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    血清ESM-1和MCP-1與卒中后癲癇的相關(guān)性研究①

    2022-02-13 10:41:42王麗香于振江賈文歆山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院神經(jīng)科濟(jì)南271100
    中國免疫學(xué)雜志 2022年23期
    關(guān)鍵詞:癲癇發(fā)作炎癥

    王麗香 于振江 李 強(qiáng) 賈文歆 程 娜 (山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院神經(jīng)科,濟(jì)南271100)

    卒中已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的第二大原因,也是導(dǎo)致殘疾的第三大原因。隨著卒中患者數(shù)量的增加,卒中后癲癇(post stroke epilepsy,PSE)的患病率也逐年升高,約有10%的卒中患者發(fā)作癲癇,而60 歲以上老年新發(fā)癲癇患者近50%為PSE[1-2]。PSE 作為腦卒中常見的并發(fā)癥之一,不僅增加患者的住院時(shí)間及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),還嚴(yán)重威脅著患者的身心健康[3]。因此,探討PSE 發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)志物意義重大,可為臨床中PSE的早期識別、早期防治提供科學(xué)依據(jù)。PSE 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,主要包括神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙、遞質(zhì)失衡、免疫炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞增生等,但具體的作用機(jī)制尚未完全闡明[4-6]。其中,免疫炎癥在癲癇發(fā)病中起著重要作用,與癲癇互為因果[7]。免疫炎癥在PSE 中并非獨(dú)立發(fā)揮作用,其與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生、白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常、血流動(dòng)力學(xué)的異常等腦內(nèi)微環(huán)境的變化密切相關(guān)[8-9]。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(endothelial cell specific molecule 1,ESM-1)又稱 endocan,是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種可溶性蛋白聚糖,在機(jī)體的免疫炎癥、腫瘤血管的生成及腫瘤細(xì)胞的侵襲等過程中發(fā)揮重要作用[10-11]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(mono?cyte chemotactic protein 1,MCP-1)又稱CCL2,是一種趨化因子,可以趨化多種免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng),與多種神經(jīng)免疫炎癥相關(guān)的疾病如阿爾茨海默?。ˋl?zheimer's disease,AD)、多發(fā)性硬化(multiple sclero?sis,MS)及帕金森?。≒arkinson's disease,PD)相關(guān)[12]。FARUK OZDEMIR等[13]研究發(fā)現(xiàn),血清ESM-1水平在癲癇患者中顯著升高,而術(shù)后則明顯下降,且術(shù)后血清ESM-1 水平與正常健康人相比,無明顯差異;MCP-1 在實(shí)驗(yàn)性癲癇動(dòng)物模型及難治性癲癇患者中表達(dá)水平均升高[14-15]。但兩者與PSE 的發(fā)生及臨床特征之間的關(guān)系尚無研究報(bào)道。鑒于此,本研究通過研究腦卒中患者血清ESM-1和MCP-1 水平與PSE 的相關(guān)性,旨在為PSE 的臨床診治提供新的參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料

    1.1.1 研究對象 選擇2019 年1 月至2020 年7 月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院收治的急性腦卒中患者310 例為研究對象,根據(jù)卒中后1 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)作癲癇將患者分為PSE組(n=56)、非PSE組(n=254)。其 中PSE 組 男31 例,女25 例,平 均 年 齡(57.58±9.27)歲;非PSE 組男133 例,女121 例,平均年齡(59.12±9.49)歲。

    1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①診斷需滿足《中國急性缺血性卒中指南2018》《中國腦出血診治指南2019》中的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT 或MR 檢查明確;②初次發(fā)病,且發(fā)病時(shí)間<24 h;③既往無癲癇發(fā)作病史;④患者及家屬知情同意。

    1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①曾患有嚴(yán)重精神疾??;②既往有腦部疾病或手術(shù)史;③合并各種急慢性感染;④嚴(yán)重的肝、腎或肺部等功能障礙;⑤有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??;⑥其他原因?qū)е碌陌d癇發(fā)作。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬萊鋼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過,研究對象均簽署知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 臨床資料收集 詳細(xì)記錄研究對象的臨床資料,包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)(年齡、性別)、吸煙史、飲酒史、既往史(高血壓、高血脂、糖尿病等)、卒中類型(腦梗死、腦出血)、癲癇發(fā)作類型(部分性、全面性發(fā)作)、癲癇發(fā)生時(shí)間(早發(fā)型、遲發(fā)型癲癇)、癲癇灶部位(皮層、非皮層)、癲癇控制情況(難治性、非難治性癲癇)。

