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    中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-11-21 02:05:24張藝?yán)_王百通呂志國張冬梅陳助明
    關(guān)鍵詞:肌無力免疫性淋巴細(xì)胞

    張藝?yán)_,王百通,呂志國,張冬梅,徐 鵬,吳 桐,劉 淼,吳 雷,陳助明,王 健*

    (1.長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,長春 130117;2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

    重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種典型的由自身抗體介導(dǎo)引起的發(fā)生在神經(jīng)肌肉接頭處(neuromuscular junction,NMJ)的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)為骨骼肌肌肉無力和易疲勞,其特點(diǎn)是晨輕暮重,活動(dòng)后加重、休息后可減輕[1]。一項(xiàng)大型研究報(bào)告指出發(fā)病率1.55/10萬,流行率3.66/10萬[2],發(fā)病高峰出現(xiàn)在年輕的成年女性和老年男性[3]。

    在發(fā)病機(jī)制上,乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性占據(jù)大多數(shù),大約80%的MG患者中發(fā)現(xiàn)AChR抗體呈陽性。且在這類患者中AChR-α亞基陽性>50%[4]。大約7%~10%的MG患者和高達(dá)40%的AChR抗體陰性的全身性MG患者中發(fā)現(xiàn)了肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體[5]。2%~50%的雙血清陰性MG患者中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(Lrp4)抗體呈陽性[6]。

    目前,MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主,近年來靶向生物制劑逐漸興起,被行業(yè)內(nèi)所認(rèn)可,靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除以其治療成本高及創(chuàng)傷大等原因很少被廣泛應(yīng)用于臨床[7]。然西醫(yī)的治療多是對癥治療,治標(biāo)而不治本,且多有毒副作用,治療后患者多反復(fù),研究表明,中醫(yī)藥不僅對本病有較好的療效,而且已形成自己的鮮明特色,并能較好地在實(shí)踐中應(yīng)用[8]。近年來,中醫(yī)藥治療MG作用機(jī)制的研究成為熱點(diǎn),回顧總結(jié)中醫(yī)藥對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)作用機(jī)制的研究進(jìn)展,為治療MG中藥新藥的開發(fā)及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供思路,為中醫(yī)藥治療MG臨床應(yīng)用提供更可靠的理論依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)動(dòng)物模型制備方法

    回顧總結(jié)近10年中英文文獻(xiàn),在造模動(dòng)物種屬選擇上都選的是大鼠或小鼠,品系C57BL/6小鼠和Lewis大鼠,性別都是選用雌性。在納入的研究中造模制備方法共有四種:1)采用人工合成鼠源性AchR-α亞基97-116肽段通過構(gòu)建EAMG模型應(yīng)用最多。每200 μL含AchR-α亞基97-116肽段50 μg、結(jié)核分枝桿菌H37Ra干粉1 mg,多點(diǎn)皮下注射于造模鼠的肩背部、尾基部、足墊部,第2、3次加強(qiáng)免疫將與不完全弗氏佐劑(IFA)充分混勻含AchR-α亞基 97-116肽段 50 μg、結(jié)核分枝桿菌H37Ra干粉1 mg,在相同部位注射強(qiáng)化免疫。2)采用將人工合成AchRα1(129-145)多肽片段按照1/2的比例與CFA完全乳化,配比按照200 μL溶液內(nèi)含有50 μg多肽片段,皮下注射。3)利用免疫親和層析技術(shù)從美國加州電鰩(torpedo of Californica)的電器官中提取、純化乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AchR),并將純化的AchR與完全福氏佐劑(CFA)以50 μg:200 μL的比例混合,制備成免疫原,在動(dòng)物的背部、后足趾、尾根部選擇多個(gè)注射點(diǎn)分2~3次免疫小鼠。4)收集初診或近一個(gè)月內(nèi)未服用過激素類藥物的MG患者血液,將分離出的血清每次0.8 mL注入免疫小鼠,連續(xù)7 d,制備MG患者血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移模型。

