蘆可替尼治療JAK2V617F陽性骨髓增殖性腫瘤的臨床效果

鄒 民

江西省贛州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江西贛州 341000

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是分化相對成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床有一種或多種血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大[1]。MPN 包括多種分型，如真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocytosis，ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）等[2]。既往有研究顯示，JAK2V617F 基因突變對MPN 影響較大，JAK2V617F 突變陽性率在PV、ET 和PMF 中均高達(dá)60%以上，特異性顯著，最新的MPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)已將其作為確診的主要指標(biāo)[3]。目前臨床治療MPN 的方法包括羥基脲、干擾素、脾切除、誘導(dǎo)化療和造血干細(xì)胞移植等，但常出現(xiàn)患者耐藥或不耐藥情況，并引起較多不良反應(yīng)，治療效果并不理想[4]。有研究表明，蘆可替尼是一種JAK1/2 抑制劑，可通過阻斷JAK-STAT 信號通路的激活，達(dá)到治療MPN 的目的[5]?；诖?，本研究旨在分析蘆可替尼治療JAK2V617F 陽性MPN 患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2019年7月贛州市人民醫(yī)院收治的60 例JAK2V617F 陽性MPN 患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各30 例。觀察組中，男17 例，女13 例；年齡51～75 歲，平均（63.29±5.43）歲；PV 11 例，ET 13 例，PMF 6 例。對照組中，男16 例，女14 例；年齡50～73 歲，平均（62.31±5.26）歲；PV 13 例，ET 12 例，PMF 5 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬了解并知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2008 版WHO 關(guān)于造血和淋巴組織腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②PCR技術(shù)檢測骨髓JACK2V617F 基因水平陽性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全及其他免疫性相關(guān)性疾病者；②合并其他血液系統(tǒng)疾病者；③既往有MPN 相關(guān)性治療史；④對本研究所用藥物過敏者；⑤合并其他惡性腫瘤或心理、精神疾病者。

1.2 方法

兩組患者均給予支持對癥治療，包括抗生素、紅細(xì)胞或血小板輸注治療。

對照組患者采用羥基脲片（齊魯制藥有限公司，產(chǎn)品批號37021289，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，每日20～60 mg/kg，2 次/d。觀察組患者采用蘆可替尼（瑞士Novartis Pharma Stein AG，產(chǎn)品批號20170134，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，開始使用劑量根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)確定，最大劑量為25 mg/次，每天2 次。兩組患者均每半個月復(fù)查1 次血常規(guī)、肝腎功能。兩組均連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①于治療前后，采用MPN 總癥狀評分量表（MPN-10）進(jìn)行評分，MPN-10 評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：包括早飽、腹部不適、活動力不佳、專注力差、夜間盜汗、皮膚瘙癢、全身骨痛、發(fā)熱（體溫＞37.8℃）、過去6 個月體重下降及疲乏等癥狀，其中每項(xiàng)癥狀均由0 分到10 分進(jìn)行評估，0 分為無癥狀，10 分為最嚴(yán)重，評分≤3 分為輕度，3分＜評分≤7 分為中等，評分＞7 分為嚴(yán)重。②治療前后行脾臟彩超測量脾長徑。③每半年進(jìn)行1 次骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）分級評估。MF 分級評估標(biāo)準(zhǔn)[8]：MF-0 為網(wǎng)狀纖維疏松，骨髓組織基本正常；MF-1 為疏松的條索狀或網(wǎng)眼狀的網(wǎng)狀纖維增加；MF-2 為髓組織網(wǎng)狀纖維呈網(wǎng)眼狀增加、增粗；MF-3 為骨髓組織基本消失，完全被增生的纖維組織替代，可出現(xiàn)骨質(zhì)增生。由0～3 分進(jìn)行評估，0 分為MF-0，3 分為MF-3。④JAK2V617F 基因定量檢查：分別于治療前、治療半年、治療1年，采集患者空腹靜脈血3 ml，采用密度梯度離心法分離外周血單個核細(xì)胞，采用Trizol 法提取基因組總RNA，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，參照文獻(xiàn)設(shè)計(jì)并合成JAK2 擴(kuò)增基因的引物[9]，進(jìn)行Q-PCR 反應(yīng)，以GAPDH 為內(nèi)參，采用2-△△Ct計(jì)算基因相對表達(dá)水平。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、乏力、皮疹、腹脹、肌肉酸痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑的比較

