A型肉毒毒素局部注射聯(lián)合放射治療在瘢痕疙瘩手術(shù)治療中的應(yīng)用

陳鳳超　侯俊杰　顏彤彤　張思婭

[摘要]目的：探討A型肉毒毒素局部注射聯(lián)合放射治療在瘢痕疙瘩手術(shù)治療中的應(yīng)用效果。方法：自2017年6月-2019年12月，采用手術(shù)切除術(shù)后局部注射A型肉毒毒素聯(lián)合放射治療的方法共治療瘢痕疙瘩患者16例，總結(jié)術(shù)前瘢痕疙瘩病史和特征，評(píng)估術(shù)后效果及并發(fā)癥情況并進(jìn)行分析。結(jié)果：入組患者瘢痕疙瘩均得到良好治療，術(shù)后隨訪提示切口瘢痕不明顯，未見瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。結(jié)論：A型肉毒毒素可以輔助瘢痕疙瘩切除術(shù)后局部放射治療來降低瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率，減輕切口瘢痕增生。

[關(guān)鍵詞]瘢痕疙瘩;成纖維細(xì)胞;A型肉毒毒素;放射治療;復(fù)發(fā);切除

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）01-0006-03

The Application of Combining Botulinum Toxin Type A Local Injection with Radiotherapy in Keloid Excision

CHEN Fengchao1，HOU Junjie2，YAN Tongtong1，ZHANG Siya1

（1. Medical Cosmetic Center， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University， Beijing 10050，China; 2. Department of Plastic Surgery， Beijing Shijitan Hospital， Capital Medical University， Beijing 10038，China）

Abstract： Objective? To explore the application and effect of combining botulinum toxin type A local injection with radiotherapy in keloid excision. Methods? From June， 2017 to December， 2019， sixteen patients had received botulinum toxin type A local injection and radiotherapy after resecting the keloid. Summarize the history and characteristics of preoperative keloids， evaluate and analyze the postoperative effects and complications. Results? The keloids of the enrolled patients were well treated. Postoperative follow-up showed that the incision scar was not obvious， and no recurrence of keloids was found. Conclusion? ?After keloid excision， botulinum toxin type A can be used together with local radiotherapy to reduce the recurrence rate of keloids and reduce scar hyperplasia in the incision.

Key words： keloid; fibroblast; botulinum toxin type A; radiotherapy; recurrence; excision

機(jī)體在受到創(chuàng)傷后，會(huì)啟動(dòng)自身的修復(fù)機(jī)制來對(duì)創(chuàng)傷進(jìn)行修復(fù)，大部分情況下修復(fù)即為瘢痕組織替代原有組織的過程。如果修復(fù)過程出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常，可能出現(xiàn)增生性瘢痕或是瘢痕疙瘩的情況[1]。瘢痕疙瘩是一種并不少見的病理修復(fù)狀態(tài)。瘢痕疙瘩的發(fā)生和演化進(jìn)程一直以來是科研工作者研究的重心和難點(diǎn)。除了在病因和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究之外，在瘢痕疙瘩的臨床治療上，臨床醫(yī)生在治療病灶和減少?gòu)?fù)發(fā)的方面也做了很多探索及嘗試。筆者結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道和臨床工作經(jīng)驗(yàn)，在瘢痕疙瘩切除術(shù)后局部放射治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合切口旁肉毒毒素注射來減少瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)。2017年6月-2019年12月，筆者在瘢痕疙瘩切除術(shù)的同時(shí)采用A型肉毒毒素局部注射聯(lián)合放射治療，共治療患者16例。通過臨床觀察隨訪，認(rèn)為該方法治療效果滿意，在臨床工作中取得了良好的效果，現(xiàn)介紹如下。

1? 臨床資料

選擇2017年6月-2019年12月采用A型肉毒毒素局部注射聯(lián)合手術(shù)切除瘢痕疙瘩后局部放射治療，共治療瘢痕疙瘩患者16例。其中男性6例，女性10例，年齡20～58歲，中位年齡36歲。入組資料中瘢痕疙瘩分布部位如下：前胸部8例，肩背部6例，耳垂2例。瘢痕疙瘩體表面積大小1.5 cm×2 cm～4 cm×7 cm?；颊呔驮\時(shí)查體瘢痕疙瘩仍為紅色，質(zhì)韌，處于代謝旺盛階段。瘢痕疙瘩病史15～63個(gè)月，平均病史3年5個(gè)月。所有患者均在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后留取影像資料。術(shù)前測(cè)量瘢痕疙瘩面積并記錄發(fā)生部位，術(shù)后按時(shí)隨訪并觀察切口愈合情況及有無(wú)復(fù)發(fā)?；仡櫡治龈鞑±：鄹泶竦奈恢煤痛笮?，術(shù)后恢復(fù)情況，是否復(fù)發(fā)等。

