• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-11-21 02:05:24張藝?yán)_王百通呂志國張冬梅陳助明
    關(guān)鍵詞:肌無力免疫性淋巴細(xì)胞

    張藝?yán)_,王百通,呂志國,張冬梅,徐 鵬,吳 桐,劉 淼,吳 雷,陳助明,王 健*

    (1.長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,長春 130117;2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

    重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種典型的由自身抗體介導(dǎo)引起的發(fā)生在神經(jīng)肌肉接頭處(neuromuscular junction,NMJ)的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)為骨骼肌肌肉無力和易疲勞,其特點(diǎn)是晨輕暮重,活動(dòng)后加重、休息后可減輕[1]。一項(xiàng)大型研究報(bào)告指出發(fā)病率1.55/10萬,流行率3.66/10萬[2],發(fā)病高峰出現(xiàn)在年輕的成年女性和老年男性[3]。

    在發(fā)病機(jī)制上,乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性占據(jù)大多數(shù),大約80%的MG患者中發(fā)現(xiàn)AChR抗體呈陽性。且在這類患者中AChR-α亞基陽性>50%[4]。大約7%~10%的MG患者和高達(dá)40%的AChR抗體陰性的全身性MG患者中發(fā)現(xiàn)了肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體[5]。2%~50%的雙血清陰性MG患者中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(Lrp4)抗體呈陽性[6]。

    目前,MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主,近年來靶向生物制劑逐漸興起,被行業(yè)內(nèi)所認(rèn)可,靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除以其治療成本高及創(chuàng)傷大等原因很少被廣泛應(yīng)用于臨床[7]。然西醫(yī)的治療多是對癥治療,治標(biāo)而不治本,且多有毒副作用,治療后患者多反復(fù),研究表明,中醫(yī)藥不僅對本病有較好的療效,而且已形成自己的鮮明特色,并能較好地在實(shí)踐中應(yīng)用[8]。近年來,中醫(yī)藥治療MG作用機(jī)制的研究成為熱點(diǎn),回顧總結(jié)中醫(yī)藥對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)作用機(jī)制的研究進(jìn)展,為治療MG中藥新藥的開發(fā)及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供思路,為中醫(yī)藥治療MG臨床應(yīng)用提供更可靠的理論依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)動(dòng)物模型制備方法

    回顧總結(jié)近10年中英文文獻(xiàn),在造模動(dòng)物種屬選擇上都選的是大鼠或小鼠,品系C57BL/6小鼠和Lewis大鼠,性別都是選用雌性。在納入的研究中造模制備方法共有四種:1)采用人工合成鼠源性AchR-α亞基97-116肽段通過構(gòu)建EAMG模型應(yīng)用最多。每200 μL含AchR-α亞基97-116肽段50 μg、結(jié)核分枝桿菌H37Ra干粉1 mg,多點(diǎn)皮下注射于造模鼠的肩背部、尾基部、足墊部,第2、3次加強(qiáng)免疫將與不完全弗氏佐劑(IFA)充分混勻含AchR-α亞基 97-116肽段 50 μg、結(jié)核分枝桿菌H37Ra干粉1 mg,在相同部位注射強(qiáng)化免疫。2)采用將人工合成AchRα1(129-145)多肽片段按照1/2的比例與CFA完全乳化,配比按照200 μL溶液內(nèi)含有50 μg多肽片段,皮下注射。3)利用免疫親和層析技術(shù)從美國加州電鰩(torpedo of Californica)的電器官中提取、純化乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AchR),并將純化的AchR與完全福氏佐劑(CFA)以50 μg:200 μL的比例混合,制備成免疫原,在動(dòng)物的背部、后足趾、尾根部選擇多個(gè)注射點(diǎn)分2~3次免疫小鼠。4)收集初診或近一個(gè)月內(nèi)未服用過激素類藥物的MG患者血液,將分離出的血清每次0.8 mL注入免疫小鼠,連續(xù)7 d,制備MG患者血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移模型。