    2 改善T淋巴細(xì)胞免疫失衡機(jī)制的研究

    雷公藤用于各種自身免疫性疾病的治療已得到廣泛認(rèn)可,劉蘭濤等[9]在研究雷公藤多苷時(shí)發(fā)現(xiàn)可降低EAMG模型大鼠胸腺T細(xì)胞受體(T-cell receptor,TCR)BVmRNA的表達(dá),從而緩解EAMG癥狀。陳偉[10]研究人參皂苷Rb1(G-rb1)對EAMG模型大鼠影響發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)CD4+CD25+T細(xì)胞及CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞數(shù)量來緩解癥狀。朱潔等[11]研究表明升陷湯可能通過升高EAMG大鼠CD4+T淋巴細(xì)胞含量,降低CD4+/CD8+的比例,而起到治療作用。吳周燁等[12]采用益氣升提法治療EAMG模型大鼠,發(fā)現(xiàn)其可提高CD4+CD25+Foxp3+Treg比例,降低IFN-γ、IL-17含量,以減少神經(jīng)肌肉接頭處AchR損害。張運(yùn)克等[13]研究顯示補(bǔ)脾益腎起痿湯通過影響輔助性T細(xì)胞平衡,拮抗炎癥反應(yīng),減輕肌無力癥狀的作用。徐鵬[14]根據(jù)王健教授提出的健脾益氣補(bǔ)髓方進(jìn)行EAMG動(dòng)物實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明健脾益氣補(bǔ)髓方可抑制EAMG大鼠CD4+T細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Thl細(xì)胞分化數(shù)量,上調(diào)Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞分化數(shù)量,改善了Thl/Th2/Thl7細(xì)胞免疫失衡。

    3 改善B淋巴細(xì)胞免疫失衡機(jī)制的研究

    許夢賢[15]闡述益氣升提法治療EAMG大鼠的作用機(jī)制既通過下調(diào)CD4、上調(diào)Foxp3的表達(dá)影響T淋巴細(xì)胞,減少AchR-Ab的產(chǎn)生,又通過上調(diào)CD19的表達(dá),減少IL-10的表達(dá)水平,影響B(tài)淋巴細(xì)胞群,改變B淋巴細(xì)胞系的平衡。

