熱毒寧聯(lián)合干擾素霧化吸入治療小兒手足口病的臨床療效

楊振浩

（南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院感染科 河南南陽(yáng) 473000）

手足口病是臨床較為常見(jiàn)的一種傳染性疾病，多見(jiàn)于5 歲以下兒童，主要由柯薩奇、腸道病毒等誘發(fā)，可經(jīng)密切接觸、消化道、呼吸道等途徑傳播，夏季和秋季是高發(fā)季節(jié)[1]。手足口病患兒臨床表現(xiàn)以口腔或手足部皰疹、發(fā)熱、厭食等為主，若未及時(shí)采取有效治療措施，可誘發(fā)肺水腫、心肌炎及腦炎等一系列并發(fā)癥，甚至造成患兒死亡[2]。目前，臨床對(duì)于小兒手足口病的治療以抗病毒、防治并發(fā)癥及對(duì)癥治療為主[3~4]。干擾素是小兒手足口病常見(jiàn)的一種治療藥物，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用，但單獨(dú)使用療效存在一定提升空間[5]。熱毒寧屬于中成藥，具有解毒散熱之功效，在小兒手足口病中應(yīng)用效果顯著[6]。本研究探討熱毒寧聯(lián)合干擾素霧化吸入在手足口病患兒臨床治療中的應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月至2021 年11 月接受治療的92 例手足口病患兒作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各46 例。對(duì)照組男 26 例，女 20 例；年齡 1~5 歲，平均（3.54±1.22）歲；發(fā)病至治療時(shí)間：1~5 d，平均（2.68±1.24）d。研究組男 25 例，女 21 例；年齡 1~6 歲，平均（3.24±1.06）歲；發(fā)病至治療時(shí)間：1~4 d，平均（2.58±112）d。兩組基線資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字2021001109 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查等確診；年齡1~6 周歲；患兒家長(zhǎng)對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并自愿簽署同意書；初次發(fā)病。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)熱毒寧、干擾素等本研究所用藥物過(guò)敏者；合并腸道病毒性疾病或其他傳染性疾病者；合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及嚴(yán)重細(xì)菌感染者；合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重肝、腎、肺心等臟器功能異常者；入組前1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療者。

1.3 治療方法 兩組均給予對(duì)癥治療，主要包括退熱、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液、抗感染等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用注射用重組人干擾素 α2b （國(guó)藥準(zhǔn)字S20010044）霧化吸入治療，將300 萬(wàn)IU 干擾素與2 ml 0.9%氯化鈉注射液混勻后進(jìn)行霧化吸入治療，2次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合熱毒寧注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050217）治療，將0.5 ml/kg 熱毒寧加入5%葡萄糖注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050017）150 ml 中靜脈滴注，1 次/d。兩組均治療5 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。于治療5 d 后進(jìn)行評(píng)估，顯效：食欲恢復(fù)正常，體溫下降至37.3℃以內(nèi)，口腔皰疹大部分消退，無(wú)潰瘍發(fā)生；有效：食欲顯著改善，體溫下降至37.3℃以內(nèi)，口腔皰疹有所消退，有部分潰瘍發(fā)生；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=顯效率+有效率。（2）癥狀復(fù)常。比較兩組患兒體溫、食欲、口腔皰疹、手足皮疹復(fù)常時(shí)間。（3）免疫功能。分別采集兩組患兒治療前、治療5 d 后清晨空腹靜脈血6 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG 水平。（4）炎癥反應(yīng)。采用ELISA 法檢測(cè)兩組治療前、治療5 d 后白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平，采用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)。（5）不良反應(yīng)。包括腹瀉、乏力、寒粘、頭痛等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率（97.83%）高于對(duì)照組（80.43%）（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組癥狀復(fù)常時(shí)間比較 研究組體溫、食欲、口腔皰疹、手足皮疹復(fù)常時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組癥狀復(fù)常時(shí)間比較（d，）

表2 兩組癥狀復(fù)常時(shí)間比較（d，）

手足皮疹復(fù)常時(shí)間對(duì)照組研究組組別 n 體溫復(fù)常時(shí)間食欲復(fù)常時(shí)間口腔皰疹復(fù)常時(shí)間46 46 t P 3.69±1.13 2.15±1.02 6.681 0.000 4.39±1.15 2.35±1.24 8.181 0.000 5.06±1.45 3.45±1.32 5.569 0.000 5.21±1.48 3.68±1.36 5.163 0.000

2.3 兩組免疫功能比較 治療前，兩組免疫球蛋白各項(xiàng)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療 5 d 后，兩組 IgA、IgM、IgG 水平均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能比較（g/L，）

