抽動(dòng)障礙兒童成年預(yù)后影響因素的病例對(duì)照研究

張 思 范 菲 王思蒙 韓 斐

抽動(dòng)障礙(TD)是一種起病于兒童期、以抽動(dòng)為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神障礙疾病[1]。因其病因和發(fā)病機(jī)理尚未明確，且常合并其他心理行為疾病，給臨床治療及預(yù)防帶來(lái)一定難度。近年研究提示多數(shù)TD患兒預(yù)后較好，如Bloch等[2]報(bào)道，1/2～2/3的Tourette綜合征(TS)在患兒青春期后可減輕或完全緩解，進(jìn)入成年期后55%抽動(dòng)癥狀消失或輕微。然而，部分難治性TD病例，在成年后仍有輕度的與抽動(dòng)相關(guān)的損傷，且TD共患病可能伴隨其一生[3]。本研究擬就TD患兒成年預(yù)后的影響因素進(jìn)行探討。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 病例對(duì)照研究。對(duì)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(我院)兒科門診診斷為TD、現(xiàn)已成年的患者進(jìn)行電話隨訪，以成年后仍有抽動(dòng)癥狀為病例組，余為對(duì)照組，基于隨訪表單行隨訪人群TD影響因素調(diào)查。

1.2 倫理和知情同意 本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2021-092-KY)。

1.4 研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下各項(xiàng)，①2010年1月1日至2019年12月31日1在我院兒科門診初次就診即診斷為TD；②至2020年12月31日已滿18周歲(根據(jù)病歷系統(tǒng)中記錄的患兒出生日期計(jì)算)；③病歷系統(tǒng)中有患兒家長(zhǎng)聯(lián)系電話；④初診診斷時(shí)行YGTSS評(píng)分。

1.5 隨訪問(wèn)卷調(diào)查

1.5.1 隨訪問(wèn)卷 課題組通過(guò)討論自制TD人群隨訪問(wèn)卷，通過(guò)預(yù)調(diào)查調(diào)整和完善問(wèn)卷項(xiàng)目及其定義。問(wèn)卷分為2個(gè)模塊：病歷信息模塊(基于病歷信息的提取)，隨訪信息模塊(基于隨訪問(wèn)卷的調(diào)查)。

1.5.2 病歷信息模塊 病歷號(hào)，性別，出生日期，聯(lián)系電話，TD首發(fā)年齡，首發(fā)癥狀，初診YGTSS評(píng)分。

1.5.3 隨訪信息模塊 (1)兒童期隨訪項(xiàng)目，①兒童期呼吸道炎癥病史：慢性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、慢性咽炎、喉炎史、哮喘和每年≥2次氣管/支氣管炎；②家庭教育方式：得當(dāng)和不當(dāng)(嚴(yán)厲、打罵、恐嚇、溺愛(ài))；③父母性格：溫和與急躁易怒；④TD家族史：一級(jí)、二級(jí)家屬曾診斷TD或有TD相關(guān)癥狀；⑤共患?。汉喜⑵渌睦硇袨榧膊ADHD、強(qiáng)迫行為/障礙(OCB/OCD)、焦慮障礙、抑郁障礙和睡眠障礙等]；⑥中藥治療和輔助治療；⑦18歲以前停止治療時(shí)是否有TD癥狀。(2)成人期隨訪項(xiàng)目(隨訪日前3個(gè)月內(nèi))，①是否有TD相關(guān)癥狀；②如有癥狀即由調(diào)查醫(yī)生行YGTSS評(píng)分；③患者自我與兒童期初診病情對(duì)比判斷：類似、緩解、加重、成年期復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)指兒童期癥狀消失，成年后癥狀再次出現(xiàn)；④當(dāng)前治療情況：治療名稱、療程、療效；⑤當(dāng)前受教育程度：中小學(xué)、高中、?？?、本科及以上。

1.5.4 隨訪規(guī)則 同日不同時(shí)段2次電話未通則視為放棄隨訪；被調(diào)查者有權(quán)利不接受調(diào)查；當(dāng)被調(diào)查者回憶不清，可由另外的被調(diào)查者回憶。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件分析。計(jì)量資料的描述使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的描述使用頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析使用單因素分析和二元Logistic回歸分析，將單因素分析中P<0.05者納入多因素分析，使用向前LR法模型。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 圖1為本文兒童TD病例納入流程圖，最終完成電話隨訪者534例，其中病例組262例(49.1%)，對(duì)照組272例。病例組和對(duì)照組平均年齡(歲)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(21.6±1.6)vs(21.5±1.7)，t=-1.833，P=0.589]。當(dāng)前受教育程度：病例組2.7%(7例)為中小學(xué)，6.5%(17例)為高中，9.9%(26例)為?？?，80.9%(212例)為本科及以上；對(duì)照組2.9%(8例)為高中，17.3%(47例)為?？疲?9.8%(217例)為本科及以上；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.16，P=0.001)，病例組受教育程度較對(duì)照組低。