    2 改善T淋巴細(xì)胞免疫失衡機(jī)制的研究

    雷公藤用于各種自身免疫性疾病的治療已得到廣泛認(rèn)可,劉蘭濤等[9]在研究雷公藤多苷時(shí)發(fā)現(xiàn)可降低EAMG模型大鼠胸腺T細(xì)胞受體(T-cell receptor,TCR)BVmRNA的表達(dá),從而緩解EAMG癥狀。陳偉[10]研究人參皂苷Rb1(G-rb1)對EAMG模型大鼠影響發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)CD4+CD25+T細(xì)胞及CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞數(shù)量來緩解癥狀。朱潔等[11]研究表明升陷湯可能通過升高EAMG大鼠CD4+T淋巴細(xì)胞含量,降低CD4+/CD8+的比例,而起到治療作用。吳周燁等[12]采用益氣升提法治療EAMG模型大鼠,發(fā)現(xiàn)其可提高CD4+CD25+Foxp3+Treg比例,降低IFN-γ、IL-17含量,以減少神經(jīng)肌肉接頭處AchR損害。張運(yùn)克等[13]研究顯示補(bǔ)脾益腎起痿湯通過影響輔助性T細(xì)胞平衡,拮抗炎癥反應(yīng),減輕肌無力癥狀的作用。徐鵬[14]根據(jù)王健教授提出的健脾益氣補(bǔ)髓方進(jìn)行EAMG動(dòng)物實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明健脾益氣補(bǔ)髓方可抑制EAMG大鼠CD4+T細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Thl細(xì)胞分化數(shù)量,上調(diào)Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞分化數(shù)量,改善了Thl/Th2/Thl7細(xì)胞免疫失衡。

    3 改善B淋巴細(xì)胞免疫失衡機(jī)制的研究

    許夢賢[15]闡述益氣升提法治療EAMG大鼠的作用機(jī)制既通過下調(diào)CD4、上調(diào)Foxp3的表達(dá)影響T淋巴細(xì)胞,減少AchR-Ab的產(chǎn)生,又通過上調(diào)CD19的表達(dá),減少IL-10的表達(dá)水平,影響B(tài)淋巴細(xì)胞群,改變B淋巴細(xì)胞系的平衡。

    4 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌機(jī)制的研究

    金碩果等[16]研究癱痿膠囊發(fā)現(xiàn),與模型組比較,癱痿膠囊可顯著下調(diào)EAMG小鼠外周血清中高表達(dá)的白細(xì)胞介素4(IL-4)水平,使EAMG小鼠外周血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達(dá)水平較模型組水平升高,結(jié)果表明癱痿膠囊治療EAMG機(jī)制可能是通過下調(diào)血清中細(xì)胞因子IL-4,上調(diào)TGF-β水平,改善免疫耐受等,進(jìn)一步改善EAMG小鼠的臨床癥狀。牛鳳云[17]認(rèn)為MG基本病機(jī)為脾胃虛損、氣血虧虛,治療應(yīng)遵循健脾補(bǔ)氣、升陽益損,臨床應(yīng)用肌力康飲中藥復(fù)方治療MG,實(shí)驗(yàn)研究[17]表明肌力康飲降低EAMG大鼠血清中AchR-Ab的水平,與模型組比較肌力康飲各劑量組中EAMG大鼠血清中TGF-β水平明顯升高,說明肌力康飲有助于TGF-β的提高,從而達(dá)到治療作用。李春紅等[18]基于溫腎活血、益氣升清的理論基礎(chǔ),提出益筋方對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)小鼠的治療作用在于可顯著降低白細(xì)胞介素2(IL-2)的表達(dá)水平,從而增加EAMG小鼠體質(zhì)量,減輕癥狀。邵錦根等[19]應(yīng)用復(fù)方參芪合劑干預(yù)EAMG大鼠,研究指出復(fù)方參芪合劑能改善EAMG病情,其機(jī)制可能為下調(diào)干擾素-7(IFN-7)、白細(xì)胞介素4(IL-4)的比例,上調(diào)白細(xì)胞介素10(IL-10)的比例而使T細(xì)胞分化趨于平衡。張新欣等[20]發(fā)現(xiàn)小劑量的青蒿琥酯明顯降低腫瘤壞死因子TNF-α細(xì)胞的數(shù)量,抑制TNF-α的分泌表達(dá),延遲免疫應(yīng)答的同時(shí)增強(qiáng)免疫耐受,已達(dá)到治療疾病的作用。王洪峰等[21]研究發(fā)現(xiàn)“溫陽補(bǔ)氣”針法治療EAMG機(jī)制在于降低EAMG大鼠血清IL-12和IL-18的表達(dá)水平。鄒瑩等[22]根據(jù)裘昌林教授的經(jīng)驗(yàn)對馬錢子膠囊治療MG作用開展大鼠實(shí)驗(yàn)研究,其可能通過調(diào)節(jié)EAMG大鼠血清中TGF-β水平改變機(jī)體免疫抑制和激活的穩(wěn)態(tài),改善EAMG大鼠的免疫功能。鄧鍇等[23]運(yùn)用況時(shí)祥教授提出的補(bǔ)脾強(qiáng)力復(fù)方治療EAMG大鼠發(fā)現(xiàn)補(bǔ)脾強(qiáng)力復(fù)方能有效降低EAMG大鼠IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-17水平,升高TGF-β水平,從而糾正EAMG大鼠Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子失衡。

