左氧氟沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白治療兒童肺炎支原體腦炎4例病例系列報告

劉興樓 張 展 舒賽男 周 華 方 峰

肺炎支原體(MP)是引起兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一。MP還可引起一些肺外疾病，常見腦炎、心肌炎、傳染性單核細胞增多癥和皮疹等，發(fā)生率約為25%[1]，其中以肺炎支原體腦炎(MPE)最常見，約占10%[2]。MPE占兒童腦炎的5%～10%[3]，其病情嚴重且復雜，臨床診治困難，可導致嚴重并發(fā)癥甚至死亡。本文回顧性總結收治的MPE患兒的臨床特征和診治經(jīng)驗，旨在為兒童MPE臨床早期診斷及有效治療提供臨床證據(jù)。

1 方法

1.1 兒童MPE的診斷標準 參照Bitnun等的診斷標準[4]：(1)符合腦炎診斷(必備條件①+可選條件②～⑦任意2項或以上)：①腦病表現(xiàn)：抑郁或意識改變，包括嗜睡，極度易怒，或性格或行為的顯著改變持續(xù)24 h以上。②發(fā)熱：體溫≥38.0℃；③驚厥；④局灶性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；⑤腦脊液WBC>5個/mL；⑥腦電圖符合腦炎表現(xiàn)；⑦神經(jīng)影像學異常。(2)MP感染病原學證據(jù)強度，①臨床診斷：腦脊液PCR和/或MP培養(yǎng)陽性，或咽拭子PCR和/或MP培養(yǎng)陽性且MP血清學陽性；②疑似診斷：咽拭子PCR和/或MP培養(yǎng)陰性但MP血清學陽性且除外其他常見潛在病因，或咽拭子PCR和/或MP培養(yǎng)陽性而MP血清學陰性；③不確定診斷：MP血清學陽性，腦脊液或咽拭子PCR和MP培養(yǎng)均陰性，且至少檢出1種其他病原。

1.2 病例納入和排除標準 2017年1月至2019年12月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院(我院)住院的MPE連續(xù)患兒；排除其他病原或病因引起的腦炎或神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn) ，包括細菌、真菌、結核、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、Q熱立克次體、巨細胞病毒、風疹病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒1型和2型、EB病毒、微小病毒B19、柯薩奇病毒、?？刹《尽⒆陨砻庖咝阅X炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和遺傳代謝腦病等。

1.3 資料采集 從我院病歷系統(tǒng)采集患兒性別，起病年齡，臨床表現(xiàn)，實驗室檢查(血常規(guī)，CRP，PCT，血清免疫球蛋白，腦脊液常規(guī)，病原學和免疫球蛋白，血和/或腦脊液自身免疫腦炎抗體、神經(jīng)脫髓鞘抗體和MP-IgM抗體，血和/或痰和/或尿細菌、真菌培養(yǎng)，血T-Spot.TB，血G/GM試驗)，影像學檢查(胸部X線、腦電圖和頭顱MR)，治療和隨訪情況。

1.4 隨訪 首次出院后，6個月內(nèi)每月至我院門診隨訪1次并予每月1次的IVIG治療。隨訪患兒臨床癥狀、體格檢查、血常規(guī)和血生化。病情反復是指在治療過程中病情好轉后再次出現(xiàn)病情加重；復發(fā)是指病情痊愈后再次出現(xiàn)之前的臨床癥狀。

2 結果

2.1 一般情況 研究期間共納入4例MPE患兒，均為男孩，年齡1歲7個月至8歲。表1顯示4例MPE患兒癥狀、體征，治療前后影像學表現(xiàn)，診斷MPE前后治療情況。

表1 4例MPE患兒的臨床特征、治療和隨訪

續(xù)表 診斷MPE前治療我院口服阿奇霉素和靜脈用頭孢曲松;3次IVIG和2次甲潑尼龍沖擊治療外院頭孢美唑/阿奇霉素/頭孢曲松,1次IVIG和甲潑尼龍沖擊;我院PICU阿奇霉素/頭孢曲松,1次IVIG沖擊外院美洛培南/阿奇霉素/頭孢噻肟舒巴坦/阿昔洛韋,甲潑尼龍和IVIG沖擊各1次;我院PICU頭孢曲松他唑巴坦/替考拉寧/伏立康唑,IVIG沖擊1次和甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1外院頭孢曲松、頭孢替唑、利巴韋林、阿奇霉素;甲潑尼龍和IVIG沖擊治療各1次診斷MPE后治療左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,第3次甲潑尼龍沖擊后逐漸減至2 mg·kg-1·d-1維持左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,并予地塞米松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,甲潑尼龍沖擊后逐漸減至2 mg·kg-1·d-1維持左氧氟沙星(10 mg·kg-1)靜滴3周,甲潑尼龍沖擊后逐漸減至2 mg·kg-1·d-1維持首次出院時情況能自主睜眼,對呼叫有應答反應和情感表達,恢復自主吞咽,雙上肢肌張力增高較前減輕,右上肢可自主抬起,雙下肢肌力Ⅰ級,雙側巴氏征陽性不自主頻繁轉頭動作減少,雙腿可自行屈曲,對刺激有反應,有自主運動,無雙眼上翻和凝視,瞳孔對光反射靈敏,吞咽功能好轉眼神可追蹤物體,右手可自行握持物品語言功能和吞咽恢復正常,意識清楚

