成人隱匿性自身免疫糖尿病患者發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響因素*

田婷， 孫心怡， 余江毅， 李楠， 周靜波， 徐巍龍

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 & 江蘇省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 江蘇 南京 210000)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)是最常見的成人免疫糖尿病(diabetes mellitus, DM)類型，具有1型DM(type 1 DM，T1DM)和T2DM之間的不同表型、基因型和免疫學(xué)特征[1]，占所有 DM的2%～12%[2]。LADA易被誤診為T2DM，中國(guó)成人初診T2DM患者中LADA患病率為5.9%[3]。DM周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是DM最常見的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致DM足及截肢的重要原因，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，加重了個(gè)人、社會(huì)的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。DPN起病隱匿，發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，且缺乏客觀、可靠的早期生物標(biāo)志物，限制了對(duì)疾病的早期診斷和治療[5]。目前關(guān)于LADA并發(fā)DPN的研究多集中在歐美人群，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究很少。因此，本研究回顧性分析102例住院LADA患者的臨床資料，探討DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素，旨在為L(zhǎng)ADA患者DPN的早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年1月—2020年12月住院治療的LADA患者為研究對(duì)象，患者要求符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于成人隱匿性自身免疫糖尿病診療的共識(shí)》中LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，排除DM急性并發(fā)癥、感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、妊娠哺乳期、甲狀腺功能異常及其他病因引起的神經(jīng)病變(如頸腰椎病變、格林-巴利綜合征、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變、維生素B12缺乏、外源性毒素及藥物等)。 共納入LADA患者102例，男59例、女43例，年齡24～75歲、平均(49.05±13.07)歲；分為未合并DPN者(非DPN組)53例和合并DPN者(DPN組)49例。選取同期住院的T2DM合并DPN患者49例作為對(duì)照組。DPN組、非DPN組及對(duì)照組患者的一般資料見表1。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1DPN檢查及診斷 檢測(cè)3組患者住院期間踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺，采用肌電誘發(fā)電位儀MEB-9200K(日本光電工業(yè)株式會(huì)社)檢查神經(jīng)傳導(dǎo)功能。DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的DM病史；(2)診斷DM時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；(3)有疼痛、麻木、感覺異常等臨床癥狀者，踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺5項(xiàng)檢查中任1項(xiàng)異常；無臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常；神經(jīng)肌電圖檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常；同時(shí)排除其他病因引起的神經(jīng)病變。

1.2.2一般資料 收集3組患者病史和體格檢查資料(包括性別、年齡、病程、吸煙史、DM家族史、舒張壓和收縮壓、身高、體質(zhì)量)，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)[(body mass index，BMI；BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)]。

1.2.3空腹血樣檢測(cè) 取3組患者空腹肘靜脈血5 mL，全血標(biāo)本采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀(高效液相色譜法，日本Tosoh公司)檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)；分離血清，采用Olympus AU2700 全自動(dòng)生化分析儀(日本Olympus公司)檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿酸(serum uric acid，SUA)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、胱抑素C(cystatin C，CysC)及視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein，RBP)，采用雅培I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(美國(guó)雅培公司)檢測(cè)空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)胰島自身抗體3項(xiàng)[胰島細(xì)胞抗體(islet cell antibody，ICA)、谷氨酸脫酸酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)及胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)]。

1.2.4餐后血樣檢測(cè) 3組患者空腹抽血后，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐100 g，自第一口開始計(jì)時(shí)，于120 min取各組患者肘靜脈血3 mL，分離血清，采用Olympus AU2700 全自動(dòng)生化分析儀和雅培I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀分別檢測(cè)餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，PBG)和餐后2 h C肽(2 h postprandial C-peptide，PCP)。

1.2.5并發(fā)癥和合并癥 收集2組LADA患者住院期間DM慢性并發(fā)癥(包括DM視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、周圍血管病變)和合并癥(包括高血壓、腦梗死、冠心病及甲狀腺疾病)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

DPN組LADA患者DM病程大于非DPN組(P<0.05)，但2組LADA患者性別構(gòu)成、年齡、吸煙史、DM家族史、BMI、收縮壓及舒張壓水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DPN組LADA患者與對(duì)照組比較，年齡較小、DM病程較短、BMI及收縮壓水平較低(P<0.05)，但2組患者性別構(gòu)成、吸煙史、DM家族史、舒張壓水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者的一般資料Tab.1 Comparison of general information in each group

2.2 臨床生化指標(biāo)

DPN組LADA患者PCP水平低于非DPN組(P<0.05)，但2組LADA患者HbA1c、FBG、PBG、FCP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、Scr、CysC及RBP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，DPN組LADA患者HbA1c、FBG、HDL-C水平較高(P<0.05)，F(xiàn)CP、PCP、TG、SUA、CysC及RBP水平較低(P<0.05)，但PBG、TC、LDL-C及Scr水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者的臨床生化指標(biāo)Tab.2 Comparison of clinical biochemical indicators in each group

2.3 LADA患者的并發(fā)癥和合并癥

DPN組和非DPN組LADA患者DM慢性并發(fā)癥及合并癥的發(fā)生比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 DPN組和非DPN組LADA患者的并發(fā)癥及合并癥[n(%)]Tab.3 Comparison of complications and comorbidities between two groups of LADA patients[n(%)]

