A型肉毒毒素在先天性肌性斜頸治療中的前瞻性應(yīng)用研究

汪城河　蘇哲人　蘇振民　林文雄　王 彪

[摘要]目的：對(duì)比不同劑量A型肉毒毒素（BTX-A）與傳統(tǒng)保守方法治療先天性肌性斜頸的臨床療效，評(píng)估A型肉毒毒素的有效性和安全性。方法：選擇2018年1月-2018年7月筆者醫(yī)院門診就診的先天性肌性斜頸患兒60例，按照不同治療方法分為A組（BTX-A局部注射4 U/kg），B組（BTX-A局部注射2 U/kg），C組（對(duì)抗?fàn)坷?xùn)練為主的傳統(tǒng)保守治療），每組各20例。對(duì)比各組不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)肌肉厚度差值、肌肉長(zhǎng)度差值以及患側(cè)頭肩角，評(píng)估各組臨床療效，記錄各組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前和治療后1、3、6個(gè)月，各組內(nèi)肌肉厚度差值、長(zhǎng)度差值隨著治療時(shí)間推移均呈遞減狀態(tài)，而患側(cè)頭肩角隨著時(shí)間推移呈遞增狀態(tài)，組內(nèi)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)以上指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），以上三個(gè)指標(biāo)與療效沒有相關(guān)性（P>0.05）。三組療效比較差異不顯著（P>0.05）。A組有2例發(fā)生瘀青，1例出現(xiàn)注射當(dāng)晚吞咽能力略有下降、未特殊處理，自行好轉(zhuǎn);B組有1例發(fā)生瘀青。C組無(wú)燙傷、肌肉斷裂、頸椎損傷等不良情況發(fā)生。結(jié)論：先天性肌性斜頸選擇A型肉毒毒素局部注射不良反應(yīng)少，有效率高，可取得與傳統(tǒng)保守方法相同的療效，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素;先天性肌性斜頸;前瞻性;指標(biāo);療效;保守治療

[中圖分類號(hào)]R682.1+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）01-0001-05

Prospective Application Research of Botulinum Toxin Type A in the Treatment of Congenital Muscular Torticollis

WANG Chenghe1，2，SU Zheren1，SU Zhenmin2，LIN Wenxiong2，WANG Biao3

（1.FuJian Medical University，F(xiàn)uzhou 350000，F(xiàn)ujian，China;2.Department of Plastic Surgery，Children's Hospital of Quanzhou，Teaching Hospital of FuJian Medical University，Quanzhou 362000，F(xiàn)ujian，China;3.Department of Plastic Surgery，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350000，F(xiàn)ujian，China）

Abstract： Objective To compare the clinical efficacy of different doses of botulinum toxin type A （BTX-A） and traditional conservative methods in the treatment of congenital muscular torticollis， and to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A. Methods? A total of 60 children with congenital muscular torticollis were treated in the outpatient department of the author's hospital from January 2018 to July 2018. They were divided into three groups according to different treatment methods， group A （local injection of BTX-A 4 U/kg），group B （local injection of BTX-A 2 U/kg），and group C （traditional conservative treatment based on anti-stretch training）， 20 cases in each group. The difference in muscle thickness， muscle length， and head and shoulder angle on the affected side at different time points in each group were compared， the clinical efficacy of each group was evaluated， and the occurrence of adverse reactions in each group was recorded. Results Before treatment and 1， 3， and 6 months after treatment， the difference in muscle thickness and length in each group decreased with time， while the head and shoulder angle on the affected side increased with time. The difference was statistically significant （P<0.05）， but there was no significant difference between groups in the above indexes at each time node （P>0.05）， and the above three indexes had no correlation with the curative effect （P>0.05）. There was no significant difference in curative effect among the three groups （P>0.05）. There were 2 cases of bruising in group A， 1 case had a slight decrease in swallowing ability on the night of injection， and it improved spontaneously without special treatment; 1 case of group B had bruising. There were no adverse events such as scald， muscle rupture and cervical spine injury in group C. Conclusion For congenital muscular torticollis， local injection of botulinum toxin type A has fewer adverse reactions and high efficacy， and can achieve the same efficacy as traditional conservative methods， which is worthy of clinical promotion.

