低分子肝素聯(lián)合拉貝洛爾治療早發(fā)型重度子癇前期的臨床研究

彭麗

（河南省周口市沈丘縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 沈丘 466300）

早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）是臨床常見的一種妊娠期并發(fā)癥，該病發(fā)病率較高，多見于孕34 周之前，患者臨床表現(xiàn)以水腫、蛋白尿、高血壓等為主，且大部分患者伴有母體多器官受損及胎盤功能不良，導(dǎo)致不良母嬰結(jié)局的發(fā)生[1]。目前，臨床對于EOSP 患者的治療以降壓、鎮(zhèn)靜、解痙等為主[2]。低分子肝素是常用治療藥物之一，具有抗凝、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，可有效降低血壓。但單用低分子肝素治療EOSP 療效一般，需要聯(lián)合其他藥物治療[3~4]。拉貝洛爾具有降低血壓、促進(jìn)胎肺成熟等作用，在妊娠期高血壓、子癇前期等疾病治療中應(yīng)用較為廣泛[5]。本研究探討低分子肝素聯(lián)合拉貝洛爾治療EOSP 的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫(yī)院2020 年4 月至2021 年4月收治的82 例EOSP 患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分兩組。對照組41 例，年齡25~35 歲，平均（29.54±2.94）歲；初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦分別為33 例、8例；孕周 25~34 周，平均（31.57±1.84）周；平均體質(zhì)量指數(shù)（25.34±2.11）kg/m2。研究組41 例，年齡23~37 歲，平均（29.21±2.82）歲；初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦分別為 35 例、6 例；孕周 26~35 周，平均（31.69±1.77）周；平均體質(zhì)量指數(shù)（25.57±2.03）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理字202000204 號）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EOSP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡20~40 周歲；自愿參與研究并簽署知情同意書；依從性較好；孕周＞20 周，單胎妊娠。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對低分子肝素、拉貝洛爾等本研究所用藥物過敏者；合并嚴(yán)重感染性疾病，血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；有出血傾向者；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及惡性腫瘤者；合并原發(fā)性高血壓及妊娠期心臟病等其他妊娠期疾病者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，主要包括密切監(jiān)測患者生命體征、臥床、吸氧、強(qiáng)化營養(yǎng)、鎮(zhèn)靜、降壓、解痙等。對照組另給予低分子肝素鈣注射液（國藥準(zhǔn)字H20060191）治療，皮下注射，5 000 IU/次，1 次/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸拉貝洛爾注射液（國藥準(zhǔn)字H32026122）治療，將100 mg 拉貝洛爾與濃度為5%的250 ml 葡萄糖注射液（國藥準(zhǔn)字H20020742）混勻后靜脈滴注，2 mg/min，根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量，日總劑量可達(dá)300 mg。兩組均連續(xù)治療 1 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。于治療1 周后進(jìn)行評估。顯效，水腫等癥狀基本消失或顯著緩解，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）恢復(fù)至正常范圍；有效，水腫等癥狀有所緩解，SBP、DBP 下降≥30 mm Hg；無效，水腫等癥狀未緩解或加重，SBP、DBP 下降＜30 mm Hg?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。（2）血壓及24 h 尿蛋白水平。分別于治療前、治療1 周后對兩組SBP、DBP 進(jìn)行測量；采集兩組治療前、治療1周后尿液標(biāo)本，采用免疫比濁法檢測24 h 尿蛋白水平。（3）凝血功能。采用全自動血凝儀對兩組治療前、治療1 周后凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）進(jìn)行檢測。（4）子宮動脈血流參數(shù)。采用彩色多普勒超聲檢測儀對兩組治療前、治療1 周后收縮期與舒張期流速比值（S/D）、子宮動脈阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）進(jìn)行檢測計(jì)算。（5）母嬰結(jié)局。包括剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、早產(chǎn)、胎兒窘迫、產(chǎn)后出血等。（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹瀉、頭痛、乏力等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（SBP、DBP、24 h 尿蛋白、凝血功能指標(biāo)、子宮動脈血流參數(shù)等）以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良母嬰結(jié)局發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率等）用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率（97.56%）較對照組（80.49%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血壓及24 h 尿蛋白水平比較 兩組治療1 周后SBP、DBP 及24 h 尿蛋白水平均較治療前顯著下降，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血壓及24 h 尿蛋白水平比較（）

表2 兩組血壓及24 h 尿蛋白水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

24 h 尿蛋白（g）治療前 治療1 周后對照組研究組組別 n SBP（mm Hg）治療前 治療1 周后DBP（mm Hg）治療前 治療1 周后41 41 t P 155.69±10.52 156.24±11.28 0.228 0.820 137.24±8.55*128.68±7.25*4.889 0.000 99.54±5.63 99.86±6.81 0.232 0.817 89.05±3.17*85.24±3.01*5.581 0.000 4.92±1.45 4.79±1.38 0.416 0.679 2.32±0.75*1.22±0.57*7.477 0.000

2.3 兩組凝血功能比較 兩組治療1 周后PT、APTT 水平較治療前顯著上升，且研究組高于對照組（P＜0.05）；FIB 水平較治療前顯著下降，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組凝血功能比較（）

表3 兩組凝血功能比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

4.01±0.79*3.02±0.68*6.082 0.000 FIB（g/L）治療前 治療1 周后對照組研究組組別 n PT（s）治療前 治療1 周后APTT（s）治療前 治療1 周后41 41 t P 10.45±1.39 10.22±1.35 0.760 0.449 12.34±1.50*13.69±1.55*4.008 0.000 31.02±2.05 31.21±2.18 0.407 0.685 34.05±2.17*36.35±2.34*4.615 0.000 4.88±1.34 4.72±1.29 0.551 0.583