    5 改善骨骼肌、線粒體、神經(jīng)肌肉接頭處超微結(jié)構(gòu)的研究

    劉友章[24]根據(jù)因地制宜、“南藥治南病”的指導(dǎo)思想,總結(jié)出健脾祛濕方,實(shí)驗(yàn)研究表明該方不僅可使電鏡下觀察到的EAMG大鼠肌肉肌纖維稀疏、紊亂、線粒體減少的超微結(jié)構(gòu)得以改善,同時(shí)健脾祛濕方還可改善EAMG大鼠神經(jīng)肌肉接頭處的皺折局部紊亂、溶解、消失,突觸前膜囊泡減少等狀態(tài)。胡芳玉[25],雷孝文[26]依據(jù)團(tuán)隊(duì)“脾-線粒體”相關(guān)學(xué)說開展實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)健脾益氣法治療EAMG模型大鼠后,其骨骼肌、線粒體及神經(jīng)肌肉接頭處超微結(jié)構(gòu)均得到明顯改善,并且可明顯調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)通路蛋白過氧化物酶增殖激活受體γ-輔助激活因子-1α(PGC-1α)、細(xì)胞核呼吸因子1(NRF1)及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Tfam)的mRNA表達(dá),以此改善EAMG癥狀。

    6 小結(jié)與展望

    中醫(yī)藥治療EAMG機(jī)制的研究,最多的是從調(diào)節(jié)促炎或抑炎細(xì)胞因子分泌的角度出發(fā),包括可降低促炎因子 IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ、TNF-α 等的表達(dá)水平,升高抑炎因子TGF-β、IL-10的分泌。而這些促炎或抑炎細(xì)胞因子都是由T細(xì)胞不同亞群分泌的,故有研究從調(diào)節(jié)Thl/Th2/Thl7/Treg細(xì)胞免疫平衡方向探究中醫(yī)藥的作用機(jī)制。重癥肌無力是由T細(xì)胞介導(dǎo)和B細(xì)胞依賴,細(xì)胞和體液免疫均參與的自身免疫性疾病[27],自身抗體應(yīng)答主要由CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。CD4+T細(xì)胞可分化不同T輔助(Th)細(xì)胞亞群,包括Th1,Th2,Th17,T濾泡輔助(Tfh)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞,這些均已被證明參與MG和EAMG的發(fā)病[28]。在不同的Th細(xì)胞亞型中,Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α、TNF-β,促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10,激活和維持體液免疫應(yīng)答。Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-18、IL-21、IL-22,在自身免疫性疾病的開始和發(fā)展中起關(guān)鍵作用[29],Treg細(xì)胞通過抑制自體活性細(xì)胞的激活和增殖來調(diào)節(jié)Th和B細(xì)胞的免疫反應(yīng),因此對免疫平衡至關(guān)重要[30]。這四種Th細(xì)胞亞群的失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致MG和EAMG發(fā)病基本原因,而調(diào)節(jié)這些Th細(xì)胞亞群的分化及其分泌的細(xì)胞因子是治療這種自身免疫性疾病的一個(gè)中藥切入點(diǎn),所以大部分中醫(yī)藥治療EAMG動(dòng)物模型的機(jī)制研究大多集中探討調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌,糾正Th1/Th2/Th17/ Treg之間的免疫失衡。