Key words： botulinum toxin type A; congenital muscular torticollis; prospective; indicators; treatment effect; conservative treatment

先天性肌性斜頸（Congenital muscular torticollis，CMT）是一種小兒頸部胸鎖乳突?。⊿ternocleidomastoid muscle，SCM）因纖維病變引起的畸形，目前治療方法很多，如：家庭牽拉鍛煉、正規(guī)物理治療[1]、頸托固定、電磁波治療、局部熱敷、手術(shù)治療[2]等。早期干預(yù)治療不僅更為有效，同時(shí)可降低遠(yuǎn)期后遺癥，避免手術(shù)[3]。雖然早期開始保守治療的療效良好，但是由于其需長(zhǎng)期規(guī)律堅(jiān)持，方能獲得滿意療效，考慮費(fèi)用、耗時(shí)、交通便利性或家屬心理承受能力問題等，臨床中，很多家屬未能按囑規(guī)律完成正規(guī)物理治療，使其臨床應(yīng)用及效果受到影響。A型肉毒毒素（BTX-A）在CMT的應(yīng)用正好成為這類患兒及家屬的福音，目前越來(lái)越多的文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道了肉毒毒素在嬰幼兒CMT中的應(yīng)用，但對(duì)其在臨床的實(shí)際應(yīng)用方法尚未取得共識(shí)，如劑量選擇、與傳統(tǒng)方法差異性、適應(yīng)證及安全性監(jiān)管等等，亟待進(jìn)一步探索。故而，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：201401/201807），本研究旨在探索A型肉毒毒素注射治療CMT的劑量以及監(jiān)測(cè)指標(biāo)等，同時(shí)進(jìn)一步評(píng)價(jià)本治療方案的安全性及有效性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年1月-2018年7月筆者醫(yī)院門診收治的60例天性肌性斜頸患兒作為研究對(duì)象，將其按照治療方法先分為BTX-A治療組（n=40）和傳統(tǒng)治療組（n=20）。其中，BTX-A治療組患者按隨機(jī)數(shù)字法分成A組（n=20，BTX-A局部注射4 U/kg）和B組（n=20，BTX-A局部注射2 U/kg）;傳統(tǒng)治療組設(shè)置為C組，即對(duì)照組（n=20，傳統(tǒng)保守治療—對(duì)抗?fàn)坷?xùn)練為主）。三組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①就診年齡1～6個(gè)月，經(jīng)病史、臨床體檢及SCM彩超檢查確診CMT、存在歪頭癥狀，并排除其他引起繼發(fā)性斜頸的疾病，如腦癱、頸椎疾病、斜視等，同時(shí)既往未曾接受過其他治療手段者;②不能接受規(guī)則傳統(tǒng)保守治療者;③家屬知情同意本治療方案。BTX-A治療組納入符合以上①～③條標(biāo)準(zhǔn)的CMT患兒;傳統(tǒng)治療組納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)①且家屬同意接受傳統(tǒng)保守治療方案，并保證能每日按要求完成治療的CMT患兒。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（符合任意一條）：①存在影響數(shù)據(jù)測(cè)量收集的顱面部畸形，如小耳畸形、半側(cè)顏面萎縮癥等;②有肉毒毒素注射禁忌證、全身重要臟器疾病者，如神經(jīng)肌肉接頭疾病、已知對(duì)BTX-A及配方中任一成分過敏者、過敏性體質(zhì)、注射部位感染、肝腎功能不全等。

