黃芩湯聯(lián)合序貫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)原發(fā)性肝癌患者血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平和肝功能的影響

王曉東，朱 興，李東嶼

（沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院肝膽外科，沈陽(yáng) 110000）

原發(fā)性肝癌具有發(fā)病率高、致死率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1-2]。臨床治療原發(fā)性肝癌多以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)序貫治療手段為主，但易損傷患者肝功能，影響療效[3]。中醫(yī)根據(jù)原發(fā)性肝癌癥狀表現(xiàn)，將其歸屬于“黃疸”“肋痛”“肝積”等范疇。研究[4]認(rèn)為，肝氣郁結(jié)、脾腎虛損為原發(fā)性肝癌的主要病機(jī)，故治療應(yīng)以疏肝理氣、健脾益氣為首要原則。黃芩湯具有和中止痛、清熱止利功效，研究[5]表明，該方多用于治療肝脾腎不足。本研究探討黃芩湯聯(lián)合序貫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)原發(fā)性肝癌患者血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、核因子-κB（NF-κB）、甲胎蛋白（AFP）水平和肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取2019年1月－2020年1月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院肝膽外科收治的120例原發(fā)性肝癌患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，各60例。觀察組，男38例，女22例；年齡35～65歲，平均（46.54±5.23）歲；病程7～12個(gè)月，平均（9.37±1.05）個(gè)月；腫瘤類(lèi)型：彌漫性13例，巨塊型20例，結(jié)節(jié)型27例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)16例，B級(jí)28例，C級(jí)16例。對(duì)照組，男39例，女21例；年齡36～66歲，平均（46.74±5.33）歲；病程7～14個(gè)月，平均（9.68±1.15）個(gè)月；腫瘤類(lèi)型：彌漫性12例，巨塊型22例，結(jié)節(jié)型26例；Child-Pugh分級(jí)[6]：A級(jí)17例，B級(jí)29例，C級(jí)14例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》[7]中關(guān)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查確診者；存在血性腹水，在機(jī)體腹水中可見(jiàn)癌細(xì)胞者。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中脾虛證型；主癥，納呆食少，神疲乏力，脅下痞塊，腹脹（食后尤甚）；次癥，少氣懶言，口黏不欲飲，惡心嘔吐；舌苔厚膩，舌邊存在壓跡，脈滑濡或細(xì)弦。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)，1）符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡＞18歲；3）對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)，1）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；2）近1周內(nèi)進(jìn)行其他手術(shù)方案治療者；3）繼發(fā)性肝癌者；4）伴有其他肝病者，如酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等；5）伴有血液系統(tǒng)疾病、全身感染性疾病及心腦血管疾病者等。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)，1）治療依從性較差者；2）參與其他相關(guān)試驗(yàn)者等。

1.4 方法

對(duì)照組采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)進(jìn)行治療。采用Seldinger法，于右側(cè)股動(dòng)脈穿刺；行肝總動(dòng)脈造影，先灌注順鉑注射液（廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183341，規(guī)格：10 mg）80 mg，再用超液化碘液（長(zhǎng)沙宏坤貿(mào)易有限公司）15 mL和注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：20 mg）20 mg的混合乳劑作用于腫瘤的栓塞血管，采用明膠海綿栓塞肝段遠(yuǎn)端的動(dòng)脈分支；術(shù)后行數(shù)字減影血管造影、上腹部CT觀察腫瘤組織細(xì)胞有無(wú)染色、病灶血管是否再通等，補(bǔ)充必要的栓塞造影；重復(fù)造影了解各病灶是否在栓塞范圍內(nèi)沉積，碘化油栓塞沉積情況是否良好；根據(jù)患者情況，給予保肝藥物治療，即給予注射用還原型谷胱甘肽（福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183086，規(guī)格：1.0 g）靜脈滴注治療，每次0.3 g，每日1次；每2周化療1次，連續(xù)治療8周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用黃芩湯。方藥組成：大棗6枚，甘草10 g，黃芩18 g，白芍18 g。將上述中藥采用煎煮法進(jìn)行煎煮，每劑使用2 000 mL水，煎煮完成后取上清藥汁600 mL，制成中藥包，每袋200 mL，于化療當(dāng)天開(kāi)始服用，每次200 mL，早晚各1次，連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候積分 治療前后，評(píng)估2組主癥（兩肋脹痛、腹脹、失眠，總分18分）及次癥（舌淡苔薄白、少氣懶言、脈弦，總分9分），中醫(yī)證候積分為二者積分相加，評(píng)分越高說(shuō)明中醫(yī)證候越嚴(yán)重[9]。

1.5.2 肝功能指標(biāo)水平 治療前后，采集2組3 mL空腹靜脈血，離心10 min，3 000 r·min-1，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及總膽紅素（TBIL）水平（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）。

1.5.3 血清細(xì)胞因子水平 2組血液采集及血清制備同1.5.2，以ELISA法測(cè)定血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄2組治療期間出現(xiàn)的發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s，n = 60） 分