    1.2.2 血清ESM-1、MCP-1 水平測定 采集卒中患者入院后次日晨起后空腹靜脈血,3 000 r/min 離心10 min 后取上清,ELISA 測定血清ESM-1、MCP-1 的水平,所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

    1.2.3 隨訪 所有患者均隨訪1 年,采用電話隨訪、門診復(fù)查及上門隨訪相結(jié)合的方式。隨訪后詳細(xì)記錄患者癲癇用藥情況、癲癇發(fā)作類型、癲癇發(fā)作頻率等。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析ESM-1 與MCP-1 的相關(guān)性;多因素Logistic回歸分析影響PSE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素;ROC 曲線分析血清ESM-1、MCP-1 水平對PSE 發(fā)生的預(yù)測價(jià)值。采用SPSS25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。P<0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者血清ESM-1、MCP-1 水平比較 PSE組患者血清ESM-1、MCP-1 水平明顯高于非PSE 組患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

    表1 兩組患者血清ESM-1、MCP-1水平的比較(s)Tab.1 Comparison of serum ESM-1 and MCP-1 levels between two groups(±s)

    表1 兩組患者血清ESM-1、MCP-1水平的比較(s)Tab.1 Comparison of serum ESM-1 and MCP-1 levels between two groups(±s)

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    2.2 PSE 患者血清ESM-1、MCP-1 水平的相關(guān)性Spearman 相 關(guān) 分 析 顯 示,PSE 患 者 血 清ESM-1 與MCP-1水平呈正相關(guān)(r=0.745,P<0.05)。

    2.3 血清ESM-1、MCP-1 水平在PSE 患者不同臨床病理特征中的比較 血清ESM-1、MCP-1 表達(dá)水平均與癲癇發(fā)作類型、癲癇發(fā)生時(shí)間及癲癇控制情況有關(guān),而與卒中類型、癲癇灶部位無關(guān)。見表2。

    表2 血清ESM-1、MCP-1水平在PSE患者不同臨床特征的比較±s)Tab.2 Comparison of serum ESM-1 and MCP-1 levels in different clinical features()

    表2 血清ESM-1、MCP-1水平在PSE患者不同臨床特征的比較±s)Tab.2 Comparison of serum ESM-1 and MCP-1 levels in different clinical features()

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    2.4 影響PSE 發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析 以卒中后是否發(fā)生癲癇為因變量,以腦卒中類型、癲癇灶部位、血清ESM-1 和MCP-1 水平為自變量行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示,腦出血、皮層病灶、血清ESM-1和MCP-1水平高均是PSE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

    表3 影響PSE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of factors for PSE

    2.5 血清ESM-1 和MCP-1 水平對PSE 發(fā)生的預(yù)測價(jià)值 血清ESM-1聯(lián)合MCP-1水平預(yù)測PSE發(fā)生的AUC 高于兩者單獨(dú)檢測,敏感度和特異度分別為92.64%和83.75%。見表4、圖1。

    表4 血清ESM-1和MCP-1水平對PSE發(fā)生的預(yù)測價(jià)值Tab.4 Predictive value of serum ESM-1 and MCP-1 levels on PSE

    3 討論

    隨著我國人口老齡化程度的加劇,腦卒中的發(fā)病率呈上升趨勢,導(dǎo)致罹患PSE的人數(shù)逐年增加,而PSE 對患者身心健康的影響值得關(guān)注[2]。PSE 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其中炎癥免疫反應(yīng)起重要作用[8]。而卒中患者發(fā)生繼發(fā)性癲癇除了與疾病本身的病理生理特征有關(guān)外,還可能與患者體內(nèi)的許多生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)。有研究報(bào)道,免疫炎癥因子在PSE 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,它們的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障的破壞、局部腦組織代謝障礙,并降低癲癇發(fā)作的閾值,從而引起癲癇發(fā)作[16]。ESM-1 和MCP-1均參與體內(nèi)多種炎癥免疫反應(yīng),可能與PSE有關(guān),但其相關(guān)性研究較少。因此,本研究通過檢測卒中患者的血清學(xué)指標(biāo),探討其與PSE 的發(fā)生及臨床病理特征的關(guān)系,期望能為繼發(fā)性癲癇的早期預(yù)測及早期防治提供參考。