治療前兩組的MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組MPN-10 評分、MF 分級評分低于治療前，脾長徑短于治療前，且觀察組MPN-10 評分、MF 分級評分低于對照組，觀察組脾長徑短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑比較（±s）

表1 兩組患者治療前后MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值39.25±12.73 38.91±13.18 0.102 0.919 16.85±7.65a 27.64±8.95a 5.020＜0.001 1.96±0.34 1.87±0.19 1.266 0.211 0.54±0.17a 1.05±0.23a 9.767＜0.001 13.51±5.12 13.48±5.27 0.022 0.982 8.33±2.46a 10.54±3.87a 2.640 0.010組別 MPN-10 評分（分）治療前 治療后MF 分級評分（分）治療前 治療后脾長徑（cm）治療前 治療后

2.2 兩組患者治療前后JAK2V617F 基因相對表達(dá)水平的比較

兩組患者治療前JAK2V617F 基因相對表達(dá)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療半年、1年，兩組的JAK2V617F 基因相對表達(dá)量水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后JAK2V617F 基因相對表達(dá)量水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后JAK2V617F 基因相對表達(dá)量水平比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值0.54±0.07 0.52±0.08 1.031 0.307 0.28±0.03a 0.34±0.05a 5.636＜0.001 0.18±0.02a 0.22±0.05a 4.068＜0.001組別 治療前 治療半年 治療1年

2.3 兩組患者治療不良反應(yīng)的比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療不良反應(yīng)的比較[n（%）]

3 討論

MPN 是血液系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，發(fā)病機(jī)制與JAK1 和JAK2 信號失調(diào)有關(guān)[10]。本研究探討了蘆可替尼治療JAK2V617F 陽性的MPN 患者的療效和安全性，并分析其對JAK2V617F 基因相對表達(dá)量的影響。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)蘆可替尼治療后，觀察組患者M(jìn)PN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示蘆可替尼可有效緩解MPN 患者的臨床癥狀，改善脾腫大情況，同時降低骨髓纖維化程度。有資料顯示，臨床中80%以上的PV 和65%以上的ET、PMF 患者存在JAK2V617F基因突變，目前JAK2V617F 突變陽性已被列為PV、ET 及PMF 確診和靶向治療的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。既往研究顯示，蘆可替尼作為一種JAK1/JAK2 選擇性抑制劑，可結(jié)合到JAK1 和JAK2 激酶上，抑制JAK1 和JAK2 信號[12]，本研究與其結(jié)果基本一致，證實(shí)了蘆可替尼對JAK2V617F 陽性的MPN 患者具有顯著療效。

本研究同時檢測分析了兩組患者JAK2V617F 基因相對表達(dá)量，結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者JAK2V617F 基因相對表達(dá)量水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。JAK2 是一種酪氨酸蛋白激酶，可介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，對造血和免疫功能均具有重要作用[13]。JAK2 抑制劑可選擇性抑制JAK 激酶，阻斷JAK-STAT 信號通路，從而減少M(fèi)PN患者血細(xì)胞的異常增生[14]。此外，JAK2 抑制劑還可抑制JAK-STAT 信號通路激活，調(diào)整下游細(xì)胞的增殖作用，2017年獲批用于治療MPN 患者[15]。具體分析，蘆可替尼可通過抑制JAK2 對細(xì)胞因子的異常信號傳導(dǎo)作用，阻斷JAK-STAT 信號通路異常激活，阻止髓系細(xì)胞異常增殖，最終達(dá)到治療MPN 的目的。

綜上所述，蘆可替尼可有效緩解JAK2V617F 陽性的MPN 患者臨床癥狀，穩(wěn)定骨髓纖維化水平，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、糾正脾腫大，同時避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，對目前JAK2V617F 陽性的MPN 患者臨床治療具有重要的參考意義。