2.2 臨床表現(xiàn) 4例MPE患兒發(fā)病前均無基礎疾病，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，均有發(fā)熱；例1和3有呼吸系統(tǒng)癥狀，例2有消化系統(tǒng)癥狀(嘔吐)，例4無其他系統(tǒng)癥狀。

2.3 實驗室檢查 表2顯示，例1外周血WBC和中性粒細胞輕度升高。2例CRP輕度升高，1例PCT升高。3例血清IgG升高，1例血清IgM輕度升高。3例腦脊液有核細胞計數(shù)升高，1例腦脊液IgG升高。

表2 4例MPE患兒的實驗室和病原學檢查

2.4 病原學檢查 4例患兒血清MP-IgM抗體均陽性(表1)，其他常見呼吸道病原血清學檢查均陰性。血/腦脊液自身免疫腦炎和神經(jīng)脫髓鞘抗體、腦脊液病原學檢查和G/GM試驗均陰性。血和/或痰和/或尿標本細菌、真菌培養(yǎng)均陰性。T-Spot.TB均為無反應性。

2.5 腦電圖 4例患兒腦電圖均有慢波，提示腦炎改變。

2.6 影像學檢查 胸部X線片：例1和3伴有呼吸道癥狀，提示肺部病變；例2無呼吸道癥狀，提示雙肺紋理增強；例4未行胸部X線檢查。4例頭顱MR均有異常表現(xiàn)(表1)。圖1為例1治療前和治療第29天時MR表現(xiàn)。

圖1 例1頭顱MR影像

2.7 診治經(jīng)過 例1入院第2～4天予IVIG(15 g·d-1×3 d)；甲潑尼龍500 mg·d-1沖擊治療2 d后以40 mg·d-1維持；阿奇霉素口服(10 mg·kg-1·d-1×3 d、停4 d為1療程，共3療程)。后予第2次甲潑尼龍沖擊治療(750 mg·d-1×3 d)，以40 mg·d-1維持治療，IVIG沖擊治療(15 g·d-1×3 d)；第28天予第3次IVIG沖擊治療(12.5 g·d-1×4 d)。第35天起予靜脈滴注左氧氟沙星(10 mg·kg-1，共3周)并予第3次甲潑尼龍沖擊治療(500 mg·d-1×3 d，減量至40 mg·d-1維持)，10 d后熱退，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸好轉。出院后行康復治療，出院后39 d隨訪，無抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。例2～4均為外院治療后轉入本院，基于例1的診治經(jīng)驗，入院后很快診斷為MPE，靜滴左氧氟沙星(10 mg·kg-1·d-1)3周，例3和4同步予甲潑尼龍沖擊(20 mg·kg-1·d-1×3 d)后逐漸減量至2 mg·kg-1·d-1維持。例2因入院前剛予以甲潑尼龍沖擊，入院后僅予地塞米松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1維持。4例均好轉出院。

2.8 隨訪和預后 4例患兒每月隨訪1次，共半年，每次予IVIG(0.4～0.5 g·kg-1)維持治療。預后均良好，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及后遺癥，均無反復及復發(fā)。

3 討論

MP雖主要引起呼吸道疾病，但也會引起肺外疾病，以MPE最常見，通常較嚴重，高達60%的MPE患兒會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3,4]。MP在兒童腦炎的病原中占10%，但臨床獲得診斷的病例卻很少，其原因主要是很難從腦脊液中找到MP感染的直接證據(jù)。MP主要依賴其黏附素黏附于細胞表面和釋放毒性代謝產(chǎn)物而損傷細胞，故腦脊液中游離MP數(shù)量很少，加之MP培養(yǎng)條件苛刻，檢出率很低。MP核酸檢測具有高敏感度和特異度，但由于MP具有附壁性，腦脊液MP核酸陽性率僅0～14%[5]，多通過咽拭子核酸檢測幫助診斷。由于我院當時尚未開展MP核酸檢測，故本文4例患兒均未行咽拭子和腦脊液MP核酸檢查。血清MP-IgM抗體一般在感染后4～5 d出現(xiàn)，3～4周達高峰，可作為近期MP感染的病原診斷依據(jù)[1]，但血清MP-IgM陽性終究不能作為MPE的直接證據(jù)，需要結合臨床進行綜合判斷。本文4例患兒在腦炎發(fā)病初期血清MP-IgM抗體均陽性，并排除引起腦炎的其他常見病原體如病毒、細菌、結核分枝桿菌和真菌等感染，在病原學證據(jù)強度上為疑似診斷。但4例患兒腦電圖均提示腦實質(zhì)損傷，頭顱MR均有腦內(nèi)多發(fā)病灶提示腦炎，自身免疫性腦炎抗體等也為陰性，且4例患兒都是常規(guī)治療無效而給予左氧氟沙星抗MP治療后才獲得病情控制，故支持臨床診斷為MPE。

