馬來酸桂哌齊特聯(lián)合甲磺酸倍他司汀對后循環(huán)缺血性眩暈患者的治療效果

高博， 呂濤， 唐琴， 白潔

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 陜西 延安 716000； 2.榆林市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 陜西 榆林 718000； 3.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 放射影像中心， 新疆 烏魯木齊 830001； 4.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 河北 唐山 063000)

后循環(huán)缺血性眩暈是臨床常見的腦血管疾病，不僅影響患者生活質(zhì)量，而且易增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險[1]。后循環(huán)缺血性眩暈臨床癥狀主要表現(xiàn)為視覺障礙、眩暈、耳鳴、嘔吐、肢體麻木及行走不穩(wěn)等，多發(fā)于中老年群體[2-3]；其發(fā)病機制與大動脈狹窄、血管閉塞引起的低灌注及血栓形成有關(guān)，病理上表現(xiàn)為動脈粥樣硬化改變，包括椎基底動脈血栓栓塞、椎基底動脈系統(tǒng)缺血等[4-5]；臨床以改善后循環(huán)缺血癥狀、增加血流灌注為原則，多采用抗血小板聚集、降脂、穩(wěn)定斑塊及保護神經(jīng)等療法[6]。目前，臨床有關(guān)天麻素聯(lián)合甲磺酸倍他司汀、強力定眩片聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片、馬來酸桂哌齊特以及馬來酸桂哌齊特聯(lián)合天麻素注射液應(yīng)用于治療后循環(huán)缺血性眩暈的研究較多，但尚無馬來酸桂哌齊特聯(lián)合甲磺酸倍他司汀應(yīng)用于后循環(huán)缺血性眩暈的報道。因此，本研究對后循環(huán)缺血性眩暈患者進行分組，探討馬來酸桂哌齊特聯(lián)合甲磺酸倍他司汀對后循環(huán)缺血性眩暈患者眼震電圖、血小板衍生生長因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)、一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)及經(jīng)顱超聲多普勒(transcranial doppler，TCD)的影響，為后循環(huán)缺血性眩暈的治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年10月—2020年10月收治的后循環(huán)缺血性眩暈患者作為研究對象，要求符合后循環(huán)缺血性眩暈的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或TCD檢查確診；排除良性陣發(fā)性位置性眩暈等非后循環(huán)缺血所致眩暈者，排除合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官功能不全者，排除合并梅尼埃病、惡性腫瘤者，排除合并精神障礙、認(rèn)知功能障礙或溝通障礙者，排除試驗藥物禁忌癥及治療依從性差者。共納入后循環(huán)缺血性眩暈患者80例，男57例、女23例，年齡46～79歲、平均(61.35±11.39)歲，病程1～15 d、平均(5.85±1.48)d，輕、中及重度眩暈分別為13、37及30例，合并高血壓59例、高脂血癥53例、糖尿病39例及冠心病27例。所有患者按隨機數(shù)字表法均分為對照組(甲磺酸倍他司汀片)和觀察組(馬來酸桂哌齊特注射液+甲磺酸倍他司汀片)，2組患者一般資料構(gòu)成見表1。所有患者及家屬均簽署研究知情同意書。

水樣總氮（TN）采用堿性過硫酸鉀-紫外分光光度法測定；無機氮（DMN）采用AA3自動分析儀測定，由于稻田田面水中無機氮的主要形式是硝態(tài)氮和銨態(tài)氮，同時亞硝態(tài)氮質(zhì)量濃度過小，可忽略不計（閆鳳超等，2017），因此本文無機氮為硝態(tài)氮和銨態(tài)氮之和；有機氮為可溶性氮與無機氮之差，可溶性氮先過0.45 μm濾膜后（李瀚等，2015），再采用堿性過硫酸鉀-紫外分光光度法測定。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法 2組患者均給予臥床休息、血壓和血糖控制、抗血小板凝聚、調(diào)節(jié)血脂、擴張血管、維持水電解質(zhì)平衡及改善微循環(huán)等常規(guī)治療；對照組患者飯后口服甲磺酸倍他司汀片(國藥準(zhǔn)字H20100025，廣東世信藥業(yè)有限公司)，3次/d、6 mg/次，連續(xù)使用2周，同時0.9%NaCl 500 mL每日靜脈滴注1次作為安慰劑；觀察組患者采用馬來酸桂哌齊特聯(lián)合甲磺酸倍他司汀治療，馬來酸桂哌齊特注射液(國藥準(zhǔn)字H20061204，北京四環(huán)制藥有限公司)240 mg加0.9%NaCl 500 mL行靜脈滴注、1次/d，甲磺酸倍他司汀片飯后口服、3次/d、6 mg/次，連續(xù)使用2周。