    B細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用,一些細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10由B細(xì)胞分泌而來,TGF-β能抑制Th1、Th2細(xì)胞亞群分泌細(xì)胞因子,IL-10可抑制CD4+T細(xì)胞向下分化,進(jìn)而調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)。CD19 是一種主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞膜上的跨膜蛋白,有助于B細(xì)胞抗原受體識別特異性抗原并激活B淋巴細(xì)胞,在已知研究中CD19+B細(xì)胞亞群可促進(jìn)MG的發(fā)生發(fā)展[31]?,F(xiàn)有的大部分中醫(yī)藥干預(yù)EAMG模型動(dòng)物的研究大都局限在CD4+T淋巴細(xì)胞亞群分化平衡及細(xì)胞因子分泌抑制和促進(jìn)上,僅有1項(xiàng)研究[15]在探討中醫(yī)藥干預(yù)B淋巴細(xì)胞分化改善EAMG。MG是由自身抗原特異性B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體引起的[32]。B細(xì)胞可呈遞抗原,并分泌免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,從而在抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,表現(xiàn)出深刻的免疫抑制能力[33]。B細(xì)胞和漿細(xì)胞還可以通過產(chǎn)生細(xì)胞因子,如IL-10、TGF-β或IL-35來抑制自身免疫性炎癥[34]。誘導(dǎo)免疫抑制B細(xì)胞的分化可能是未來治療MG的一個(gè)方向。

    中醫(yī)治療重癥肌無力一直遵循“治痿獨(dú)取陽明”原則,脾弱則肉虛,脾是后天養(yǎng)護(hù)之根本,故現(xiàn)代醫(yī)家皆從補(bǔ)脾,益脾,健脾為基本進(jìn)行立法處方。依據(jù)“脾胃為氣血生化之源”生理特點(diǎn),有研究者從改善肌肉超微結(jié)構(gòu)角度上闡述其治療EAMG的作用機(jī)制,現(xiàn)代生物學(xué)上線粒體是能量代謝的始動(dòng)環(huán)節(jié),故從增加線粒體產(chǎn)生上研究中醫(yī)藥治療EAMG的作用機(jī)制?!熬€粒體—脾”相關(guān)學(xué)說更貼近于中醫(yī)基本理論源流,很好的將分子生物學(xué)機(jī)制與中醫(yī)基礎(chǔ)理論結(jié)合在一起闡述MG的發(fā)生發(fā)展及治療靶向。

    綜上,大多中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力機(jī)制研究皆從調(diào)整免疫細(xì)胞分化平衡上立足,尤以改善Th1/Th2/Th17/Treg之間平衡最多,或在B細(xì)胞活化機(jī)制上,控制B細(xì)胞激活和增殖分化上進(jìn)行機(jī)制研究。如何將中醫(yī)特色理論充分地結(jié)合到分子生物學(xué)上闡述研究機(jī)制,將是我們中醫(yī)學(xué)者思考和研究的方向。