2? 方法

2.1 瘢痕疙瘩切除手術(shù)：根據(jù)瘢痕疙瘩形狀、大小、病灶部位以及周圍皮膚松弛情況，沿瘢痕疙瘩外緣設(shè)計(jì)切口線，在瘢痕疙瘩外周區(qū)域及瘢痕疙瘩基底處注射含有1：20萬(wàn)腎上腺素的0.25%利多卡因溶液進(jìn)行局部麻醉，麻醉滿意后，沿設(shè)計(jì)線切開皮膚至皮下脂肪層，于瘢痕疙瘩基底進(jìn)行分離，將瘢痕疙瘩切除（如果瘢痕疙瘩過大，一次完整切除張力過高時(shí)，可以依據(jù)情況分次切除病灶）。沿創(chuàng)面外緣向外側(cè)適度進(jìn)行皮下分離，創(chuàng)面確切止血。依據(jù)創(chuàng)面張力情況和創(chuàng)緣形狀合理設(shè)計(jì)切口縫合方向。如切口無(wú)法直接拉攏縫合或是切口張力過大時(shí)，可以考慮采用皮瓣進(jìn)行創(chuàng)面修復(fù)。因?yàn)轳：鄹泶裢ǔ３霈F(xiàn)在張力較高的部位，術(shù)前預(yù)判非常重要，如考慮病灶完整切除后可能存在創(chuàng)面無(wú)法拉攏縫合的情況，可采用從病灶一側(cè)分離的方式，術(shù)中不斷評(píng)估，在確認(rèn)創(chuàng)面可完全修復(fù)的情況下，再將病灶整體切除，避免瘢痕疙瘩切除后由于創(chuàng)面過大給術(shù)者造成的被動(dòng)局面。

2.2 術(shù)后A型肉毒毒素注射：切口縫合完畢后，取100 IU/支裝A型肉毒毒素（蘭州生物制藥），用生理鹽水2.5 ml配置成40 IU/ml濃度。切口兩側(cè)距離切緣約1 cm標(biāo)記注射位點(diǎn)，注射位點(diǎn)間隔1 cm。使用1 ml注射器抽取配置好的A型肉毒毒素溶液，采用30G針頭進(jìn)行注射，每點(diǎn)2 IU，注射深度為真皮深層。注射后采用無(wú)菌紗布包扎切口，手術(shù)結(jié)束。

2.3 切口局部放射治療及換藥拆線：切口旁局部皮膚的放射治療，通常安排在手術(shù)之后的24 h內(nèi)進(jìn)行第1次，依據(jù)患者的年齡，瘢痕疙瘩發(fā)生的部位，局部皮膚厚度等，來計(jì)算所需的射線總劑量。國(guó)內(nèi)通常采用的射線總劑量為15～20 Gy，然后將總計(jì)量分為2～5次給予局部照射。依據(jù)放射治療設(shè)備不同，不同醫(yī)院會(huì)采取術(shù)后幾日連續(xù)進(jìn)行，或間隔幾日進(jìn)行照射的方式。每次放射治療后，切口均需清潔換藥。注意觀察切口血運(yùn)情況。由于切口在接受放射線治療后，細(xì)胞增殖能力受到很大影響，切口愈合能力有所下降，因此應(yīng)適度延長(zhǎng)切口拆線時(shí)間。