表3 兩組免疫功能比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

IgG治療前 治療5 d 后對(duì)照組研究組組別 n IgA治療前 治療5 d 后IgM治療前 治療5 d 后46 46 t P 0.78±0.22 0.85±0.24 1.458 0.148 1.26±0.34*1.76±0.43*6.186 0.000 0.89±0.21 0.87±0.23 0.436 0.664 1.32±0.32*1.78±0.41*5.999 0.000 7.05±0.85 7.16±0.92 0.596 0.553 9.65±1.24*13.07±1.36*12.603 0.000

2.4 兩組炎癥反應(yīng)比較 治療前，兩組患者血清IL-6、IL-17、TNF-α、WBC 計(jì)數(shù)等炎癥指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療5 d 后，兩組患者血清 IL-6、IL-17、TNF-α、WBC 計(jì)數(shù)均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組炎癥反應(yīng)比較（）

表4 兩組炎癥反應(yīng)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比 較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

現(xiàn)階段，臨床上尚無(wú)小兒手足口病特效治療藥物，主要以抗病毒及對(duì)癥治療為主[8]。作為廣譜抗病毒藥物，干擾素可與細(xì)胞表面受體相結(jié)合，刺激分泌多種抗病毒蛋白，進(jìn)而抑制病毒增殖[9]。同時(shí)，干擾素還可通過(guò)重組DNA 形成水溶性蛋白質(zhì)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞及T 細(xì)胞活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化和增殖，進(jìn)一步增強(qiáng)抗病毒能力。此外，采用霧化吸入的方式給藥，可使干擾素直接作用口腔皰疹部位，有利于提升治療效果[10]。但隨著藥物的廣泛使用，病毒耐藥性增強(qiáng)，導(dǎo)致干擾素霧化吸入治療效果一般，需要聯(lián)合其他藥物共同治療[11]。

小兒手足口病屬于中醫(yī)學(xué)中“溫病、時(shí)疫”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，該病病機(jī)在外感時(shí)疫之毒，內(nèi)傷濕熱蘊(yùn)結(jié)。因此，本病治療以清熱解毒、化濕透邪為原則[12~13]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，癥狀復(fù)常時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），提示該聯(lián)合用藥方案療效確切，可有效縮短手足口病患兒癥狀復(fù)常時(shí)間。分析原因?yàn)椋簾岫緦幱汕噍铩⒔疸y花、梔子組成，其中青蒿可清熱解暑、除蒸截瘧；金銀花可清熱解毒、疏散風(fēng)熱；梔子可瀉火解毒、清熱利濕。諸藥合用，共奏清熱解毒、疏風(fēng)利濕等功效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，青蒿黃酮素等成分和梔子熊果酸及梔子苷等活性成分具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[14]。熱毒寧聯(lián)合干擾素霧化吸入可從不同機(jī)制、不同靶點(diǎn)治療小兒手足口病，具有協(xié)同作用，有助于提升療效。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在小兒手足口病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[15]。當(dāng)手足口病患兒發(fā)病后，病毒侵入機(jī)體，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，IL-6、IL-17、TNF-α 等炎癥水平明顯上升，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重患兒病情。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)急性感染或炎癥反應(yīng)時(shí)，WBC 計(jì)數(shù)明顯增多，因此WBC 計(jì)數(shù)可作為評(píng)估手足口病患兒病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能紊亂是導(dǎo)致小兒手足口病發(fā)病的重要因素之一，也是影響患兒預(yù)后的主要因素[16]。由于兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，病毒容易突破免疫屏障而發(fā)病，發(fā)病后導(dǎo)致免疫平衡紊亂，進(jìn)而加重患兒病情，增加治療難度。IgA、IgM、IgG 等免疫球蛋白介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答在機(jī)體早期防御系統(tǒng)中起著重要作用，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫功能下降，則IgA、IgM、IgG水平下降。本研究結(jié)果顯示，治療5 d 后兩組血清IL-6、IL-17、TNF-α、WBC 計(jì)數(shù)均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組；IgA、IgM、IgG 水平均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明熱毒寧聯(lián)合干擾素霧化吸入治療小兒手足口病可有效增加患兒免疫功能，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，減輕炎癥損傷，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。本研究結(jié)果還顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.70%）與對(duì)照組（6.52%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明該聯(lián)合用藥方案不會(huì)增加不良反應(yīng)，不會(huì)降低患兒治療依從性，有助于保證治療效果。

綜上所述，給予手足口病患兒熱毒寧聯(lián)合干擾素霧化吸入治療，可進(jìn)一步提升療效，增加患兒機(jī)體免疫功能，縮短癥狀復(fù)常時(shí)間，抑制炎癥反應(yīng)，且未顯著增加不良反應(yīng)，安全性較好。