圖1 病例篩選流程圖

表1顯示，隨訪問(wèn)卷信息中性別和TD首發(fā)年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；初診病情嚴(yán)重程度(輕度、中重度)及是否有發(fā)聲性抽動(dòng)、TD家族史、共患病、治療方式(純中藥、中藥結(jié)合西藥)、兒童期停止治療時(shí)是否有癥狀、是否有反復(fù)呼吸道炎癥、家庭教育方式和父母性格差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 抽動(dòng)障礙患兒成年預(yù)后的單因素Logistics回歸分析[ n(%)，xˉ±s]

2.2 兒童期治療情況 534例均以中藥治療為基礎(chǔ)，其中單純中藥治療387例，結(jié)合西藥、中醫(yī)綜合治療、心理、手術(shù)和經(jīng)顱磁刺激治療分別為128例、12例、3例、1例和3例。西藥主要以硫必利為主(83例)，其他還有阿立哌唑、可樂(lè)定、氟哌啶醇、托吡酯、舍曲林、利培酮。

2.3 成年期治療情況 隨訪時(shí)仍在接受治療占11.8%(31/262)，其中西藥治療16例(阿立哌唑、舍曲林、丙戊酸鈉、氟哌啶醇)，中藥治療13例，針灸治療和經(jīng)顱磁刺激治療各1例。

2.4 病例組在成年后的抽動(dòng)特點(diǎn) 病例組成年后的病情較兒童期初診時(shí)緩解210例(80.2%)，與兒童期相似17例(6.5%)，較兒童期加重2例(0.8%)，成年后復(fù)發(fā)33例(12.6%)。YGTSS評(píng)分為輕度244例(93.1%)，中度15例(5.7%)，重度3例(1.2%)。兒童期和成年期：面部抽動(dòng)分別為85.5%和60.7%，頭頸肩部抽動(dòng)分別為43.9%和31.3%，軀干及四肢抽動(dòng)分別為46.2%和24.4%，發(fā)聲抽動(dòng)分別為71.8%和42.0%，復(fù)雜抽動(dòng)分別為10.7%和6.5%。

2.5 TD患兒成年預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量納入多因素分析，表2顯示，兒童期停止治療時(shí)有癥狀(OR=20.35，95%CI：12.30～33.68)，有TD家族史(OR=3.54，95%CI：1.40～8.96)，父母性格急躁易怒(OR=3.13，95%CI：1.74～5.64)，兒童初診病情為中重度(OR=2.91，95%CI：1.79～4.75)和反復(fù)呼吸道炎癥(OR=2.34，95%CI：1.41～3.86)均為TD患兒成年后仍有抽動(dòng)癥狀的危險(xiǎn)因素。

表2 抽動(dòng)障礙患兒成年預(yù)后的多因素Logistics回歸分析

3 討論

一項(xiàng)納入我國(guó)1992年至2010年13項(xiàng)流行病學(xué)研究的Meta分析顯示，短暫性TD、慢性TD和TS的患病率分別為1.7%、1.2%和0.3%[7]。成年TD患者多起病于兒童期，2019年的一項(xiàng)Meta分析共納入3項(xiàng)研究(研究人群分別為加拿大、德國(guó)、美國(guó))涉及2 356 485名研究對(duì)象，顯示成年TS的患病率約為0.011 8%[8]。由于TD所帶來(lái)的損傷可延續(xù)至成年，兒童期的治療和預(yù)防成為當(dāng)下臨床研究的重點(diǎn)。本研究對(duì)534例兒童期TD在成年后進(jìn)行隨訪，262例仍有抽動(dòng)癥狀，并通過(guò)多因素Logistic回歸分析探討了TD兒童在成年后仍有抽動(dòng)癥狀的影響因素。