    猜你喜歡
    肌無力免疫性淋巴細(xì)胞
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    中醫(yī)藥治療重癥肌無力系統(tǒng)評價(jià)的再評價(jià)
    以肌無力為首發(fā)癥狀的肺內(nèi)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤PET/CT顯像一例
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    “脾主肌肉”在治療ICU獲得性肌無力中的應(yīng)用
    Titin抗體檢測在重癥肌無力并發(fā)胸腺瘤診斷中的價(jià)值
    探討CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞在HCV早期感染的作用
    Fas FasL 在免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制中的作用
    亚洲av国产av综合av卡| 亚洲精品第二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 成人国产av品久久久| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 熟女av电影| 秋霞伦理黄片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 久久精品综合一区二区三区| 一个人看的www免费观看视频| 水蜜桃什么品种好| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产女主播在线喷水免费视频网站| 99热这里只有是精品在线观看| 成人国产av品久久久| 欧美日韩视频精品一区| 国内精品美女久久久久久| 欧美日韩综合久久久久久| 女人久久www免费人成看片| 亚洲精品456在线播放app| 国精品久久久久久国模美| 男女无遮挡免费网站观看| 男女国产视频网站| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 国产乱人偷精品视频| 久久精品国产亚洲网站| 最后的刺客免费高清国语| 深爱激情五月婷婷| 激情五月婷婷亚洲| 美女国产视频在线观看| 日本黄大片高清| 日韩国内少妇激情av| 国产淫语在线视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 丰满少妇做爰视频| 综合色av麻豆| 丰满乱子伦码专区| 久久精品综合一区二区三区| 国产视频首页在线观看| 男女国产视频网站| 一区二区三区四区激情视频| 久久99热这里只频精品6学生| 99热国产这里只有精品6| 99视频精品全部免费 在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 欧美成人午夜免费资源| 直男gayav资源| 欧美高清性xxxxhd video| 久久97久久精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美激情在线99| 一二三四中文在线观看免费高清| 欧美成人a在线观看| 免费观看性生交大片5| 91在线精品国自产拍蜜月| 精品少妇久久久久久888优播| 青青草视频在线视频观看| 日本av手机在线免费观看| 久久久久久久精品精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 免费观看av网站的网址| 99久久人妻综合| av卡一久久| 久久99热这里只有精品18| 亚洲电影在线观看av| 成人欧美大片| 亚洲精品第二区| 乱系列少妇在线播放| 国产在视频线精品| 下体分泌物呈黄色| 国产精品一区www在线观看| 国产成人aa在线观看| 性色av一级| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| a级毛色黄片| 精品人妻熟女av久视频| 国产中年淑女户外野战色| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 涩涩av久久男人的天堂| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品久久久噜噜| 韩国高清视频一区二区三区| 婷婷色综合www| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 最近手机中文字幕大全| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲真实伦在线观看| 特级一级黄色大片| 国产午夜精品一二区理论片| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲精品国产av蜜桃| 日本黄色片子视频| 99热6这里只有精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲精品日本国产第一区| 日韩欧美精品免费久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产乱人偷精品视频| 日韩一区二区三区影片| 天美传媒精品一区二区| 欧美日韩视频精品一区| 99热网站在线观看| 亚洲最大成人av| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产最新在线播放| 97精品久久久久久久久久精品| 成年av动漫网址| 亚洲人成网站高清观看| 99久久精品一区二区三区| 国产精品.久久久| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 男女无遮挡免费网站观看| 一级爰片在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美高清性xxxxhd video| 日本一本二区三区精品| 免费看不卡的av| 日韩国内少妇激情av| 欧美人与善性xxx| 久久久久久久久久人人人人人人| 天堂中文最新版在线下载 | 只有这里有精品99| 久久久成人免费电影| 久久久国产一区二区| 午夜免费鲁丝| 国产黄片视频在线免费观看| 久久6这里有精品| 在线 av 中文字幕| 久久久久久人人人人人| 美女午夜性视频免费| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 麻豆乱淫一区二区| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 日韩大片免费观看网站| 国产精品 国内视频| av有码第一页| www.av在线官网国产| 久久精品国产亚洲av高清一级| 在线看a的网站| 老司机影院毛片| 五月开心婷婷网| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲av日韩在线播放| 视频在线观看一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 熟女av电影| 国产高清国产精品国产三级| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲成人免费av在线播放| 国产亚洲精品第一综合不卡| 欧美av亚洲av综合av国产av | 国产欧美日韩综合在线一区二区| 人人妻人人澡人人看| 只有这里有精品99| 国产成人精品在线电影| 黄片无遮挡物在线观看| 久久久欧美国产精品| 男女之事视频高清在线观看 | 国产又色又爽无遮挡免| av.