2.4 多因素logistic回歸分析

以LADA患者是否合并DPN為因變量，以性別、年齡、DM病程、BMI、FCP、PCP、HDL-C及RBP為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，DM病程和PCP是 LADA患者DPN的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 LADA患者DPN影響因素的logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of influencing factors of DPN in LADA patients

3 討論

DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括高血糖途徑，如多元醇、己糖胺及蛋白激酶C通路的激活，晚期糖基化終產(chǎn)物的積累，氧化應(yīng)激，以及血管損害和生長(zhǎng)因子缺乏等，這些因素共同作用導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和神經(jīng)損傷[4, 8]。國(guó)內(nèi)外研究表明，與年齡、病程、血糖控制相匹配的T2DM相比，LADA患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能變化，尤其是小纖維神經(jīng)病變，提示其不同的潛在病理生理機(jī)制[9-11]。除了代謝因素外，免疫介導(dǎo)的損傷和神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素抵抗的增加，可能參與并加速LADA患者神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展[12-13]。胰島素是支持軸突生長(zhǎng)和Schwann細(xì)胞生理的有效神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，同時(shí)胰島素受體在周圍神經(jīng)、Ranvier節(jié)點(diǎn)和Schwann細(xì)胞膜上大量表達(dá)[14-16]；LADA患者外周神經(jīng)系統(tǒng)中胰島素抵抗的早期發(fā)展將導(dǎo)致對(duì)胰島素的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)特性無反應(yīng)和Schwann細(xì)胞功能受損，可能導(dǎo)致外周神經(jīng)損傷增加[9]。

T1DM和T2DM的大量研究表明，DM病程與DPN獨(dú)立相關(guān)[17-19]。本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。與非DPN組比較，DPN組LADA患者病程更長(zhǎng)；校正性別、年齡等混雜因素后，logistic回歸分析顯示，DM病程是LADA患者發(fā)生DPN的危險(xiǎn)因素，病程越長(zhǎng)，DPN發(fā)生率越高，與Wang等[11]研究一致。國(guó)外一項(xiàng)30年隨訪研究顯示，LADA患者于診斷后的前9年中微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低于T2DM，隨后微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)卻更高[20]，這主要?dú)w因于LADA患者血糖控制更差[1]。本研究結(jié)果也顯示，DPN組LADA患者病程較對(duì)照組短，胰島功能更差，具有更高的血糖負(fù)荷(HbA1c及FBG水平更高)。盡管本研究中DPN組與非DPN組LADA患者HbA1c、FBG、PBG水平無差異，但這并不能否定血糖管理在防治DPN中的重要作用[19, 21]。此外，有研究顯示，肥胖、高TG水平、低HDL-C水平與DPN相關(guān)[17, 22]。本研究未發(fā)現(xiàn)BMI、TG、HDL-C與DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能是由于LADA患者往往體型較瘦，具有較低的BMI、TG水平及較高的HDL-C水平有關(guān)[2-3]。

C肽又稱連接肽，是胰島β細(xì)胞中絲氨酸蛋白酶裂解胰島素原的產(chǎn)物，其分泌量與胰島素平行[23]。眾多研究表明，C肽具有重要的生理作用，在體外和體內(nèi)條件下通過抵抗高血糖途徑引起的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[24]。C肽通過激活腺苷酸活化蛋白激酶α(adenosine monophosphate-activated protein kinase α，AMPKα)和抑制轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶-2抑制內(nèi)皮細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成，還可通過降低ROS介導(dǎo)的核因子-κβ(nuclear factor-kappabeta，NF-κβ)的激活來降低循環(huán)免疫細(xì)胞的促炎基因表達(dá)，從而抑制細(xì)胞因子、趨化因子及細(xì)胞黏附的表達(dá)，并通過抑制caspase-3減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[24-25]。此外，C肽是一種已知的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性和表達(dá)的有效刺激因子，從而進(jìn)一步有助于其抗炎作用[25]。本研究顯示，PCP水平降低是LADA患者發(fā)生DPN的危險(xiǎn)因素。Qiao等[26]關(guān)于中國(guó)社區(qū)T2DM患者的研究也表明，F(xiàn)CP、PCP水平與DPN呈負(fù)相關(guān)。人C肽的生物活性有助于預(yù)防DPN等血管并發(fā)癥，在動(dòng)物模型和T1DM患者中進(jìn)行的研究表明，替代劑量的C肽可以改善DPN，防止甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化的發(fā)展[27]。盡管實(shí)驗(yàn)研究取得了積極的成果，但迄今為止，臨床尚未開發(fā)出成功的C肽替代療法。

綜上所述，DM病程是LADA患者并發(fā)DPN的危險(xiǎn)因素，PCP為保護(hù)因素。因此，早期篩查和最大限度的保留殘余β細(xì)胞功能是臨床上預(yù)防和延緩LADA患者DPN的關(guān)鍵措施。目前普遍認(rèn)為，胰島素治療對(duì)LADA患者有效且安全，除降糖作用外還可以發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[28]。目前關(guān)于LADA免疫干預(yù)的數(shù)據(jù)非常有限，需要進(jìn)行更廣泛的研究。此外，受橫斷面設(shè)計(jì)、樣本量較小的限制，本研究結(jié)論尚需要大樣本前瞻性的研究來進(jìn)一步證實(shí)。