相比兒童期停止治療時(shí)無(wú)癥狀者，有癥狀者在成年后仍有抽動(dòng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)是其20倍左右(OR=20.35，95%CI：12.30～33.68)。病例組在治療結(jié)束時(shí)仍有癥狀者有228例(87.0%)，對(duì)照組在治療結(jié)束時(shí)仍有癥狀者為58例(21.3%)。一些家長(zhǎng)反饋，停藥之后遺留的癥狀在青春期后或通過(guò)改善家庭教育方式、減輕患兒壓力之后，得到緩解。兒童期TD治療結(jié)束時(shí)仍有癥狀，是否與治療不規(guī)范或依從性欠佳有關(guān)？本研究中患者或家長(zhǎng)反饋未徹底治療的原因包括：經(jīng)治療后患兒癥狀得到大部分改善遂停止治療；服藥后期遺留1個(gè)或幾個(gè)部位的癥狀遷延不愈遂停止治療；患兒拒絕服藥；時(shí)間和經(jīng)濟(jì)條件受限。因此，對(duì)于TD兒童，務(wù)必要加強(qiáng)治療的規(guī)范性或依從性，對(duì)改善成年期預(yù)后有重要意義。

有TD家族史使TD兒童在成年后不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)升高2.5倍(OR=3.54，95%CI：1.40～8.96) 。曾有多項(xiàng)研究得出類似結(jié)論。趙榮香等[9]對(duì)331例TS患兒治療后隨訪1～2年，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)或精神疾病家族史是影響患兒預(yù)后的因素(OR=0.18，95%CI：0.04～0.94)。Groth等[10]對(duì)314例TS患兒隨訪6年，發(fā)現(xiàn)TS+OCD+ADHD的家族史是成年早期TD發(fā)生的較強(qiáng)預(yù)測(cè)因子(OR=3.55)。Leivonen等[11]對(duì)1 120例TD患者的研究顯示，伴有精神障礙類疾病的父母(尤其是母親)其后代患有TS/CTD的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高，并且可能反映了該病受母親相關(guān)的環(huán)境和/或遺傳影響。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出TD有較高的遺傳性，遺傳度高達(dá)0.77，且TD與其共患病可能有相同的遺傳起源、致病途徑和潛在的神經(jīng)環(huán)路[12]，TD及相關(guān)共患病家族史不僅影響TD的發(fā)生，而且可影響其預(yù)后。

父母性格急躁易怒也是兒童TD在成年后仍有抽動(dòng)癥狀的危險(xiǎn)因素(OR=3.13，95%CI：1.74～5.64)。魏利鋒等[13]的研究納入100例TD患兒與健康兒童對(duì)照，結(jié)果顯示TD組家庭的矛盾性評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出改善TD患兒父母教養(yǎng)方式和家庭環(huán)境能夠減少TD的發(fā)生[14]。急躁的父母性格在教養(yǎng)過(guò)程中易給患兒造成心理壓力，不利于患兒的預(yù)后。Lin等[15]的一項(xiàng)縱向研究對(duì)45例TD與OCD患兒隨訪2年，結(jié)果提示TD患兒經(jīng)歷的社會(huì)心理壓力可預(yù)測(cè)未來(lái)的抽動(dòng)嚴(yán)重程度、強(qiáng)迫癥的嚴(yán)重程度及抑郁癥狀的發(fā)生。有研究者認(rèn)為，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸過(guò)度活躍是TS應(yīng)激反應(yīng)和行為癥狀的中介機(jī)制，可能形成“外界壓力-HPA軸激活-TD病情加重-外界壓力”的惡性循環(huán)[16]。還有研究顯示，母親的生活方式(吸煙、生活壓力、咖啡、酗酒)是患兒TD發(fā)生和加重的潛在因素[16]。在本研究中無(wú)論病例組還是對(duì)照組母親性格急躁者所占的比例均比父親高，病例組中父親占11.45%，母親占17.18%，對(duì)照組中父親占5.34%，母親占8.09%。

兒童期初診病情為中重度者較輕度者成年后不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)升高1.9倍(OR=2.91，95%CI：1.79～4.75)，這與既往多項(xiàng)研究的結(jié)論一致。Groth等[17]對(duì)226例TS患兒隨訪6年，結(jié)果提示兒童期的抽動(dòng)嚴(yán)重程度能預(yù)測(cè)成年早期的抽動(dòng)程度，兒童期YGTSS評(píng)分每增加10個(gè)百分點(diǎn)，成年早期發(fā)生中度至重度抽動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)就增加2.4倍。吳舒華等[18]在研究中對(duì)98例TS患兒進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明抽動(dòng)嚴(yán)重程度是TS預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素(OR=13.96，95%CI：2.41～80.76)。雖然TD病情嚴(yán)重程度存在波動(dòng)性，初診時(shí)的YGTSS評(píng)分不能代表個(gè)體最嚴(yán)重病情的評(píng)估，但抽動(dòng)癥狀的爆發(fā)仍然是促使家長(zhǎng)攜帶患兒就醫(yī)的主要原因。