3? 結(jié)果

本組瘢痕疙瘩患者共16例。其中瘢痕疙瘩病灶面積大小1.5 cm×2 cm～4 cm×7 cm。除2例患者病灶位于耳垂外，其余患者病灶分布在前胸、肩背部等張力較高的部位?；颊咧?例為切除后創(chuàng)面直接減張拉攏縫合，7例采用皮瓣法修復(fù)繼發(fā)缺損。1例患者因前胸多發(fā)病灶距離相對(duì)較近，采取病灶分次切除的方法進(jìn)行治療。患者均在瘢痕疙瘩切除術(shù)后切緣皮膚內(nèi)注射A型肉毒毒素，并對(duì)切緣皮膚進(jìn)行規(guī)律的放射治療?；颊邌吻锌谑褂肁型肉毒毒素量為8～56 IU，均處在安全劑量范圍。入組患者術(shù)后切口愈合良好，無(wú)切口裂開、切口感染及皮瓣壞死等發(fā)生?；颊咝g(shù)后均得到規(guī)律隨訪，隨訪6個(gè)月～2年，平均隨訪期12個(gè)月。入組患者瘢痕疙瘩病灶均得到徹底切除，切口愈合良好，外觀基本滿意，切口瘢痕均不明顯，無(wú)放射線潰瘍及深層臟器放射性損傷。無(wú)瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)及增生性瘢痕發(fā)生。

4? 典型病例

患女，26歲，主因前胸部多發(fā)增生性皮膚病損3年余就診。就診前3年患者無(wú)明顯誘因胸前皮膚出現(xiàn)紅色隆起性病灶并逐漸增大，病灶偶伴癢感和刺痛。患者自發(fā)病以來未予以治療，為改善狀況就診。查體：前胸胸骨柄前方皮膚可見3處鄰近的隆起性病灶，最大一枚約6 cm×2 cm。病灶呈紅色，表面凹凸不平，邊緣不規(guī)則，基底活動(dòng)度尚好，病灶質(zhì)韌，無(wú)壓痛，按壓時(shí)紅色略減退，抬手后迅速恢復(fù)紅色。見圖1。

結(jié)合患者病情及病史，考慮患者前胸瘢痕疙瘩，建議手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后局部放射治療和切口旁A型肉毒毒素注射?？紤]到患者病灶距離較近，為使術(shù)后瘢痕盡量小，為患者制定了分次切除瘢痕疙瘩的方案，一期先行切除較大一處病灶。見圖2。

7個(gè)月之后再行二次手術(shù)切除剩余兩處病灶?；颊邇纱务：鄹泶袂谐g(shù)后均接受切口旁A型肉毒素注射和切口局部放射治療。每次手術(shù)后均按時(shí)給予切口清潔消毒及護(hù)理，術(shù)后12 d拆線?？傮w隨訪24個(gè)月，未見瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)，無(wú)切口瘢痕增生。見圖3。

5? 討論

當(dāng)人體組織遭受創(chuàng)傷后，大部分情況的修復(fù)方式是以瘢痕修復(fù)為主，其是由成纖維細(xì)胞主要參與的修復(fù)過程，過程中受到很多因素影響。如果皮膚組織修復(fù)過程由于各種原因?qū)е虏荒茉谶m當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)停止，將形成增生性瘢痕甚至瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是皮膚組織非正常修復(fù)導(dǎo)致的病理狀態(tài)，其具有類似腫瘤的生長(zhǎng)特點(diǎn)，瘢痕疙瘩內(nèi)部成纖維細(xì)胞缺乏接觸抑制導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖且排列混亂，細(xì)胞代謝旺盛并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（其中包含大量膠原纖維）[2]。由于細(xì)胞代謝旺盛，瘢痕疙瘩通常血液供應(yīng)豐富，病灶內(nèi)部血管旺盛，增殖旺盛期病灶呈現(xiàn)紅色，局部會(huì)間斷或是持續(xù)地出現(xiàn)刺痛感或癢感。臨床表現(xiàn)為：病灶超過皮膚原有損傷范圍，且病灶持續(xù)性生長(zhǎng)，隆起于皮膚表面，多為紅色質(zhì)硬韌的結(jié)節(jié)狀或條索狀腫塊[3]。

瘢痕疙瘩位于體表，局部偶爾會(huì)出現(xiàn)痛感或癢感，這種持續(xù)存在的外觀和身體的不適感，給患者帶來很大的身心痛苦。臨床醫(yī)師曾經(jīng)嘗試過多種方法來治療瘢痕疙瘩，包括病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，5-氟尿嘧啶等，以及采用手術(shù)切除病灶的方式[4-5]。即使采用外科手術(shù)治療的方式，病灶的復(fù)發(fā)率依然比較高。為了減少?gòu)?fù)發(fā)，臨床經(jīng)常采取手術(shù)切除瘢痕疙瘩后，對(duì)切緣皮膚進(jìn)行放射治療，來抑制成纖維細(xì)胞增殖，從而降低瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率[6-7]。

