化療源性卵巢早衰的發(fā)生機制及中醫(yī)藥防治的研究進展

楊開鋒 陳鎮(zhèn) 成紹武 劉慧萍 李蘭 周虹 鄧桂明 肖小芹

〔摘要〕 隨著化療在癌癥中的廣泛應(yīng)用，患者的生存率大大提高。然而，抗癌治療往往也是導致卵巢早衰（premature ovarian failure， POF）的重要原因。目前認為，化療藥物可以通過誘導卵巢細胞凋亡、加速原始卵泡激活、增加卵巢微血管損傷而導致原始卵泡池（primordial follicles， PMFs）減小，進而引發(fā)POF和不孕。化療源性POF西醫(yī)病機復雜，但中醫(yī)藥亦可從“虛”和“瘀”論治。通過歸納整理化療藥物與卵巢損傷之間的聯(lián)系，運用現(xiàn)代科學技術(shù)研發(fā)中醫(yī)藥，對于預防POF和保護女性生育能力至關(guān)重要。

〔關(guān)鍵詞〕 卵巢早衰;化療;不孕;發(fā)生機制;中西醫(yī)結(jié)合

〔中圖分類號〕R271? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.028

Research progress on the mechanism of chemotherapy-induced premature ovarian failure and the prevention and treatment with traditional Chinese medicine

YANG Kaifeng1， CHEN Zhen2， CHENG Shaowu1， LIU Huiping1， LI Lan1， ZHOU Hong1，

DENG Guiming1，2*， XIAO Xiaoqin1，3*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Hunan University of Technology and

Business， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 With the widespread use of chemotherapy in cancer， the survival rate of patients has been greatly improved. However， anticancer therapy is often also an important cause of premature ovarian failure （POF）. At present， it is believed that chemotherapeutic drugs can lead to the reduction of primordial follicles （PMFs） by inducing ovarian cell apoptosis， accelerating primordial follicle activation， and increasing ovarian microvascular injury， which in turn triggers POF and infertility. The western medicine pathogenesis of chemotherapy-induced POF is complex， but traditional Chinese medicine can also be treated from "deficiency" and "blood stasis". By summarizing and sorting out the relationship between chemotherapeutic drugs and ovarian injury， the use of modern science and technology to develop traditional Chinese medicine is essential for the prevention of POF and the protection of female fertility.

〔Keywords〕 premature ovarian failure; chemotherapy; infertility; mechanism; integrated Chinese and western medicine

癌癥及其治療對女性生殖功能有極大的影響，總體而言，與普通人群相比，女性在癌癥診斷和治療后懷孕的可能性降低了38%[1]。化療會對女性卵巢功能造成嚴重不良反應(yīng)，不僅會影響婦女的生育能力、增大早期絕經(jīng)的風險[2-3]，而且會導致雌激素缺乏，對生活質(zhì)量、骨骼功能、心血管和神經(jīng)健康產(chǎn)生嚴重不良影響[4]。鑒于這種情況，迫切需要開發(fā)一種方法來保護患者免受治療所帶來的破壞性影響。卵母細胞玻璃化冷凍、卵巢組織低溫冷凍保存技術(shù)的出現(xiàn)是保護女性生育力的一大進步[5-6]，但是胚胎和卵母細胞冷凍保存并未解決卵巢內(nèi)分泌功能受損的問題，而卵巢移植由于不良反應(yīng)較多，目前還在試驗階段。除了深低溫保存的方法，中醫(yī)藥在保護卵泡和卵母細胞免受化療損傷的方法正在探索中，本文就這些方法作一綜述。

1 卵巢儲備動力學

在女性中，卵原細胞在第一次減數(shù)分裂的雙線期被扁平的顆粒細胞層所包圍而形成原始卵泡，這些原始卵泡形成卵巢儲備，也被稱為原始卵泡池（primordial follicles， PMFs）。雖然PMFs在妊娠20周達到600～700萬個原始卵泡的峰值，但女性進入青春期時，只剩下約40萬個原始卵泡。女性一旦進入青春期，原始卵泡開始被招募進入周期性的激活，由于該過程不可逆，女性的PMFs會持續(xù)減少，直至更年期生殖生命耗盡。因此，卵巢儲備的大小和持續(xù)時間決定了生殖生命的長短。在原始卵泡激活過程中，每次只有少部分原始卵泡激活，其余的在休眠池中處于休眠狀態(tài)。原始卵泡的休眠是通過抑制和刺激分子的平衡來維持的[7]。一些分子如插頭樣轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box O3， FOXO3a）、抗穆氏管荷爾蒙（anti-müllerian hormone， AMH）、同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome 10， PTEN）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip/cip， p27）、結(jié)節(jié)性硬化復合體（tuberous sclerosis complex， TSC）已被確定為抑制因子，對于維持原始卵泡的卵巢儲備具有重要意義[8]。