MPE常見臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、嘔吐、頭痛、抽搐、意識障礙、錐體束征和錐外系受累表現(xiàn)[6]。約76%患兒伴有呼吸道癥狀[7]，還可見其他肺外表現(xiàn)，如消化道癥狀和皮疹等。本文4例患兒以發(fā)熱、抽搐及其他神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)為主，2例伴有呼吸道癥狀，1例有消化道癥狀。

MPE的實驗室檢查與病毒性腦炎較相似，本文4例患兒PCT均正?；蛏愿?，CRP正?；蛏愿?，除例1有WBC和中性粒細胞計數(shù)輕度升高外，余3例血常規(guī)正常，這些非特異性檢查結果符合MP感染的臨床特點。有研究發(fā)現(xiàn)，MPE腦脊液有核細胞增多和腦脊液蛋白升高比例分別達59%和36%，且腦脊液有核細胞計數(shù)和蛋白水平越高，預后越差[7]。本文4例患兒中，3例腦脊液有核細胞輕度增高，僅1例伴IgG增高，可能與其近期用過IVIG有關。MPE的常見病理改變包括腦白質(zhì)脫髓鞘病變、炎癥浸潤、血管周圍水腫和膠質(zhì)細胞增生等，其頭顱影像學常見局灶性改變、彌漫性水腫、灰質(zhì)/白質(zhì)異常信號、紋狀體和中腦高信號，而脊髓受累者可有脊髓異常信號，恢復期還可表現(xiàn)有不同程度腦萎縮[8]。本文4例患兒累及腦白質(zhì)、灰質(zhì)、大腦皮層及深部核團、額頂葉、島葉、顳葉、基底節(jié)、中腦大腦腳等多發(fā)病灶，這些病灶部位與文獻報道相符[8]。

MPE的發(fā)病機制尚未完全明確。目前認為，除MP直接感染腦組織所致細胞黏附損傷及其毒性代謝產(chǎn)物的毒性作用外，MP脂蛋白誘導促炎反應和免疫性損傷、血管損傷和高凝狀態(tài)等[9]參與MP致病機制。因此，針對MPE，除對癥治療外，主要是抗MP治療和免疫治療。MP主要對大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類藥物敏感。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的主要缺點是不能很好透過血腦屏障并在腦內(nèi)達到有效治療濃度[3]。阿奇霉素雖在腦組織中可達較高濃度，但腦脊液中濃度卻非常低[10]。本文4例患兒在診斷MPE前均口服阿奇霉素治療，未見明顯療效。氟喹諾酮類抗生素具有較高組織穿透力和殺菌活性，但因其可致幼齡動物關節(jié)軟骨損害，在兒童的使用受到限制，采用左氧氟沙星治療兒童MPE報道非常少。Esposito等[11]報道5例兒童MP腦膜腦炎，左氧氟沙星治療14 d后神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀消失，安全性良好。一項多中心非劣效性臨床RCT發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的耐受性、療效和不良事件發(fā)生率與標準治療方案相比無明顯差異[12]。本文例1在起病后予2次甲潑尼龍和3次IVIG沖擊治療后病情反而惡化，在靜脈應用左氧氟沙星聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療后，腦部病灶及臨床癥狀才逐漸好轉。對于其他3例患兒，汲取例1的診治經(jīng)驗后很快做出MPE的臨床診斷，使用同樣的左氧氟沙星治療方案亦獲明顯療效，且均未發(fā)生骨關節(jié)損害等不良反應。

除抗MP治療外，免疫治療同樣重要。糖皮質(zhì)激素可能對兒童重癥MPE有益[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于臨床疑似MPE，應盡早使用IVIG，尤其是感染前驅癥狀持續(xù)1周或更長時間且對其他治療無反應者[14]。本文4例患兒除靜脈應用左氧氟沙星外，均予甲潑尼龍和IVIG沖擊治療，均好轉出院，隨訪中病情逐步恢復，未見復發(fā)。需要強調(diào)的是，例1的治療經(jīng)過充分表明，必須在有效抗MP治療的前提下給予免疫治療，否則療效不佳，甚至可致病情惡化。