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s，n = 60） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 兩肋脹痛 腹脹 失眠 舌淡苔薄白 少氣懶言 脈弦 總分觀察組 治療前 4.25±1.10 4.33±1.22 3.67±1.25 2.37±0.55 2.15±0.43 2.46±0.51 19.23±4.51治療后 2.03±0.05#△ 2.14±0.06#△ 2.20±0.09#△ 1.05±0.02#△ 1.04±0.03#△ 1.15±0.05#△ 9.61±0.50#△對(duì)照組 治療前 4.26±1.11 4.35±1.21 3.68±1.23 2.36±0.56 2.16±0.46 2.45±0.52 19.26±6.30治療后 3.16±0.08# 3.30±0.07# 2.78±0.11# 1.97±0.09# 1.95±0.08# 1.93±0.09# 15.09±0.36#

2.2 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較（± s，n = 60）

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較（± s，n = 60）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 AST/（U·L-1）ALT/（U·L-1）TBIL/（μmol·L-1）觀察組 治療前85.53±1.27 95.41±1.35 102.49±1.13治療后 41.58±1.05#△ 54.44±1.15#△ 62.45±1.03#△對(duì)照組 治療前85.57±1.34 95.45±1.52 102.51±1.15治療后58.09±1.21# 63.75±1.05# 74.60±1.17#

2.3 2組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（± s，n = 60）

表3 2組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較（± s，n = 60）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 NF-κB/（ng·L-1）HIF-1α/（ng·mL-1）AFP/（ng·mL-1）觀察組 治療前 258.91±57.55 1.90±0.33 98.67±21.85治療后 162.53±51.62#△ 1.03±0.13#△ 63.11±9.84#△對(duì)照組 治療前 258.85±57.56 1.91±0.35 98.90±21.93治療后 192.63±60.53# 1.38±0.49# 82.13±16.35#

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

原發(fā)性肝癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，據(jù)流行病學(xué)研究[10]結(jié)果顯示，我國(guó)原發(fā)性肝癌患者每年增長(zhǎng)約45%，且發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，死亡率高居惡性腫瘤第2位。目前，原發(fā)性肝癌的常用治療手段為序貫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，該手術(shù)可使腫瘤組織缺血壞死，但大量化療藥物和物理栓塞可嚴(yán)重?fù)p傷患者免疫功能[11]。

研究[12]認(rèn)為，原發(fā)性肝癌病因主要為瘀、毒、痰、濕、虛，病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，因虛致病，因邪致實(shí)。原發(fā)性肝癌患者由于濕熱邪毒內(nèi)盛侵襲機(jī)體，情志不暢而致肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致痰氣內(nèi)阻，氣滯血瘀，毒邪凝聚，脾腎虛損。脾主運(yùn)化，為后天之本，故脾虛為原發(fā)性肝癌病發(fā)病的關(guān)鍵因素，治療該病亦應(yīng)以健脾益氣、疏肝理氣為主[13]。黃芩湯源自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》，主要由大棗、甘草、黃芩、白芍組成，其中黃芩為君藥，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效[14]；白芍為臣藥，可發(fā)揮平肝陽(yáng)、養(yǎng)肝陰、調(diào)肝氣之效，多用于肝陰不足；大棗為使藥，具有補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神、和中緩急之效；甘草為佐藥，具有緩急止痛、調(diào)和諸藥之功，以上中藥合用可發(fā)揮清熱止利、和中止痛之效。本研究中，2組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且2組治療8周后的中醫(yī)證候積分比較，觀察組低于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明黃芩湯聯(lián)合序貫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌，可明顯改善患者中醫(yī)證候，且安全性良好。李巖等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可縮小原發(fā)性肝癌患者腫瘤病灶體積，提高療效，與本研究結(jié)果相符。

NF-κB、HIF-1α可反映原發(fā)性肝癌的疾病發(fā)展進(jìn)程。NF-κB水平變化與細(xì)胞免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)密切相關(guān)，其高表達(dá)可導(dǎo)致肝癌組織擴(kuò)散[16]。研究[17]表明，NF-κB的分泌水平與HIF-1α呈正相關(guān)；AFP水平升高可加快癌變，損傷肝功能，影響預(yù)后[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療8周后，觀察組血清AST、ALT、TBIL、NF-κB、HIF-1α、AFP水平均低于對(duì)照組，提示黃芩湯聯(lián)合序貫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌，可明顯降低患者血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平，改善肝功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫。黃芩湯中黃芩含黃芩素、漢黃芩素等成分，其中黃芩素具有抑制腫瘤新生血管生成的作用，有利于抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，改善肝功能[19]；漢黃芩素屬黃酮類(lèi)化合物，可發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用，藥理研究[20]表明，黃芩中的總黃酮可提高吞噬癌細(xì)胞的吞噬能力，有助于改善免疫功能，改善肝功能。

綜上所述，黃芩湯聯(lián)合序貫肝動(dòng)脈化療栓塞可改善原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證候及肝功能，降低患者血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平，緩解炎癥，且并未明顯增加不良反應(yīng)。