2 化療源性卵巢早衰（premature ovarian failure， POF）的發(fā)生機制

由于卵巢對化療藥物極其敏感，女性腫瘤患者在化療后會出現(xiàn)嚴重的卵巢功能損傷，導致卵巢儲備減少，進而發(fā)生化療源性POF[9]。不同類型的化療藥物具有不同程度的卵巢毒性，卵巢毒性的大小在烷化劑中最高，并按鉑類化合物、紫杉烷、植物生物堿、蒽環(huán)類化合物和抗代謝物的順序減少?；煂е翽OF的許多相關(guān)機制并不清楚，目前研究的主要機制包括細胞凋亡、原始卵泡過度激活以及卵巢微血管損傷。

2.1? DNA損傷和/或氧化應(yīng)激引發(fā)的細胞凋亡

抗腫瘤藥物往往會引起DNA損傷，而停留在減速分裂雙線期的卵母細胞對化療藥物引起的DNA損傷尤為敏感。當DNA損傷發(fā)生后，卵母細胞便會啟動DNA的修復，但是與發(fā)育中的卵泡相比，原始卵泡中的DNA修復反應(yīng)較少，未修復的原始卵泡則通過TAp63（p53腫瘤抑制蛋白的同源物）介導的凋亡調(diào)控因子PUMA和NOXA而發(fā)生凋亡[10-11]。實驗表明，環(huán)磷酰胺誘導小鼠卵巢組織中共濟失調(diào)微血管擴張癥候群突變體（ataxia telangiectasia mutated， ATM）的激活，ATM的活化表明卵巢接觸CTX后DNA損傷的發(fā)生[12]。

此外，當機體受到化療藥物的有害刺激后，體內(nèi)會產(chǎn)生過多自由基，當超過機體自身清除能力時，就會導致機體的氧化損傷。過多的活性氧不僅會造成蛋白質(zhì)、脂類、DNA的損傷，而且可以觸發(fā)各種凋亡通路的激活[13-15]。目前已經(jīng)證明，部分化療藥物通過氧化應(yīng)激對卵巢細胞有顯著的負面影響，如環(huán)磷酰胺的體內(nèi)活性代謝物具有氧化性，與抗氧化物谷胱甘肽（glutathione， GSH）結(jié)合而消耗GSH，增加氧化應(yīng)激，從而引發(fā)卵巢細胞凋亡，誘導POF的發(fā)生[16]。

2.2? 原始卵泡激活與卵巢儲備耗竭

化療引起的原始卵泡損耗的另一種可能的機制是休眠卵泡池中原始卵泡的過度激活。目前，認為調(diào)節(jié)原始卵泡激活的信號通路主要包括PI3K/PTEN/AKT信號通路和Hippo信號通路[17-18]。其中，蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）在化療源性POF的發(fā)生過程中起到關(guān)鍵作用，活化的Akt通過調(diào)節(jié)下游分子FOXO3a，其從細胞核移位到細胞質(zhì)標志著原始卵泡的活化。目前有研究證明，暴露于順鉑或者環(huán)磷酰胺增加Akt磷酸化而導致原始卵泡活化加速[19-20]。此外，一些抑制因子如AMH對原始卵泡激活起到抑制作用，AMH主要由直徑小于4 mm的小生長卵泡分泌[21]，由于化療損害發(fā)育中的生長卵泡，原始卵泡抑制劑的分泌減少，加速了原始卵泡的激活和卵巢儲備的減少，導致“耗竭”效應(yīng)。

2.3? 卵巢微血管的損傷

化療對卵巢的負面影響還有微血管的損傷和血液供應(yīng)的減少，進而引起缺血、缺氧、炎癥等應(yīng)激反應(yīng)，導致DNA損傷和細胞凋亡。據(jù)報道，接受過化療的年輕女性癌癥患者的卵巢中，卵巢血流量和卵巢體積減少，皮質(zhì)血管損傷以及小血管增殖減少[22]。

綜上，化療引起的卵巢損傷涉及多種機制，但是，需要進一步研究，以確定最主要的分子靶點，從而達到治療化療性POF的目的。

3 化療源性POF的中醫(yī)病機

中醫(yī)學雖無POF的病名，但可歸屬為“月經(jīng)病”“不孕癥”范疇。在《素問·太古天真論》中指出：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子;三七，腎氣平均，故真牙生而長極;四七，筋骨堅，發(fā)長極，身體盛壯;五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮;六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白;七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，揭示了天癸作為女性生育的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)，而其充盈源于腎中之先天之精，表明腎虛為POF的根本因素。雖天癸充盈源于腎中之先天之精，但也賴于后天水谷之精的滋養(yǎng);正如《醫(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門》所言：“先天天癸始父母，后天精血水谷生”，又女子以血為本，以肝為先天，肝腎同源，精血互生，所以腎之病變必然也會累積到肝脾。另外，若腎中精氣不足，則血行不暢，往往會導致血瘀;反之，血瘀亦會影響腎中精氣的化生而導致腎虛。在以往的研究當中也證明了POF的根本病機就是腎虛，血瘀為關(guān)鍵病理因素，肝脾則為發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[23-25]。化療源性POF雖無中醫(yī)之證型，但也可以從“虛”和“瘀”論治，現(xiàn)就中醫(yī)藥防治POF作如下闡述。