反復(fù)呼吸道炎癥也是兒童TD在成年后仍有抽動(dòng)癥狀的危險(xiǎn)因素(OR=2.34，95%CI：1.41～3.86)。盡管機(jī)制不明確，感染和炎癥一直以來(lái)都是廣泛認(rèn)同的TD相關(guān)因素。李霽等[19]發(fā)現(xiàn)，TD伴慢性鼻炎患兒體內(nèi)T細(xì)胞水平較非慢性鼻炎TD患兒低，且伴鼻炎的TD患兒總CD3+T、CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4/CD8均少于健康對(duì)照組。國(guó)外不少研究提出，TD的發(fā)病與鏈球菌等病原體感染相關(guān)，病理機(jī)制涉及B細(xì)胞、自身抗體、T細(xì)胞、先天免疫失調(diào)和小膠質(zhì)細(xì)胞激活等[20]。但也有研究[16]指出，鏈球菌感染在TS患兒中的較高暴露率不代表其是TS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而是由于TD患兒本身存在上呼吸道感染的易感性。

本研究中，成年TD患者的抽動(dòng)癥狀基本表現(xiàn)為兒童期相關(guān)癥狀的延續(xù)或反復(fù)，癥狀分布與兒童期癥狀分布特點(diǎn)一致，均以面部及發(fā)聲抽動(dòng)為主，眨眼、翻眼、擠眼等眼部癥狀最為多見(jiàn)，其次是清嗓子癥狀。大多數(shù)成年患者反饋，抽動(dòng)癥狀對(duì)其學(xué)習(xí)、工作或生活造成的影響不甚明顯，且癥狀自控能力較兒童時(shí)增強(qiáng)，正在接受治療的成年患者比例較低(11.83%)。雖然納入人群的總體受教育程度較高，但與對(duì)照組相比較，病例組受教育程度為中小學(xué)及高中的患者比例較高，可能與兒童期嚴(yán)重的抽動(dòng)癥狀和家庭環(huán)境有關(guān)。國(guó)外有調(diào)查也顯示TD對(duì)部分患兒學(xué)業(yè)造成影響[21]。另外值得注意的是，在本研究中成年TD患者的情緒問(wèn)題仍然比較突出，相當(dāng)一部分患者反饋其情緒較同齡人易緊張，容易出現(xiàn)焦慮等。Jankovic等[22]的研究也表明成年TD患者相較于TD兒童存在更多的情緒問(wèn)題?？傮w來(lái)看，本研究所納入的成年患者病情較輕，病情較重的患者所采取的治療方式與兒童TD類似。

TD的發(fā)病和預(yù)后受遺傳、環(huán)境和社會(huì)心理等多重因素的交叉影響，因此針對(duì)不同人群、采用不同研究方法，可能得出的結(jié)論不一致。如在本研究中共患病與成年后是否有TD不相關(guān)，而Swain等[23]認(rèn)為存在共患病是影響患兒功能損害和影響預(yù)后的重要因素。不排除與本研究中納入病例共患病的診斷不足相關(guān)，也可能是回憶偏倚所造成的。還有研究顯示，兒童期表現(xiàn)為發(fā)聲性抽動(dòng)者成年后社會(huì)心理功能損害程度高于運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)癥狀者[24]。在本研究中，兒童期是否有發(fā)聲性抽動(dòng)與成年預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，可能與本研究中發(fā)聲抽動(dòng)大多表現(xiàn)為清嗓子或單音節(jié)字詞的發(fā)聲，而較少出現(xiàn)穢語(yǔ)等強(qiáng)度和影響較大的抽動(dòng)表現(xiàn)相關(guān)。

本研究的不足與局限：①回顧性研究，盡管獲取的資料來(lái)源于患者本人或監(jiān)護(hù)人，回憶性偏倚難以避免。②本研究中的某些指標(biāo)缺乏客觀性，如父母的性格以自評(píng)為主，存在一定的主觀性，在未來(lái)的研究設(shè)計(jì)中需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹笜?biāo)制定標(biāo)準(zhǔn)。③本研究?jī)H涉及成年早期的相關(guān)預(yù)后，仍有待長(zhǎng)期追蹤隨訪探索TD的預(yù)后。

致謝：感謝中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院兒科李霽主任、段娟副主任，以及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院兒科李榮輝主任對(duì)課題病例隨訪表設(shè)計(jì)的指導(dǎo)。