在线天堂| 1024视频免费在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 观看av在线不卡| 高清av免费在线| 91老司机精品| 午夜激情av网站| 久久精品国产a三级三级三级| 国产在线一区二区三区精| 久久狼人影院| 黄片小视频在线播放| 亚洲七黄色美女视频| 久久这里只有精品19| 国产一区二区 视频在线| 不卡av一区二区三区| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品一品国产午夜福利视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 高清黄色对白视频在线免费看| 99国产综合亚洲精品| 亚洲中文av在线| 成年美女黄网站色视频大全免费| 91国产中文字幕| 最新在线观看一区二区三区 | 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 中文字幕人妻丝袜制服| 91国产中文字幕| 亚洲欧洲日产国产| 丝袜美足系列| 人妻 亚洲 视频| 我的亚洲天堂| 少妇人妻精品综合一区二区| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 丝袜美足系列| 高清在线视频一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 99精品久久久久人妻精品| 日本av手机在线免费观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 在线天堂中文资源库| 69精品国产乱码久久久| 午夜91福利影院| 精品一区二区三卡| bbb黄色大片| 亚洲精品国产av成人精品| 赤兔流量卡办理| 少妇被粗大猛烈的视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 欧美 亚洲 国产 日韩一| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲精品乱久久久久久| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲成色77777| 国产激情久久老熟女| 国产成人欧美| 日韩人妻精品一区2区三区| 丁香六月欧美| 亚洲视频免费观看视频| 一本色道久久久久久精品综合| 韩国av在线不卡| 色94色欧美一区二区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲av综合色区一区| 国产高清不卡午夜福利| 91老司机精品| 秋霞伦理黄片| 桃花免费在线播放| 老汉色∧v一级毛片| 中文字幕人妻丝袜制服| 国精品久久久久久国模美| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品国产乱码久久久久久小说| www日本在线高清视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 久久毛片免费看一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲精品第二区| 亚洲av电影在线进入| 国产成人啪精品午夜网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产精品 国内视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲美女视频黄频| 黄色 视频免费看| 国产成人精品久久久久久| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 日本欧美视频一区| 一区二区av电影网| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久久久久久久久大奶| 观看美女的网站| 午夜福利视频精品| 天美传媒精品一区二区| 久久青草综合色| 欧美久久黑人一区二区| 在线观看免费高清a一片| 久久久久精品国产欧美久久久 | 视频在线观看一区二区三区| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩一本色道免费dvd| 免费观看a级毛片全部| 在线观看免费日韩欧美大片| 99精品久久久久人妻精品| 成人国语在线视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久久国产精品麻豆| 免费av中文字幕在线| 亚洲美女搞黄在线观看| 两性夫妻黄色片| 在线 av 中文字幕| 国产av精品麻豆| 国产精品女同一区二区软件| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 成人国产av品久久久| 日韩av不卡免费在线播放| 一本大道久久a久久精品| 欧美精品高潮呻吟av久久| 日本色播在线视频| 欧美成人午夜精品| 中文天堂在线官网| 不卡av一区二区三区| 啦啦啦 在线观看视频| www.精华液| 日日啪夜夜爽| 久久久久精品久久久久真实原创| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产免费福利视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产精品国产av在线观看| 久久久久视频综合| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩精品有码人妻一区| 美女视频免费永久观看网站| 丝袜人妻中文字幕| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲精品美女久久av网站| 一边亲一边摸免费视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日本午夜av视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产不卡av网站在线观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美日韩成人在线一区二区| 少妇人妻精品综合一区二区| a级毛片在线看网站| 亚洲综合精品二区| 老司机影院毛片| 天美传媒精品一区二区| 在线精品无人区一区二区三| 在线观看国产h片| 日韩视频在线欧美| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 丝瓜视频免费看黄片| 91国产中文字幕| 欧美日韩av久久| 国产熟女欧美一区二区| 午夜福利影视在线免费观看| 天天添夜夜摸| 精品国产国语对白av| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 欧美黑人精品巨大| 夫妻午夜视频| 秋霞伦理黄片| 欧美国产精品一级二级三级| h视频一区二区三区| 成人国语在线视频| av在线老鸭窝| 中国三级夫妇交换| videos熟女内射| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久精品久久久久久久性| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产精品无大码| 一二三四在线观看免费中文在| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久国产精品大桥未久av| 久久99热这里只频精品6学生| 久久天堂一区二区三区四区| 精品一区在线观看国产| 国产一卡二卡三卡精品 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 最新的欧美精品一区二区| 国产片特级美女逼逼视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 在线观看免费高清a一片| 国产欧美亚洲国产| av在线播放精品| 国产探花极品一区二区| 免费观看性生交大片5| 91精品三级在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品一区二区三区av网在线观看 | 久久久久国产一级毛片高清牌| 日日啪夜夜爽| 一本色道久久久久久精品综合| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产一区二区在线观看av| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 国产一级毛片在线| 99热国产这里只有精品6| 国产精品久久久久久久久免| 在线观看免费午夜福利视频| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 美女主播在线视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 日本91视频免费播放| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 日本午夜av视频| 久久久久久人人人人人| 操出白浆在线播放| 九九爱精品视频在线观看| 午夜日本视频在线| 亚洲三区欧美一区| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲精品国产区一区二| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品蜜桃在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲伊人久久精品综合| 午夜福利视频在线观看免费| 久久久国产一区二区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 一边亲一边摸免费视频| 久久天堂一区二区三区四区| 黄色怎么调成土黄色| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国精品久久久久久国模美| 人妻一区二区av| 久久综合国产亚洲精品| 欧美激情 高清一区二区三区| 综合色丁香网| 波野结衣二区三区在线| 五月天丁香电影| av.