4 化療源性POF的中醫(yī)防治

4.1? 補腎法對卵巢儲備的保護作用

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·六節(jié)藏象論》云：“腎者，封藏之本，精之處也?！睔v代醫(yī)家認為，腎藏精主要包括先天之精和后天之精。先天之精又稱生殖之精，稟受于父母，與人的生育繁殖有關(guān)[26]。中醫(yī)藏象學說往往不以具體的解剖形態(tài)為歸屬，更多強調(diào)的是人體生理、病理特點及取類比象的思辨方法，所以此處卵巢儲備功能可以類比為“腎所藏生殖之精”。腎虛會導致卵巢儲備功能下降，而補腎法往往會起到一個保護卵巢儲備的作用。

目前，已有研究表明，腎虛證的本質(zhì)可以定位在下丘腦[27]，中醫(yī)藥補腎法往往會對下丘腦-垂體-卵巢軸起到調(diào)節(jié)作用。王洋等[28]通過研究補腎健脾方對環(huán)磷酰胺誘導的POF小鼠的干預中發(fā)現(xiàn)，補腎健脾法可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號通路中的Akt、mTOR的mRNA表達從而調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸功能，影響激素分泌，提高卵巢儲備功能;也有研究表明，坤泰膠囊在治療環(huán)磷酰胺誘導的小鼠POF模型中，可以下調(diào)卵巢中PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平，改善卵巢儲備功能[29]。此外，補腎中藥還具有通過干預氧化應(yīng)激來延緩端粒衰老、防止細胞凋亡、優(yōu)化卵母細胞質(zhì)量的作用[30-31]，陳燕霞[32]通過研究補腎促卵方干預卵巢儲備功能低下的模型中發(fā)現(xiàn)，補腎促卵方可以通過調(diào)控Nrf2-ARE信號通路，激活抗氧化酶活性，減輕卵巢氧化損傷，防止顆粒細胞凋亡，保護卵巢功能。另外，補腎中藥還可以促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖、分化，并且有研究表明卵巢局部微環(huán)境的改變可以產(chǎn)生細胞因子，誘導骨髓間充質(zhì)干細胞遷移到卵巢損傷部位，向特定細胞分化[33-35]。同時，骨髓間充質(zhì)干細胞通過旁分泌效應(yīng)使局部產(chǎn)生大量的細胞因子，通過抑制顆粒細胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫、減低氧化應(yīng)激、抗卵巢纖維化的作用促進卵泡的發(fā)育，保護卵巢功能[36-39]。

4.2? 活血法對POF的調(diào)節(jié)作用

中醫(yī)學認為女子以血為本，以肝為先天?！端脑\抉微·沖陽太二脈論》中指出：“肝者，東方木也，生物之始，又婦人主血，而肝為血海，此脈不衰，則生生之機，猶可望也”，表明血為人之本始，對于女子尤為重要?，F(xiàn)有研究表明，四物湯通過激活HIF-1α/VEGF和Nrf2/HO-1信號通路可以上調(diào)抗氧化應(yīng)激活性并促進血管生成，改善卵巢局部微環(huán)境，并且其中大量活性成分能夠激活芳香化酶影響雌激素水平，調(diào)節(jié)卵巢功能[40-42]。此外，以中醫(yī)“精血同源“理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補腎法亦可以改善卵巢血供[43-44]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸可以通過降低卵巢基質(zhì)血流參數(shù)如搏動指數(shù)（pulsatility index， PI）、阻力指數(shù)（pulsatility index， RI），增加收縮期峰值流速（peak systolic velocity， PSV），改善卵巢功能[45-46]。治療腎虛性不孕的左歸丸、右歸丸、調(diào)經(jīng)湯均可通過降低血清促卵泡生成素、促黃體生成素，提高雌激素水平，增加卵巢動脈PSV，降低PI、RI，增加竇卵泡數(shù)，改善卵巢功能，對POF前期患者起到治療作用[47-48]。上述臨床研究表明，補腎填精法可以生脈益血，改善卵巢血供，調(diào)節(jié)微循環(huán)，從而起到防治POF的作用。

5 總結(jié)與展望

隨著對化療源性POF發(fā)生機制的深入研究，使得通過藥物預防化療所致POF成為可能。目前，凋亡抑制是國內(nèi)外的主要的研究方向，如相關(guān)藥物伊馬替尼、他莫昔芬、鞘氨醇-1-磷酸鹽，但凋亡抑制可能會導致DNA受損的細胞存活，無法保證卵母細胞的質(zhì)量。其他藥物比如原始卵泡激活抑制劑三氯碲酸鹽、雷帕霉素（mTOR抑制劑）以及曲普瑞林，主要停留在動物實驗的研究階段，其有效性、安全性有待考證。中醫(yī)自古強調(diào)“治未病”，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·四氣調(diào)神大論》曰：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”，《金匱要略·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證一》亦曰：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，因此中醫(yī)藥在預防化療源性POF中潛力巨大。另外，中醫(yī)藥具有多靶點，對機體起到全面調(diào)控的作用，所以需要深入研究補腎活血法對化療源性POF的防治機制，在化療前或化療時用中醫(yī)藥調(diào)理機體，補足正氣，達到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的預防目的。

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