利用新冠肺炎疫情契機(jī)提升醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)效果的實(shí)踐①

陳素云 （廈門醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，廈門361000）

2020年初，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起了新冠肺炎（COVID-19）全球大流行，疫情威脅人類的生命和健康，打亂了人們的正常生活秩序，給民眾的心理健康帶來了長(zhǎng)期且深遠(yuǎn)的影響。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)是臨床及口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)必修的核心專業(yè)基礎(chǔ)課程，其理論知識(shí)對(duì)于日常生活、將來的科研和臨床工作都具有重要指導(dǎo)意義，而免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)、免疫學(xué)預(yù)防及治療方法更是在COVID-19 疫情防控中發(fā)揮重要作用。但醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的研究對(duì)象主要是細(xì)胞和分子，內(nèi)容抽象，理論性強(qiáng)，學(xué)生普遍反映枯燥、難理解、聽過就忘。疫情期間，本課題組充分及時(shí)地結(jié)合SARS-CoV-2 及COVID-19 開展理論教學(xué)，以提升學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性與求知欲，幫助學(xué)生更好地理解和掌握理論知識(shí)，并且將疫情危機(jī)轉(zhuǎn)變?yōu)樗颊逃鯔C(jī)，因勢(shì)利導(dǎo)，推動(dòng)立德樹人的實(shí)效性。在全面提升課程教學(xué)效果的同時(shí)，也幫助學(xué)生對(duì)疫情形成科學(xué)理性的認(rèn)識(shí)，而后能夠向公眾進(jìn)行宣傳，為抗疫貢獻(xiàn)自己的力量。

1 結(jié)合新冠肺炎疫情講授理論知識(shí)

教研組經(jīng)集體備課達(dá)成共識(shí)，先在抗原、抗體、細(xì)胞因子、免疫應(yīng)答等章節(jié)中充分結(jié)合SARS-CoV-2及COVID-19 講解相關(guān)內(nèi)容，為免疫學(xué)診斷技術(shù)、免疫學(xué)預(yù)防及治療做好理論鋪墊。而后在免疫學(xué)預(yù)防及治療中詳述疫苗及治療原則。

1.1 抗原 抗原是醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程中最為基礎(chǔ)的一個(gè)章節(jié)，理解透徹抗原的兩個(gè)基本特性及抗原表位的概念，對(duì)于學(xué)好免疫學(xué)至關(guān)重要。為了解決免疫學(xué)內(nèi)容抽象枯燥的教學(xué)難題，首先制作動(dòng)畫，以SARS-CoV-2 為例，演示其進(jìn)入機(jī)體后，其表面的S 蛋白與B 細(xì)胞膜表面的BCR 發(fā)生特異性識(shí)別結(jié)合，B 細(xì)胞活化、增殖、分化為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞分泌出能夠與S蛋白特異性結(jié)合的抗體。通過該動(dòng)畫演示使學(xué)生理解了抗原的兩個(gè)基本特性。示意圖展示新冠病毒的幾個(gè)重要外部抗原S 抗原、M 抗原、血凝素-酯酶蛋白、E 蛋白，使學(xué)生認(rèn)識(shí)到一個(gè)病毒或一個(gè)細(xì)菌并非單一抗原，而是多種抗原的復(fù)合體，因此可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種抗體、抗S蛋白、抗M 蛋白等。進(jìn)一步展示S 抗原的分子結(jié)構(gòu)示意圖，使學(xué)生認(rèn)識(shí)到自然界中的抗原分子往往具有多個(gè)不同的抗原表位，為多克隆抗體的學(xué)習(xí)做好鋪墊。以SARS-CoV-2為例，通過動(dòng)畫及示意圖的漸進(jìn)式展示讓原本深?yuàn)W枯燥的理論變得淺顯生動(dòng)，在幫助學(xué)生理解的同時(shí)，也有助于提高學(xué)生學(xué)習(xí)興趣。