    4 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌機(jī)制的研究

    金碩果等[16]研究癱痿膠囊發(fā)現(xiàn),與模型組比較,癱痿膠囊可顯著下調(diào)EAMG小鼠外周血清中高表達(dá)的白細(xì)胞介素4(IL-4)水平,使EAMG小鼠外周血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)表達(dá)水平較模型組水平升高,結(jié)果表明癱痿膠囊治療EAMG機(jī)制可能是通過下調(diào)血清中細(xì)胞因子IL-4,上調(diào)TGF-β水平,改善免疫耐受等,進(jìn)一步改善EAMG小鼠的臨床癥狀。牛鳳云[17]認(rèn)為MG基本病機(jī)為脾胃虛損、氣血虧虛,治療應(yīng)遵循健脾補(bǔ)氣、升陽益損,臨床應(yīng)用肌力康飲中藥復(fù)方治療MG,實(shí)驗(yàn)研究[17]表明肌力康飲降低EAMG大鼠血清中AchR-Ab的水平,與模型組比較肌力康飲各劑量組中EAMG大鼠血清中TGF-β水平明顯升高,說明肌力康飲有助于TGF-β的提高,從而達(dá)到治療作用。李春紅等[18]基于溫腎活血、益氣升清的理論基礎(chǔ),提出益筋方對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)小鼠的治療作用在于可顯著降低白細(xì)胞介素2(IL-2)的表達(dá)水平,從而增加EAMG小鼠體質(zhì)量,減輕癥狀。邵錦根等[19]應(yīng)用復(fù)方參芪合劑干預(yù)EAMG大鼠,研究指出復(fù)方參芪合劑能改善EAMG病情,其機(jī)制可能為下調(diào)干擾素-7(IFN-7)、白細(xì)胞介素4(IL-4)的比例,上調(diào)白細(xì)胞介素10(IL-10)的比例而使T細(xì)胞分化趨于平衡。張新欣等[20]發(fā)現(xiàn)小劑量的青蒿琥酯明顯降低腫瘤壞死因子TNF-α細(xì)胞的數(shù)量,抑制TNF-α的分泌表達(dá),延遲免疫應(yīng)答的同時(shí)增強(qiáng)免疫耐受,已達(dá)到治療疾病的作用。王洪峰等[21]研究發(fā)現(xiàn)“溫陽補(bǔ)氣”針法治療EAMG機(jī)制在于降低EAMG大鼠血清IL-12和IL-18的表達(dá)水平。鄒瑩等[22]根據(jù)裘昌林教授的經(jīng)驗(yàn)對馬錢子膠囊治療MG作用開展大鼠實(shí)驗(yàn)研究,其可能通過調(diào)節(jié)EAMG大鼠血清中TGF-β水平改變機(jī)體免疫抑制和激活的穩(wěn)態(tài),改善EAMG大鼠的免疫功能。鄧鍇等[23]運(yùn)用況時(shí)祥教授提出的補(bǔ)脾強(qiáng)力復(fù)方治療EAMG大鼠發(fā)現(xiàn)補(bǔ)脾強(qiáng)力復(fù)方能有效降低EAMG大鼠IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-17水平,升高TGF-β水平,從而糾正EAMG大鼠Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子失衡。

    5 改善骨骼肌、線粒體、神經(jīng)肌肉接頭處超微結(jié)構(gòu)的研究

    劉友章[24]根據(jù)因地制宜、“南藥治南病”的指導(dǎo)思想,總結(jié)出健脾祛濕方,實(shí)驗(yàn)研究表明該方不僅可使電鏡下觀察到的EAMG大鼠肌肉肌纖維稀疏、紊亂、線粒體減少的超微結(jié)構(gòu)得以改善,同時(shí)健脾祛濕方還可改善EAMG大鼠神經(jīng)肌肉接頭處的皺折局部紊亂、溶解、消失,突觸前膜囊泡減少等狀態(tài)。胡芳玉[25],雷孝文[26]依據(jù)團(tuán)隊(duì)“脾-線粒體”相關(guān)學(xué)說開展實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)健脾益氣法治療EAMG模型大鼠后,其骨骼肌、線粒體及神經(jīng)肌肉接頭處超微結(jié)構(gòu)均得到明顯改善,并且可明顯調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)通路蛋白過氧化物酶增殖激活受體γ-輔助激活因子-1α(PGC-1α)、細(xì)胞核呼吸因子1(NRF1)及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Tfam)的mRNA表達(dá),以此改善EAMG癥狀。

    6 小結(jié)與展望

    中醫(yī)藥治療EAMG機(jī)制的研究,最多的是從調(diào)節(jié)促炎或抑炎細(xì)胞因子分泌的角度出發(fā),包括可降低促炎因子 IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ、TNF-α 等的表達(dá)水平,升高抑炎因子TGF-β、IL-10的分泌。而這些促炎或抑炎細(xì)胞因子都是由T細(xì)胞不同亞群分泌的,故有研究從調(diào)節(jié)Thl/Th2/Thl7/Treg細(xì)胞免疫平衡方向探究中醫(yī)藥的作用機(jī)制。重癥肌無力是由T細(xì)胞介導(dǎo)和B細(xì)胞依賴,細(xì)胞和體液免疫均參與的自身免疫性疾病[27],自身抗體應(yīng)答主要由CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。CD4+T細(xì)胞可分化不同T輔助(Th)細(xì)胞亞群,包括Th1,Th2,Th17,T濾泡輔助(Tfh)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞,這些均已被證明參與MG和EAMG的發(fā)病[28]。在不同的Th細(xì)胞亞型中,Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α、TNF-β,促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10,激活和維持體液免疫應(yīng)答。Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-18、IL-21、IL-22,在自身免疫性疾病的開始和發(fā)展中起關(guān)鍵作用[29],Treg細(xì)胞通過抑制自體活性細(xì)胞的激活和增殖來調(diào)節(jié)Th和B細(xì)胞的免疫反應(yīng),因此對免疫平衡至關(guān)重要[30]。這四種Th細(xì)胞亞群的失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致MG和EAMG發(fā)病基本原因,而調(diào)節(jié)這些Th細(xì)胞亞群的分化及其分泌的細(xì)胞因子是治療這種自身免疫性疾病的一個(gè)中藥切入點(diǎn),所以大部分中醫(yī)藥治療EAMG動(dòng)物模型的機(jī)制研究大多集中探討調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌,糾正Th1/Th2/Th17/ Treg之間的免疫失衡。