1.3 操作方法

1.3.1 BTX-A治療組（A、B組）：局部注射BTX-A（衡力，100單位/瓶，蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037）?？倓┝糠謩e選擇A組2 U/kg，B組4 U/kg，注射層次為SCM腫塊中間層次，多點(diǎn)注射。治療選擇在門診手術(shù)室進(jìn)行?？紤]實(shí)際注射操作時(shí)間很短，注射時(shí)間僅需1 min左右，故無(wú)須附加任何麻醉方式?；純洪T診進(jìn)行A型肉毒毒素注射治療后，先門診觀察30 min，注意是否出現(xiàn)急性過敏性反應(yīng)，隨后所有患兒均需留院觀察24 h，記錄治療后反應(yīng)，后門診嚴(yán)格隨訪觀察。

1.3.2 傳統(tǒng)治療組（C組）：采用以對(duì)抗?fàn)坷?xùn)練為主的保守治療。參考2013年美國(guó)物理治療協(xié)會(huì)（APTA）出版的CMT的臨床實(shí)踐指南[1]，制定牽拉訓(xùn)練方法：將患兒平置于治療床，使用專用固定包巾包裹固定患兒軀干及四肢，肩部水平線可置于床頭邊緣，肩部下方置入軟墊適當(dāng)墊高，患兒頭頸部處于床緣外，治療醫(yī)師坐于頭位，雙手環(huán)抱患兒頭部，遵循頭部向后仰-頸部向健側(cè)側(cè)屈-頦部向患側(cè)旋轉(zhuǎn)的牽拉順序，充分牽拉頸部SCM、獲得足夠的肌肉緊繃感，到位后保持5～10 s，隨后逐漸復(fù)位，每組100下，每天兩組，早晚牽拉訓(xùn)練（注意：牽拉訓(xùn)練前1 h禁水食，避免患兒治療過程中因哭鬧而出現(xiàn)嘔吐胃內(nèi)容物、誤吸）。局部熱敷方法：囑患兒家長(zhǎng)每天給予患兒患側(cè)SCM尤其腫塊處熱敷，溫度適中，15分鐘/次，2次/天。保守治療應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)聯(lián)合家庭康復(fù)訓(xùn)練，強(qiáng)化鞏固療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 雙側(cè)SCM厚度差值：彩超檢查測(cè)量雙側(cè)SCM腫塊厚度（T），計(jì)算兩側(cè)差值（cm）。分別于治療前，治療1、3、6個(gè)月后測(cè)量，故將其所得數(shù)據(jù)依次表述為T0、T1、T3、T6。

1.4.2 雙側(cè)SCM長(zhǎng)度差值：以肌肉被動(dòng)牽拉伸直、肌肉緊繃時(shí)鎖骨頭中點(diǎn)至乳突頭中點(diǎn)的長(zhǎng)度為準(zhǔn)測(cè)量雙側(cè)SCM長(zhǎng)度（L），計(jì)算兩側(cè)差值（cm）。不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量，分別表述為L(zhǎng)0、L1、L3、L6。

1.4.3 患側(cè)頭肩角（D）：測(cè)量肩部水平線與頭部正中線的角度大?。ā悖u(píng)估患兒側(cè)屈的嚴(yán)重程度。正常人頭部垂直位時(shí)頭肩角為90°，當(dāng)發(fā)生側(cè)屈時(shí)隨著病情的加重患側(cè)頭肩角會(huì)越來(lái)越小，當(dāng)完全側(cè)屈時(shí)頭肩角為0°。不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量，分別表述為D0、D1、D3、D6。

1.4.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：治療過程中嚴(yán)格記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，如頸部肌肉無(wú)力、疼痛、吞咽無(wú)力、瘀青、燙傷、肌肉斷裂、呼吸困難、過敏反應(yīng)等。