在线天堂| 久久韩国三级中文字幕| 久久天堂一区二区三区四区| 日韩伦理黄色片| 午夜激情av网站| 99re6热这里在线精品视频| 久久久久视频综合| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 日本欧美视频一区| 少妇人妻 视频| 悠悠久久av| a级毛片在线看网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 成年人免费黄色播放视频| 久久久精品94久久精品| 悠悠久久av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 中文字幕精品免费在线观看视频| www.av在线官网国产| 久久久久精品国产欧美久久久 | 欧美日韩精品网址| 只有这里有精品99| 九九爱精品视频在线观看| 成人国语在线视频| 另类亚洲欧美激情| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产一区二区激情短视频 | 日本爱情动作片www.在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 老鸭窝网址在线观看| 一级黄片播放器| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲国产精品国产精品| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产欧美亚洲国产| 中文字幕高清在线视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久久久久精品精品| 日本欧美国产在线视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久久久精品人妻al黑| 精品一区二区三区av网在线观看 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 最黄视频免费看| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品久久久精品久久久| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 美女午夜性视频免费| 亚洲伊人久久精品综合| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 欧美日韩成人在线一区二区| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 人成视频在线观看免费观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产1区2区3区精品| 不卡视频在线观看欧美| 我的亚洲天堂| 男女床上黄色一级片免费看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 国产成人欧美在线观看 | av.在线天堂| 99热全是精品| 精品国产一区二区久久| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久青草综合色| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 最近2019中文字幕mv第一页| 99香蕉大伊视频| 在线观看人妻少妇| 久久久精品94久久精品| www.av在线官网国产| 在现免费观看毛片| 国产片特级美女逼逼视频| 中文欧美无线码| 乱人伦中国视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 无遮挡黄片免费观看| 国产精品欧美亚洲77777| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲欧美清纯卡通| 丝袜人妻中文字幕| 高清在线视频一区二区三区| 久久ye,这里只有精品| 亚洲中文av在线| 美女国产高潮福利片在线看| 99精品久久久久人妻精品| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 在线免费观看不下载黄p国产| 成人国产麻豆网| 欧美黑人精品巨大| 在线观看免费高清a一片| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲av福利一区| 国产探花极品一区二区| 在线 av 中文字幕| 看非洲黑人一级黄片| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 男女之事视频高清在线观看 | 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 亚洲成人av在线免费| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 日本wwww免费看| 久热这里只有精品99| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品视频女| 成年av动漫网址| 国产男女内射视频| videosex国产| 九色亚洲精品在线播放| 99热国产这里只有精品6| 一区福利在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 欧美精品一区二区大全| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产成人啪精品午夜网站| 久久久国产精品麻豆| 久热爱精品视频在线9| 精品久久久久久电影网| 亚洲人成网站在线观看播放| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 日韩大码丰满熟妇| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品免费大片| 亚洲中文av在线| 少妇 在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品国产av成人精品| 午夜av观看不卡| 国产日韩欧美在线精品| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 久久久亚洲精品成人影院| 丝瓜视频免费看黄片| 在线观看国产h片| 黄频高清免费视频| 久久久久久人人人人人| 欧美另类一区| 丝袜美腿诱惑在线| 久久久精品区二区三区| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 国产精品人妻久久久影院| 久久鲁丝午夜福利片| a级毛片黄视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 日本av免费视频播放| 国产免费又黄又爽又色| 啦啦啦在线免费观看视频4| 一级,二级,三级黄色视频| 精品亚洲成国产av| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久精品国产亚洲av高清一级| 在线免费观看不下载黄p国产| 一区在线观看完整版| 亚洲欧美一区二区三区久久| www.自偷自拍.com| 成人国产麻豆网| 国产野战对白在线观看| 操美女的视频在线观看| 在线观看人妻少妇| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| a级片在线免费高清观看视频| 久久久久久久精品精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产精品一区二区精品视频观看| 在线观看免费日韩欧美大片| av线在线观看网站| xxx大片免费视频| 黄片小视频在线播放| 丁香六月欧美| 天堂中文最新版在线下载| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲av成人精品一二三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲,欧美精品.| 91精品国产国语对白视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲综合精品二区| 亚洲av国产av综合av卡| 伊人久久大香线蕉亚洲五|