1.2.2一般臨床資料 收集2組患者一般臨床資料信息，包括性別、年齡、病程、眩暈程度及合并癥等。

1.2.6療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]采用眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory，DHI)分別于治療前和治療后2周時對2組患者進行療效評價，滿分100分，分值越高說明狀態(tài)越差，計算癥狀緩解率[癥狀緩解率(%)=(DHI治療前-DHI治療后)/DHI治療前×100%]，并規(guī)定癥狀緩解率≥50%為顯效、20%≤～<50%為有效、～<20%為無效，最后計算總有效率[總有效率(%)=(顯效+有效)×100%]。

2組后循環(huán)缺血性眩暈患者的性別、年齡等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)，提示具有可比性。見表1。

二元酸與二元胺所合成的聚合物被稱為聚酰胺[10]，是一類非常重要的工業(yè)產(chǎn)品，比如我們熟知的尼龍-66（聚己二酸己二胺）與尼龍-1010（聚癸二酸癸二胺），以尼龍66為例，合成方程式如下：

1.2.5TCD檢測 采用彩色多普勒超聲診斷儀(EPIQ5,飛利浦公司)分別于治療前和治療后2周檢測2組患者左椎動脈(left vertebral artery，LVA)、右椎動脈(right vertebral artery，RVA)和基底動脈(basilar artery, BA)的平均血流速度，頻率為3.0 MHz～12.0 MHz。

初姓是中國各類古籍中出現(xiàn)次數(shù)較少的姓氏，在初彭齡登上政治舞臺前，該宗族在歷朝正史中僅記載兩次，首次出現(xiàn)在北齊魏收《魏書》中，其次出現(xiàn)于元代托克托《宋史》里，其后直至乾隆三十六年（1771年）以前的官修史書，從未記載任何初姓族人。乾隆三十六年以后，《清實錄》《清史列傳》《清史稿》等著作中才陸續(xù)頻繁出現(xiàn)初姓，但無論頻率多高，這些相關(guān)材料始終只圍繞一個人，即本文研究對象初彭齡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

B組（對照組）：（1）自由探究/討論階段：教師對課前準(zhǔn)備的學(xué)習(xí)資料進行簡單講解，根據(jù)涉及的病例為題，引導(dǎo)學(xué)生以小組為單位進行典型病例的討論、交流并回答相關(guān)問題，注意觀察學(xué)生的討論及回答問題情況；（2）教師指導(dǎo)階段：根據(jù)學(xué)生的反饋的問題和疑惑內(nèi)容進行重點講解，并對相關(guān)知識進行延伸；（3）總結(jié)回顧階段：組織學(xué)生根據(jù)講解內(nèi)容自行回顧影像資料，擬寫出診斷報告并總結(jié)相關(guān)知識點、提出問題，教師根據(jù)提出的問題進行梳理并集中講解。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

1.2.3眼震電圖檢測[8]采用視頻眼震圖儀(visualeyes，美國MMT公司)分別于治療前和治療后2周對2組患者依次進行自發(fā)性眼震、掃視試驗、平滑跟蹤試驗及位置試驗檢測，規(guī)定自發(fā)性眼震異常為慢性速度>6 °/s水平眼震；掃視試驗涉及潛伏期、峰速度及精確度，評價內(nèi)容包括峰速下降(掃視幅度10 °、20 °及30 °時分別低于200 °/s、350 °/s及430 °/s)、潛伏期延長(潛伏期超過250 ms)、精確度下降、欠沖及過沖(精確度以實際眼動幅度和靶點移動幅度的百分比表示，正常范圍為70%～120%，<70%為欠沖，>120%為過沖，欠沖和過沖為異常)；平滑跟蹤試驗曲線分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ型，Ⅲ和Ⅳ型為異常曲線；位置試驗按Nylen分型標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ(不同頭位眼震方向改變型)、Ⅱ(不同頭位眼震方向固定型)及Ⅲ型(不規(guī)則型)。

