亂有治療作用。

3 結(jié)語及展望

綜上所述，基于傳統(tǒng)中醫(yī)的經(jīng)驗，結(jié)合基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用，多種中藥被證實對胃腸動力紊亂疾病有治療作用。其中，大部分藥物通過改善胃腸道病理改變及化學(xué)物質(zhì)，包括激素、肽、神經(jīng)遞質(zhì)等的表達發(fā)揮作用，研究較多的是MTL、GAS、VIP、NO、5-HT等。部分藥物通過鈣離子、α、β受體通道作用于胃腸道自主節(jié)律細胞ICC，還有部分藥物通過改善炎癥環(huán)境，調(diào)控代謝通路、信號通路，調(diào)節(jié)腸道微生物組成來治療胃腸動力紊亂疾病。值得一提的是，有多種藥物具有多靶點多機制特性，如厚樸、半夏瀉心湯、左金丸、參苓白術(shù)散、藿香正氣水、炸蒼術(shù)等，這將為其更廣泛地應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

雖然對于中藥治療胃腸動力紊亂已經(jīng)有一定的認識及應(yīng)用，但是還缺乏深入的研究，文獻檢索中，大部分藥物都只有少量文獻報道，甚至單篇文獻報道，對于其療效及機制研究缺乏多重驗證。其中枳實、白術(shù)報道較多，包括多種復(fù)方制劑中都有二者參與，提示他們對胃腸動力紊亂疾病療效的確定性較高。為促進中藥更廣泛、安全地應(yīng)用于臨床治療中，后續(xù)研究者們需對其療效、毒性、機制做更深入的評估。