1.2 抗體 在深刻理解抗體的分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，以抗體是如何清除SARS-CoV-2 為例，開展對(duì)抗體功能的介紹：①抗S 蛋白與S 蛋白的結(jié)合，可以阻止SARS-CoV-2 與ACE2 的結(jié)合，從而阻止病毒吸附并穿入靶細(xì)胞，抗S蛋白的此項(xiàng)功能稱為中和作用，能夠有效阻止感染的進(jìn)展，因此抗S 蛋白是治愈COVID-19的希望；②其他抗體，如抗M蛋白，能夠與M蛋白特異性結(jié)合，但不能阻止病毒的吸附和穿入，僅僅是在病毒上打了標(biāo)記，需要依賴免疫系統(tǒng)其他組分的幫助才能將病毒清除：①抗體的Fc 段，與吞噬細(xì)胞膜表面的Fc受體結(jié)合，引導(dǎo)吞噬細(xì)胞將病毒吞噬清除，抗體的此項(xiàng)功能稱為調(diào)理作用；②受染細(xì)胞膜上會(huì)出現(xiàn)SARS-CoV-2 的抗原成分，抗體與抗原結(jié)合后，可通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，補(bǔ)體系統(tǒng)活化后在靶細(xì)胞膜上形成膜攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，防止子代病毒的生成；③還可通過Fc段與NK細(xì)胞膜上的Fc受體結(jié)合，引發(fā)NK細(xì)胞釋放穿孔素、顆粒酶，溶解靶細(xì)胞，此項(xiàng)功能稱為抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity,ADCC)。

1.3 細(xì)胞因子 COVID-19重癥案例及柳葉刀上的一篇文章指出在危重患者中可見細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生導(dǎo)入細(xì)胞因子的課堂教學(xué)，引導(dǎo)學(xué)生探究什么是細(xì)胞因子，細(xì)胞因子的種類、功能特點(diǎn)，細(xì)胞因子風(fēng)暴是怎么形成的，細(xì)胞因子風(fēng)暴形成之后的損傷機(jī)制，用這些主要的損傷機(jī)制去解釋重癥案例中的臨床表現(xiàn)及病理［1-3］。最后啟發(fā)學(xué)生思考如何對(duì)抗細(xì)胞因子風(fēng)暴的損傷，培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維。

1.4 免疫應(yīng)答“免疫應(yīng)答”章節(jié)概述免疫分子、免疫細(xì)胞協(xié)同作戰(zhàn)抵御和清除抗原的過程。理論性強(qiáng)，教材的編寫方式又讓學(xué)生難以形成整體觀，因此是本課程的難點(diǎn)及重點(diǎn)章節(jié)。首先制作動(dòng)畫賦予細(xì)胞、分子具體的形象，設(shè)置場(chǎng)景，如肺泡局部、附近淋巴結(jié)、血管、淋巴管等，演繹結(jié)核分枝桿菌侵入肺泡后，機(jī)體的免疫細(xì)胞、免疫分子如何協(xié)同作戰(zhàn)，最終將結(jié)核分枝桿菌清除的過程。動(dòng)畫制作完成后，分段錄制固有免疫應(yīng)答、B 淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原、CD4+T 淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原、CD8+T 淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原、漿細(xì)胞的效應(yīng)、Th1 的效應(yīng)、Th2 的效應(yīng)、CTL的效應(yīng)等微視頻。將上述微視頻上傳至超星平臺(tái)，供學(xué)生預(yù)習(xí)，并且發(fā)布小組作業(yè)，要求學(xué)生制作PPT，圖文并茂闡述機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御和清除SARS-CoV-2 的過程。線下用3 學(xué)時(shí)開展翻轉(zhuǎn)課堂的教學(xué)，讓學(xué)生上講臺(tái)講述這個(gè)過程，教師指出存在的問題，引導(dǎo)補(bǔ)充完善或修改。最后教師提煉知識(shí)要點(diǎn)，并且強(qiáng)調(diào)免疫應(yīng)答的兩面性：適度的免疫應(yīng)答及時(shí)清除病毒，自我損傷輕，病情較輕；而過度失調(diào)的免疫應(yīng)答導(dǎo)致肺及其他器官的嚴(yán)重?fù)p傷。