近些年來，隨著廣大學(xué)者對(duì)肉毒毒素作用機(jī)制的不斷探索，起初人們考慮到張力是促進(jìn)瘢痕疙瘩及增生性瘢痕形成的因素之一，因此嘗試將肉毒毒素注射于切口旁來減輕切口張力，從而減輕增生性瘢痕發(fā)生或瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。經(jīng)臨床驗(yàn)證A型肉毒毒素能夠減輕切口瘢痕增生的發(fā)生。通過進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究，人們發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素的作用機(jī)理不僅僅是抑制乙酰膽堿遞質(zhì)的傳遞，還可以抑制成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的表達(dá)，從而抑制瘢痕增生[8]。另有研究者發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素可以抑制成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白，同時(shí)抑制成纖維細(xì)胞的收縮[9-10]。切緣皮膚內(nèi)注射A型肉毒毒素是近些年來臨床逐漸推廣的一種減輕切口瘢痕增生的治療方法。

本方法是在傳統(tǒng)瘢痕疙瘩手術(shù)切除治療聯(lián)合術(shù)后局部放射治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后即刻在切緣皮膚內(nèi)注射A型肉毒毒素。文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素除了可以降低切口局部張力外，在抑制成纖維細(xì)胞增殖和分泌膠原蛋白等環(huán)節(jié)均起到一定作用，從而進(jìn)一步降低了瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率以及增生性瘢痕的發(fā)生。在瘢痕疙瘩切除手術(shù)后即刻進(jìn)行切緣皮膚內(nèi)A型肉毒毒素注射，可以在切口愈合早期減少切緣張力，與放射線對(duì)細(xì)胞核酸的殺傷作用一并降低切緣成纖維細(xì)胞的增殖和外分泌功能，從而進(jìn)一步降低瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)及增生性瘢痕的可能性。放射線主要對(duì)細(xì)胞內(nèi)核酸進(jìn)行破壞，并不影響A型肉毒毒素的藥效，因此兩者間并無(wú)負(fù)面影響。

A型肉毒毒素是一種相對(duì)高選擇性藥物，主要作用于成纖維細(xì)胞，副作用比較小。臨床通常采用細(xì)針注射，不適感輕。本方法為手術(shù)切口縫合結(jié)束后即刻進(jìn)行局部注射，局部組織尚處在麻醉狀態(tài)，基本上不增加疼痛。A型肉毒毒素局部注射后，藥物起效時(shí)間恰好與組織修復(fù)關(guān)鍵階段相重合，可以達(dá)到最佳效果。

前胸部皮膚較厚且張力大，處在容易顯露的位置，當(dāng)此部位出現(xiàn)瘢痕疙瘩時(shí)，復(fù)發(fā)幾率很大，在病灶治療的方案選擇上，手術(shù)治療應(yīng)當(dāng)十分謹(jǐn)慎。本組病例中胸部瘢痕疙瘩病例，通常是因?yàn)椴≡畛掷m(xù)增大且速度較快，而且病灶的刺痛和癢感十分明顯，給患者帶來明顯痛苦。因此前胸部瘢痕疙瘩患者的治療方案，需要認(rèn)真評(píng)估利弊之后謹(jǐn)慎選擇。

6? 結(jié)論

瘢痕疙瘩的形成因素比較復(fù)雜且容易復(fù)發(fā)，因此瘢痕疙瘩手術(shù)切除后如何預(yù)防復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生不斷探索的目標(biāo)。瘢痕疙瘩切除手術(shù)后在切口局部應(yīng)用肉毒毒素，可以通過減輕切口張力、減少成纖維細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞外膠原等環(huán)節(jié)來調(diào)節(jié)皮膚組織修復(fù)過程，從而進(jìn)一步降低瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率。本組病例數(shù)量相對(duì)較少，我們將增加病例總數(shù)和細(xì)化分組，從而進(jìn)一步積累臨床數(shù)據(jù)來探索肉毒毒素在減輕瘢痕疙瘩手術(shù)治療后復(fù)發(fā)中的具體機(jī)理。

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[收稿日期]2021-02-01

本文引用格式：陳鳳超，侯俊杰，顏彤彤，等.A型肉毒毒素局部注射聯(lián)合放射治療在瘢痕疙瘩手術(shù)治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（1）：6-8.