2.4 兩組子宮動脈血流參數(shù)比較 兩組治療前子宮動脈血流參數(shù)比較無顯著差異（P＞0.05）；兩組治療1 周后S/D、RI、PI 水平較治療前顯著下降，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組子宮動脈血流參數(shù)比較（）

表4 兩組子宮動脈血流參數(shù)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

PI治療前 治療1 周后對照組研究組組別 n S/D治療前 治療1 周后RI治療前 治療1 周后41 41 t P 2.78±0.33 2.72±0.36 0.787 0.434 2.42±0.21*2.09±0.18*7.640 0.000 0.68±0.16 0.66±0.14 0.602 0.549 0.54±0.10*0.31±0.08*11.500 0.000 0.81±0.21 0.83±0.20 0.442 0.660 0.59±0.15*0.35±0.11*8.262 0.000

2.5 兩組母嬰結(jié)局比較 研究組不良母嬰結(jié)局發(fā)生率（19.51%）較對照組（46.34%）低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組母嬰結(jié)局比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（9.76%VS 4.88%）比較，無顯著性差異（P＞0.05）。見表 6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

EOSP 極易對孕婦重要臟器造成損害，也會導(dǎo)致胎盤功能不良，嚴(yán)重威脅母嬰健康[7]。EOSP 的發(fā)病原因比較復(fù)雜，主要與免疫功能下降、滋養(yǎng)細(xì)胞異常侵襲、凝血功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞受損等因素有關(guān)[8]。EOSP 的發(fā)病機(jī)制主要為妊娠期血管收縮，血流量減少，血管阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致血壓上升和組織缺血性壞死[9]。由此可見，治療EOSP 的關(guān)鍵在于降低患者血壓水平，但治療時(shí)要注意避免血壓出現(xiàn)大幅度波動，否則會導(dǎo)致胎兒窘迫、胎盤早剝等并發(fā)癥的發(fā)生?，F(xiàn)階段，EOSP 的治療方式以藥物治療為主，且治療藥物眾多，療效不一，故選擇合理用藥方案具有重要意義[10~11]。

本研究采用低分子肝素聯(lián)合拉貝洛爾治療EOSP，結(jié)果顯示，研究組總有效率（97.56%）較對照組（80.49%）高；兩組治療 1 周后 SBP、DBP 及 24 h尿蛋白水平較治療前顯著下降，且研究組低于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥方案治療EOSP 效果顯著，可有效降低患者血壓及尿蛋白水平。分析原因在于，低分子肝素是臨床常見的一種抗凝藥物，可通過與抗凝血酶Ⅲ相結(jié)合，改善血管內(nèi)血流動力，降低血液黏稠度，調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)，下調(diào)血管外周阻力，達(dá)到降壓的目的[12]。同時(shí)，低分子肝素可有效改善子宮胎盤血液循環(huán)，有助于胎兒生長發(fā)育。此外，低分子肝素可通過減少紅細(xì)胞壓積，發(fā)揮保護(hù)腎臟、降壓等作用。作為腎上腺素受體阻滯劑，拉貝洛爾可通過拮抗α 與β 受體，減少腎素分泌，促進(jìn)兒茶酚胺釋放，使外周血管擴(kuò)張，降低外周血管阻力，達(dá)到降壓效果[13~14]。同時(shí)，拉貝洛爾可有效改善心肌組織血流量，減少心肌耗氧量，減輕心臟負(fù)荷，在降低血壓的同時(shí)減少心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。此外，拉貝洛爾可有效緩解冠狀動脈痙攣，促進(jìn)腎臟血液循環(huán)，降低尿蛋白水平。低分子肝素聯(lián)合拉貝洛爾可發(fā)揮協(xié)同增效作用，可以從不同機(jī)制、途徑降低EOSP 患者血壓及尿蛋白水平，進(jìn)一步提升療效。

臨床發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常與EOSP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[15]。EOSP 患者促凝物質(zhì)分泌增加，而抗凝物質(zhì)分泌減少，導(dǎo)致凝血功能異常，且病情嚴(yán)重程度與血液高凝狀態(tài)呈正相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，子宮螺旋動脈是胎盤的主要供血?jiǎng)用}，通過對子宮動脈血流參數(shù)進(jìn)行檢測，可有效反映子宮胎盤循環(huán)狀態(tài)[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療 1 周后 FIB、S/D、RI、PI 水平較治療前顯著下降，且研究組低于對照組，而PT、APTT 水平較治療前顯著上升，且研究組高于對照組（P＜0.05）；研究組不良母嬰結(jié)局發(fā)生率較對照組低（P＜0.05）。表明該聯(lián)合用藥方案可有效改善EOSP 患者凝血功能，調(diào)節(jié)子宮動脈血流參數(shù)，改善局部微循環(huán)，提高胎盤血液灌注量，減少不良母嬰結(jié)局的發(fā)生。另外，本研究通過評估用藥安全性發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05），說明該聯(lián)合用藥方案不會顯著增加不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，采用低分子肝素聯(lián)合拉貝洛爾治療EOSP 患者，可有效降低患者血壓、24 h 尿蛋白水平，改善凝血功能及子宮動脈血流，減少不良母嬰結(jié)局的發(fā)生，且不會明顯增加不良反應(yīng)。