1.5 免疫學(xué)預(yù)防 全球范圍內(nèi)推廣接種疫苗是控制及消除新冠肺炎疫情的重要希望，因此SARSCoV-2 疫苗的研發(fā)牽動(dòng)所有人的心。在本節(jié)的講授過程中向?qū)W生詳細(xì)介紹目前國際上的幾種SARSCoV-2 疫苗，如滅活疫苗、重組抗原疫苗、mRNA 疫苗、重組腺病毒載體疫苗的制備技術(shù)、特點(diǎn)及免疫原理，讓學(xué)生對(duì)SARS-CoV-2 疫苗有科學(xué)深入的認(rèn)識(shí)［4］。

1.6 免疫學(xué)治療 除了病毒寄生細(xì)胞引發(fā)的直接損傷之外，細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是重型和危重型COVID-19患者死亡的一個(gè)重要原因，一旦發(fā)生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。仍然用此前的COVID-19 重癥案例，啟發(fā)學(xué)生思考并概括出COVID-19 的治療原則，即僅僅是抗病毒是不夠的，還可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，避免細(xì)胞因子風(fēng)暴的生成，但如果有細(xì)胞因子風(fēng)暴生成，就需要聯(lián)合適度的抗炎治療：①抗病毒治療：講授IFN 的種類，及IFN 的抗病毒機(jī)制；②免疫治療：利用康復(fù)者恢復(fù)期血漿、COVID-19 人免疫球蛋白幫助清除SARSCoV-2，而用托珠單抗封閉IL-6R，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴中主要成分IL-6的作用，減輕炎癥損傷［5］；③糖皮質(zhì)激素抗炎治療：提醒學(xué)生此類藥物在減輕免疫病理損傷的同時(shí)，有免疫抑制作用，因此不可濫用；④中醫(yī)中藥調(diào)節(jié)免疫力，臨床實(shí)踐證明中醫(yī)中藥有助于減輕免疫病理損傷并且促進(jìn)病毒的清除［6］。

2 開發(fā)疫情相關(guān)的討論主題或作業(yè)，鍛煉學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的能力

理解并掌握學(xué)科理論知識(shí)并非最終目標(biāo)，應(yīng)用來指導(dǎo)臨床或生活實(shí)際。為了鍛煉學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的能力，開發(fā)設(shè)計(jì)出疫情相關(guān)的討論主題或作業(yè)，例如：制備抗S 蛋白多克隆抗體及單克隆抗體的詳細(xì)技術(shù)路線；查找資料之后，分析COVID-19康復(fù)者血漿、人免疫球蛋白、單抗這三類抗體制劑有何區(qū)別；利用免疫學(xué)理論解釋為什么大多數(shù)的SARSCoV-2疫苗接種計(jì)劃都是設(shè)定為兩針或兩針以上。

3 結(jié)合抗疫開展思政教育

為將學(xué)生培養(yǎng)成為高素質(zhì)應(yīng)用型人才，本教研組切實(shí)將知識(shí)傳授、能力培養(yǎng)、思想價(jià)值引領(lǐng)融入課程教學(xué)全過程，而新冠肺炎疫情期間，更是將疫情危機(jī)轉(zhuǎn)化為開展課程思政的契機(jī)，深入推進(jìn)立德樹人。