    ESM-1是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性硫酸皮膚素蛋白多糖,主要存在于細(xì)胞表面、細(xì)胞外基質(zhì)和體液中,其生物學(xué)活性非常廣泛,參與了體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞黏附等生理病理過程[17]。ESM-1除了可作為炎癥性疾病及血管生成的標(biāo)志物外,還可能是腦部腫瘤侵襲的標(biāo)志物,其可作為包括腦膠質(zhì)瘤等多種癌癥的治療靶點(diǎn)[18-20]。FARUK OZDEMIR 等[13]研究報(bào)道,癲癇患者術(shù)前血清ESM-1水平明顯高于健康對照組,且血清ESM-1 水平與癲癇持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率呈正相關(guān);術(shù)后患者血清ESM-1水平下降,且與健康對照組相比無明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn),PSE 組患者血清ESM-1 水平明顯高于非PSE組患者,提示ESM-1可能參與PSE的發(fā)生、發(fā)展。其一方面可能通過與IFN-γ、IL-1、TNF-α 等協(xié)同作用促進(jìn)炎癥發(fā)生,另一方面還可能通過與VEGF 相互作用調(diào)節(jié)血管生成,參與PSE 的發(fā)生發(fā)展[10,13]。進(jìn)一步行Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,血清ESM-1水平升高是PSE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述結(jié)果提示,血清ESM-1 可能參與了PSE 的病理生理過程,推測ESM-1 可能是預(yù)測PSE 發(fā)生的潛在血清學(xué)標(biāo)志物。進(jìn)一步行ROC 曲線分析顯示,血清ESM-1 預(yù)測PSE 發(fā)生的AUC 為0.769,具有一定的預(yù)測價(jià)值。

    MCP-1 是由多種細(xì)胞如免疫細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等分泌的小分子信號蛋白,可誘導(dǎo)趨化免疫細(xì)胞參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)[21]。研究發(fā)現(xiàn),MCP-1 與多種神經(jīng)炎癥及神經(jīng)免疫性疾病如AD、PD、MS 等密切相關(guān)[12]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在癲癇持續(xù)狀態(tài)的小鼠模型中,海馬區(qū)MCP-1 高表達(dá),且可通過激活STAT3 及誘導(dǎo)IL-1 的產(chǎn)生造成神經(jīng)退行性變[14]。唐玫等[15]研究報(bào)道,在難治性癲癇患者血清及腦脊液中,MCP-1 mRNA及蛋白的含量均明顯高于非難治性癲癇患者。本研究中,PSE 組患者血清MCP-1 水平較非PSE 組患者明顯升高,提示MCP-1 可能在PSE 的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PSE 組患者血清ESM-1 水平與MCP-1 水平呈正相關(guān),提示血清ESM-1 和MCP-1 可能通過激活機(jī)體免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)共同參與PSE 的發(fā)生發(fā)展。研究還發(fā)現(xiàn),卒中類型、癲癇病灶部位、血清ESM-1 和MCP-1 水平均是影響PSE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示血清MCP-1 水平的檢測可能有助于PSE 發(fā)生的早期判斷。進(jìn)一步行ROC曲線分析,結(jié)果顯示:血清MCP-1水平預(yù)測PSE 發(fā)生的AUC 為0.845,具有較好的臨床預(yù)測價(jià)值。聯(lián)合檢測血清ESM-1 和MCP-1 水平預(yù)測PSE 發(fā)生的AUC 為0.957,并且敏感度高達(dá)92.64%,預(yù)測效能優(yōu)于兩者單獨(dú)檢測。

    綜上所述,PSE 患者血清ESM-1 和MCP-1 水平均升高,兩者均是PSE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,兩指標(biāo)的檢測對卒中后PSE 的發(fā)生具有一定的預(yù)測價(jià)值。然而,本研究存在一定的不足:首先,所有病例均來自同一中心,樣本量較??;其次,受客觀因素的限制,在研究期間未動(dòng)態(tài)觀察血清ESM-1 和MCP-1 的變化。所有這些因素都有可能使結(jié)果存在一定的偏倚。未來本課題組將聯(lián)合多中心,并擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步挖掘ESM-1 和MCP-1 影響PSE 發(fā)生的深層機(jī)制及其相關(guān)的信號通路,從而闡述其在PSE 發(fā)生、發(fā)展中作用。

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