1.4.5 療效評(píng)價(jià)：所有病例治療后至少隨訪1年，并參考《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。①治愈：患側(cè)頸部腫塊或條索狀物消失，雙側(cè)頸部質(zhì)軟對(duì)稱，頭頸居中無(wú)偏斜，左右活動(dòng)正常，兩側(cè)顏面五官對(duì)稱;②好轉(zhuǎn)：患側(cè)腫塊或條索狀物縮小變軟，頭頸偏斜減輕，頸部活動(dòng)可不同程度向患側(cè)旋轉(zhuǎn)及向健側(cè)側(cè)屈，但不及健側(cè)靈活，顏面五官基本接近對(duì)稱;③無(wú)效：治療前后癥狀及體征無(wú)改善，腫塊或條索狀物無(wú)縮小，頸部左右活動(dòng)仍受限。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，相同時(shí)點(diǎn)不同組間指標(biāo)比較或相同組間不同時(shí)點(diǎn)指標(biāo)比較均采用單因素方差分析，進(jìn)一步采用LSD法對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較，分類計(jì)數(shù)資料均采用例數(shù)（%）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 三組患者各時(shí)點(diǎn)肌肉厚度差值比較：三組間不同時(shí)點(diǎn)肌肉厚度差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但各組內(nèi)患者肌肉厚度差值隨著時(shí)間的推移呈遞減狀態(tài)，且組內(nèi)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 三組患者各時(shí)點(diǎn)肌肉長(zhǎng)度差值比較：三組間不同時(shí)點(diǎn)肌肉長(zhǎng)度差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但各組內(nèi)患者肌肉長(zhǎng)度差值隨著時(shí)間的推移呈遞減狀態(tài)，且組內(nèi)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 三組患者各時(shí)點(diǎn)患側(cè)頭肩角比較：三組間不同時(shí)點(diǎn)患者患側(cè)頭肩角比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但各組內(nèi)患者頭肩角隨著時(shí)間的推移呈遞增狀態(tài)，且組內(nèi)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 三組治療1年后療效比較：各組患者治愈率經(jīng)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組間患者治愈率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.6 治療前各指標(biāo)與療效的相關(guān)性分析：治療前各指標(biāo)與療效間的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，治療前各指標(biāo)與療效間的相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.7 治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況：BTX-A治療組：A組有2例發(fā)生瘀青，1例出現(xiàn)注射當(dāng)晚吞咽能力略有下降、未特殊處理，自行好轉(zhuǎn);B組有1例發(fā)生瘀青。A、B組均未發(fā)生過敏反應(yīng)，無(wú)呼吸困難者。傳統(tǒng)治療組：無(wú)燙傷、肌肉斷裂、頸椎損傷等不良情況發(fā)生。

3? 典型病例

3.1 女性患兒，1月齡，首次就診時(shí)查體見頭部歪斜、觸及右頸部腫塊，彩超檢查提示右側(cè)SCM低回聲腫塊2.3 cm×2.0 cm，診斷右側(cè)CMT，治療方法采用BTX-A局部注射4 U/kg。治療后3個(gè)月復(fù)診彩超提示頸部腫塊已消失、治療后8個(gè)月復(fù)診病情治愈。見圖1。

3.2 男性患兒，2月齡，首次就診時(shí)查體見頭部歪斜、觸及左頸部腫塊，彩超檢查提示左側(cè)SCM低回聲腫塊3.15 cm×1.21 cm，診斷左側(cè)CMT，療方法采用BTX-A局部注射2 U/kg。治療后1年4個(gè)月復(fù)診癥狀消失、病情治愈。