3.1 詳細(xì)介紹新冠疫苗的相關(guān)知識(shí)，消除學(xué)生接種疑慮 2021 年，全世界各國都在推行疫苗接種，國外疫苗接種后引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的案例時(shí)有報(bào)道，因此當(dāng)國內(nèi)開始推廣疫苗接種時(shí)，教師們常常會(huì)被學(xué)生問到要不要接種疫苗。作為醫(yī)學(xué)生，接種疫苗可以預(yù)防感染性疾病，要不要接種其實(shí)透露出的是對(duì)疫苗安全性的擔(dān)憂，尤其是對(duì)國產(chǎn)疫苗缺乏信心。為此，在課堂上詳述國產(chǎn)疫苗的種類、制備技術(shù)路線及特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)疫苗安全性的同時(shí)，也客觀陳述了疫苗可能誘發(fā)的常見不良反應(yīng)及機(jī)制：疫苗中的輔料或生產(chǎn)工藝中使用的一些物質(zhì)可能會(huì)引起過敏反應(yīng)的發(fā)生，注射疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可以引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，或發(fā)熱、肌肉酸痛等全身癥狀。陳述這幾種疫苗制備技術(shù)在我國已經(jīng)很成熟的事實(shí)，國產(chǎn)疫苗與國外疫苗的生產(chǎn)技術(shù)不存在水平高低的差異，并且國產(chǎn)疫苗經(jīng)過了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，安全性和有效性均得到了確認(rèn)［7］。通過科學(xué)信息的傳遞而非教條灌輸，更容易消除學(xué)生心中的疑慮。進(jìn)而鼓勵(lì)學(xué)生積極接種疫苗形成免疫屏障，以保護(hù)那些年老的、體弱的、幼小的暫時(shí)無法接種疫苗的國人，激發(fā)學(xué)生的使命感，積極履行社會(huì)責(zé)任，提升疫苗接種意愿。另外，希望學(xué)生們能夠利用這些知識(shí)向親朋好友進(jìn)行宣傳。

3.2 結(jié)合新冠疫苗的研發(fā)，激發(fā)學(xué)生愛國愛黨熱情 講述中國新冠疫苗研發(fā)背后的故事：疫情初期，很多人對(duì)疫情存續(xù)抱有僥幸心理，對(duì)于生物制藥企業(yè)來說，此時(shí)投入疫苗研發(fā)將會(huì)面臨巨大的商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)?；趯?duì)新冠疫苗戰(zhàn)略價(jià)值的深刻認(rèn)識(shí)，黨中央著手布局疫苗研發(fā)任務(wù)，要求科研攻關(guān)單位“不算經(jīng)濟(jì)收益賬，只算人民健康賬”，并給予專項(xiàng)資金保障。于是，從2020 年1 月科技部啟動(dòng)應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目，到7 月多家中資企業(yè)在海外開展三期臨床試驗(yàn)，以及12 月相關(guān)數(shù)據(jù)陸續(xù)公布，新冠疫苗研發(fā)的“中國速度”遠(yuǎn)快于通常所需的5～18 年。以此激發(fā)學(xué)生們的民族自豪感以及愛國熱情，同時(shí)也希望能讓學(xué)生深切體會(huì)到社會(huì)主義制度的優(yōu)越性。

3.3 介紹中藥在抗疫中的優(yōu)異表現(xiàn)，幫助學(xué)生樹立民族自信“免疫學(xué)治療”章節(jié)中，強(qiáng)調(diào)中藥在治療COVID-19 的臨床實(shí)踐中被證實(shí)是安全有效的，可明顯改善患者的臨床癥狀與臨床結(jié)局，幫助學(xué)生樹立對(duì)祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥的信心，形成中西醫(yī)結(jié)合治療疾病的理念。

4 結(jié)語

新冠肺炎疫情發(fā)生至今已有一年半，SARSCoV-2 大有與人類長(zhǎng)期共存的趨勢(shì)，本教研組會(huì)持續(xù)關(guān)注疫情及抗疫形勢(shì)，依據(jù)疫情新形勢(shì)及民眾關(guān)注點(diǎn)，調(diào)整教學(xué)設(shè)計(jì)，及時(shí)解讀并宣傳國家的抗疫措施，同時(shí)鍛煉學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際的能力，做到學(xué)習(xí)、防疫兩不誤。例如，在新一輪的教學(xué)中將開展以下幾個(gè)主題討論：①利用免疫學(xué)理論解釋，接種疫苗后為什么還可能發(fā)生感染或發(fā)病，既然接種疫苗有了免疫力，仍然可能發(fā)生感染，那么接種疫苗的意義是什么；②陳薇院士主持研發(fā)的減活腺病毒載體疫苗考慮通過霧化吸入的方式進(jìn)行免疫接種，吸入接種與注射接種的免疫效果會(huì)有何不同；③假如SARS-CoV-2 和流感病毒一樣與人類長(zhǎng)期共存，那抗疫策略該如何調(diào)整。