表1 對照組和觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者的一般臨床資料Tab.1 General clinical indexes between control and observation groups

2.2 眼震電圖

結(jié)果表明，與治療前相比，2組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療后TCD各指標(biāo)均增加，且觀察組治療后TCD各指標(biāo)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

1.2.4PDGF-BB和NOS檢測 分別于治療前和治療后2周采集2組患者空腹靜脈血5 mL，6 000 r/min離心10 min，取上清液備檢；采用多功能酶標(biāo)儀(SpectraMax i3X, 美國Molecular Devices公司)，方法為酶聯(lián)免疫吸附法，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒(南京建成生物工程研究所)說明書進行。

表2 對照組和觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療前后的掃視試驗[n(%)]Tab.2 Saccade test of control and observation groups before and after treatment[n(%)]

表3 對照組和觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療前后的平滑跟蹤和位置試驗[n(%)]Tab.3 Smooth tracking and position tests between control and observation groups before and after treatment[n(%)]

2.3 PDGF-BB和NOS水平

結(jié)果表明，2組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療后PDGF-BB和NOS水平均較治療前下降，且觀察組治療后PDGF-BB和NOS水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 對照組和觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療前后的PDGF-BB和NOS水平Tab.4 PDGF-BB and NOS levels between control and observation groups before and after

2.4 TCD指標(biāo)

2組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療后峰速下降、潛伏期延長、精確度下降、欠沖和過沖發(fā)生率均較治療前下降(P<0.05)，觀察組治療后欠沖和過沖發(fā)生率低于對照組且下降幅度更明顯(P<0.05，表2)；治療后2組后循環(huán)缺血性眩暈患者平滑跟蹤試驗Ⅲ型和Ⅳ型異常檢出率及后位置試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型檢出率均較治療前降低(P<0.05)，觀察組治療后檢出率低于對照組，且觀察組降低例數(shù)更明顯(P<0.05，表3)。

《1984》被公認(rèn)為是對集權(quán)主義最形象的描述。小說中的大洋國就像是一座恐怖的全景敞視監(jiān)獄，所有黨員都處在官方的監(jiān)視當(dāng)中，每一個房間的墻壁上都安有電子屏幕，竊聽器可能隨處都在，思想警察也可能藏匿在任何一個地方……它讓我們看到了一個時時都在被監(jiān)視的全景敞視社會。

表5 對照組和觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者治療前后LVA、RVA及BA的平均血流速度Tab.5 The average blood flow velocities of LVA, RVA, and BA between control and observation groups before and after

2.5 臨床療效比較

觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.41，P=0.02)。見表6。

表6 對照組和觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者的臨床療效[n(%)]Tab.6 Therapeutic efficacy between control and observation groups[n(%)]

3 討論

后循環(huán)缺血性眩暈與血流動力學(xué)發(fā)生病理性改變出現(xiàn)血管栓塞、動脈粥樣硬化、血管彈性減弱、血管痙攣、穿支小動脈病變及血小板聚集粘附等有關(guān)[10-11]。臨床上，使用抗血小板聚集、擴張腦血管及改善微循環(huán)等常規(guī)治療能夠在一定程度上改善癥狀。后循環(huán)系統(tǒng)即椎-基底動脈系統(tǒng)，是小腦、丘腦及腦干等腦區(qū)血液供應(yīng)的基礎(chǔ)動脈，后循環(huán)缺血直接影響小腦、丘腦及腦干等腦區(qū)血供而致功能受限[12-13]，從而引發(fā)眩暈。研究表明，治療后循環(huán)缺血性眩暈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是改善腦血流灌注，以改善患者腦血管痙攣、缺血半暗區(qū)供血及腦部微循環(huán)[14-15]。后循環(huán)系統(tǒng)對內(nèi)耳和前庭神經(jīng)系統(tǒng)具有支配作用，其缺血可損傷相應(yīng)區(qū)域組織，致使患者發(fā)生眩暈及平衡功能障礙等[16]。當(dāng)后循環(huán)缺血發(fā)生時，患者橋腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及掃視中樞功能受到影響，峰速下降、潛伏期延長、欠沖及過沖增多，從而導(dǎo)致精確度下降。