    B細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用,一些細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10由B細(xì)胞分泌而來,TGF-β能抑制Th1、Th2細(xì)胞亞群分泌細(xì)胞因子,IL-10可抑制CD4+T細(xì)胞向下分化,進(jìn)而調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)。CD19 是一種主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞膜上的跨膜蛋白,有助于B細(xì)胞抗原受體識別特異性抗原并激活B淋巴細(xì)胞,在已知研究中CD19+B細(xì)胞亞群可促進(jìn)MG的發(fā)生發(fā)展[31]?,F(xiàn)有的大部分中醫(yī)藥干預(yù)EAMG模型動(dòng)物的研究大都局限在CD4+T淋巴細(xì)胞亞群分化平衡及細(xì)胞因子分泌抑制和促進(jìn)上,僅有1項(xiàng)研究[15]在探討中醫(yī)藥干預(yù)B淋巴細(xì)胞分化改善EAMG。MG是由自身抗原特異性B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體引起的[32]。B細(xì)胞可呈遞抗原,并分泌免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,從而在抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,表現(xiàn)出深刻的免疫抑制能力[33]。B細(xì)胞和漿細(xì)胞還可以通過產(chǎn)生細(xì)胞因子,如IL-10、TGF-β或IL-35來抑制自身免疫性炎癥[34]。誘導(dǎo)免疫抑制B細(xì)胞的分化可能是未來治療MG的一個(gè)方向。

    中醫(yī)治療重癥肌無力一直遵循“治痿獨(dú)取陽明”原則,脾弱則肉虛,脾是后天養(yǎng)護(hù)之根本,故現(xiàn)代醫(yī)家皆從補(bǔ)脾,益脾,健脾為基本進(jìn)行立法處方。依據(jù)“脾胃為氣血生化之源”生理特點(diǎn),有研究者從改善肌肉超微結(jié)構(gòu)角度上闡述其治療EAMG的作用機(jī)制,現(xiàn)代生物學(xué)上線粒體是能量代謝的始動(dòng)環(huán)節(jié),故從增加線粒體產(chǎn)生上研究中醫(yī)藥治療EAMG的作用機(jī)制?!熬€粒體—脾”相關(guān)學(xué)說更貼近于中醫(yī)基本理論源流,很好的將分子生物學(xué)機(jī)制與中醫(yī)基礎(chǔ)理論結(jié)合在一起闡述MG的發(fā)生發(fā)展及治療靶向。

    綜上,大多中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力機(jī)制研究皆從調(diào)整免疫細(xì)胞分化平衡上立足,尤以改善Th1/Th2/Th17/Treg之間平衡最多,或在B細(xì)胞活化機(jī)制上,控制B細(xì)胞激活和增殖分化上進(jìn)行機(jī)制研究。如何將中醫(yī)特色理論充分地結(jié)合到分子生物學(xué)上闡述研究機(jī)制,將是我們中醫(yī)學(xué)者思考和研究的方向。

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