3? 討論

目前，A型肉毒毒素已廣泛應(yīng)用于2歲以下嬰幼兒，其安全性已得到廣泛驗(yàn)證[8-9]。但在CMT中應(yīng)用時(shí)，還必須掌握其適應(yīng)證及禁忌證。CMT最新的治療建議及臨床證據(jù)仍然以早期理療為主[10-12]。近些年，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的研究報(bào)道了肉毒毒素在小兒CMT成功治療的例子[4-6]。因此，對(duì)于非手術(shù)的侵入性肉毒毒素注射治療應(yīng)精確把握使用指征。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了早期A型肉毒毒素注射治療小兒CMT的良好療效及安全性，治療前病例的嚴(yán)格篩選，治療過程中靶肌肉的準(zhǔn)確定位，并選擇合適的藥物劑量及濃度，可以有效預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究中，筆者選擇測(cè)量肌肉長(zhǎng)度、厚度、頭部患側(cè)頭肩角來(lái)協(xié)助判斷療效。同時(shí)，為盡量減少人為測(cè)量誤差，要求采集數(shù)據(jù)時(shí)，雙側(cè)體位一致，隨訪測(cè)量時(shí)均為同一人員測(cè)量數(shù)值，研究結(jié)果提示這三個(gè)指標(biāo)可作為良好療效判斷指標(biāo)（見表2～4）。判斷頭部歪斜程度方面，筆者測(cè)量患側(cè)頭肩角大小，主要考慮是其測(cè)量方便、數(shù)值較大，方便統(tǒng)計(jì)分析。在治療前各指標(biāo)與療效的相關(guān)性分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，肌肉厚度差值、肌肉長(zhǎng)度差值及病史與療效似乎存在負(fù)相關(guān)，而患側(cè)頭肩角則與療效似乎存在正相關(guān)，但各指標(biāo)與療效均不存在顯著的相關(guān)性（P>0.05）（詳見表6）。通過分析觀察對(duì)象特性等因素，筆者認(rèn)為這與肌肉本身存在一定的代償作用、本觀察對(duì)象均為1～6個(gè)月齡的早期病例，尤其在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)月齡中發(fā)現(xiàn)，本研究對(duì)象60例中，有12例（20%）月齡大于2個(gè)月、小于3個(gè)月，僅有3例（5%）大于3個(gè)月，其余45例（75%）月齡均在1～2個(gè)月。預(yù)測(cè)最終療效的指標(biāo)研究方面，Ahn等[13]認(rèn)為顱骨頸椎連接異?？赡苁穷A(yù)測(cè)需要手術(shù)治療的因素。2019年，Kim等[14]學(xué)者率先報(bào)道了CMT同側(cè)乳突體積變化，認(rèn)為CMT同側(cè)SCM肌肉收縮引起的慢性機(jī)械勞損可能是乳突同側(cè)肥大的原因，乳突肥大可能提示CMT病情的嚴(yán)重程度，需要手術(shù)治療。

關(guān)于劑量的考量上，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本研究選擇觀察不同劑量BTX-A（2 U/kg與4 U/kg）的療效，并與傳統(tǒng)保守方法的療效對(duì)照比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，療效對(duì)比中，A型肉毒毒素注射治療CMT與傳統(tǒng)保守治療無(wú)顯著差異性（P>0.05），各觀察指標(biāo)對(duì)比研究中，同一時(shí)間點(diǎn)不同組間亦無(wú)顯著差異性（P>0.05）（見表2～5）。由此可見，早期CMT接受A型肉毒毒素注射治療可獲得與保守治療同樣的臨床療效。同時(shí)，此方法不良反應(yīng)輕微，副作用小，小兒耐受性好、疼痛程度輕。在不同劑量的研究中，A組與B組的療效及各項(xiàng)觀察指標(biāo)未能發(fā)現(xiàn)顯著差異性（P>0.05）（見表2～5），提示在臨床治療劑量選擇中，相比之下原則上推薦低劑量（2 U/kg），這一結(jié)果與模型中的研究似有出入，筆者所選擇的劑量明顯低于模型實(shí)驗(yàn)中的劑量（5～10 U/kg）[15]，但應(yīng)注意的是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體的生理代謝不同。

綜上，BTX-A局部注射治療先天性肌性斜頸不良反應(yīng)少，治愈率與傳統(tǒng)治療方法差異不大，值得臨床推廣。但本研究BTX-A治療組并非所有病例均達(dá)到治愈（A組90%、B組85%），因此采用更高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)而探索如個(gè)體差異性、最佳治療劑量、單一應(yīng)用或聯(lián)合治療，挖掘更客觀的、量化療效觀察指標(biāo)，以及多中心聯(lián)合的大規(guī)模群體研究等，期待發(fā)現(xiàn)“最佳性價(jià)比”的臨床治療方法。

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[收稿日期]2020-01-06

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