本研究采用馬來酸桂哌齊特和甲磺酸倍他司汀聯(lián)合用藥治療方法對后循環(huán)缺血性眩暈患者進行治療，聯(lián)合用藥的觀察組治療療效高于單藥的對照組，經(jīng)眼震電圖檢查，觀察組患者的眼震異常率低于對照組，眼震電圖常用于監(jiān)測后循環(huán)缺血患者的病情進展，其可以將后循環(huán)缺血性眩暈與前庭末梢性眩暈進行有效區(qū)分[17]。從峰速、潛伏期和精確度掃視試驗指標(biāo)評價結(jié)果和位置試驗結(jié)果來看，觀察組后循環(huán)缺血性眩暈患者異常指標(biāo)減少例數(shù)低于對照組，通過位置試驗可以快速改變頭位來誘發(fā)眼震，掃視試驗和平穩(wěn)追蹤試驗屬于視眼動系統(tǒng)，也是網(wǎng)膜-眼反射試驗，試驗結(jié)果異?？梢苑从郴颊叽嬖谥袠胁∽僛18-19]，本研究研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥法相較單藥治療在改善患者眼震異常狀態(tài)下療效更顯著。后循環(huán)缺血可致平滑跟蹤曲線節(jié)律出現(xiàn)不規(guī)則改變，一般表現(xiàn)為位置試驗Ⅲ型和Ⅳ型異常[20]；TCD可以提供患者頸部及進入顱內(nèi)包括雙側(cè)頸內(nèi)動脈和雙側(cè)椎動脈血管的血液動力學(xué)狀態(tài)[21]。本研究TCD結(jié)果顯示，2組患者治療后TCD各指標(biāo)均增加，且觀察組治療后TCD各指標(biāo)均高于對照組，說明觀察組治療方法在改善TCD指標(biāo)療效上優(yōu)于對照組。作為組胺H3受體拮抗劑，甲磺酸倍他司汀具有松弛耳內(nèi)毛細(xì)血管前括約肌和調(diào)節(jié)前庭神經(jīng)元組胺代謝的作用，同時還具有減弱組胺H1受體激動的作用，從而達到改善大腦、腦干及耳內(nèi)的血液循環(huán)、消除或緩解耳鳴及眩暈等癥狀的效果[22-23]；作為鈣離子通道拮抗劑，馬來酸桂哌齊特可選擇性地作用于血管平滑肌，從而松弛血管平滑肌和擴張腦血管、冠狀動脈血管及外周血管的作用，緩解血管痙攣、降低血管阻力以增加大椎動脈及顱內(nèi)動脈血流量，因此，二者聯(lián)用可以從改善神經(jīng)元、擴張血管方面改善后循環(huán)缺血患者眩暈癥狀，從而提高療效[24]。同時，馬來酸桂哌齊特還是腺苷和環(huán)磷腺苷的增效劑，可增強神經(jīng)保護、減輕氧耗、放松血管平滑肌、擴張血管及增加椎-基底動脈血流量，從而大大改善患者癥狀[25]。PDGF-BB可直接作用于血管平滑肌細(xì)胞，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞形成，從而加重缺血癥狀[26]；NOS可催化L-精氨酸與下氧分子反應(yīng)，形成NO，加速腦血管缺血的進展[27]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的PDGF-BB和NOS水平均下降，且觀察組治療后PDGF-BB和NOS水平低于對照組，說明聯(lián)合用藥治療相較單藥治療可降低后循環(huán)缺血性患者外周血PDGF-BB和NOS水平，提示聯(lián)合用藥治療對血管缺血的改善作用，這可能與甲磺酸倍他司汀在機體內(nèi)對抗或減弱因PDGF-BB及NOS水平上升機制有關(guān)。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特聯(lián)合甲磺酸倍他司汀能夠有效改善后循環(huán)缺血性眩暈患者眼震異常狀態(tài)、PDGF-BB及NOS水平、TCD指標(biāo)，提高臨床療效。