兒童松果體母細(xì)胞瘤的臨床特征及預(yù)后相關(guān)因素分析

李 苗 孫艷玲 王淑梅 杜淑旭 龔小軍 任思其 高文超 萬露露 武躍芳 邱曉光 李春德 田永吉 劉 巍 武萬水 孫黎明

中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 腫瘤是兒童期最常見的實(shí)體腫瘤，其中松果體區(qū)實(shí)質(zhì)腫瘤相對罕見，占兒童CNS腫瘤的1%以下[1,2]。松果體母細(xì)胞瘤(PB) 是發(fā)生于松果體實(shí)質(zhì)的惡性腫瘤，好發(fā)于兒童，預(yù)后差[3-5]。目前國內(nèi)關(guān)于兒童PB的病例報告不多。本文回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院(我院)兒科近年收治的原發(fā)性兒童PB的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后情況，為PB的臨床診療提供參考。

1 方法

1.1 倫理和知情同意 PB患兒的治療方案經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)(2015倫審其他12號)，患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署針對檢查和治療的知情同意書。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①2017 年 1月至2021年 12月在我院住院、經(jīng)手術(shù)病理確診(至少經(jīng)過2家兒童神經(jīng)外科專科醫(yī)院的病理專家會診)為PB的患兒，②起病年齡≤18歲。

1.3 腫瘤分級及分期 按照2016及2021年WHO的CNS腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確定患兒的病理類型及分級[6,7]。腫瘤分期：M0為無轉(zhuǎn)移；M1～4期統(tǒng)稱為M+期[8]。

1.4 治療 PB尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，我院按照高級別腦腫瘤采用手術(shù)聯(lián)合化療或放療。治療方案主要參照歐洲及美國腦腫瘤中心治療方案[9-12]，并根據(jù)患兒情況進(jìn)行個體化調(diào)整。患兒在術(shù)前行頭顱及脊髓MR檢查(平掃及增強(qiáng))，并行腫瘤標(biāo)志物檢測。

放療均為全腦全脊髓放療(CSI), 劑量范圍30～36 Gy，局部瘤床加量至55～60 Gy。

放療前化療方案：年齡<3歲采用與髓母細(xì)胞瘤相仿的化療方案[9-12]：環(huán)磷酰胺/長春新堿(CTX/VCR)、甲氨蝶呤(HDMTX)、卡鉑/依托泊苷(CARBO/VP16)等交替化療，至滿3歲再行放療。年齡>3歲先行CARBO/VP16化療1～2個療程后，再行放療。

放療后化療方案：順鉑(CDDP)/VCR/洛莫司汀(CCNU)或替莫唑胺(TMZ)、CTX/VCR、CARBO/VP16持續(xù)靜點(diǎn)72 h或96 h等交替化療；治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展者，根據(jù)患兒情況換用異環(huán)磷酰胺(IFO)/奈達(dá)鉑(NDP)/VP16、貝伐珠單抗聯(lián)合化療等方案。

1.5 隨訪及療效評估 通過門診或電話隨訪，本研究隨訪截止日期為 2022年 8月31日，術(shù)后2年內(nèi)每3個月、術(shù)后2～5年每6個月行影像學(xué)檢查(頭顱及全脊髓平掃加增強(qiáng)MR掃描)和腫瘤標(biāo)志物檢測。

1.6 資料截取 患兒的性別、起病年齡、臨床表現(xiàn)、診斷年齡、影像學(xué)表現(xiàn)(調(diào)取原始MR圖像，由本研究課題組重新閱片)、手術(shù)病理檢查結(jié)果、治療和隨訪情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用卡方分析，計量資料采用xˉ±s或M(P25，P75)表示。生存資料采用 Kaplan-Meier及Cox回歸分析?？傮w生存期 (OS)定義為從明確診斷到死亡的時間。無進(jìn)展生存期(PFS)定義為從明確診斷至首次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展的時間。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間在我院住院的PB患兒 共17例，1例失訪，16例進(jìn)入本文分析，男15例(93.8%)，女1例。中位診斷年齡67.6(20.7，129.4)個月。

2.2 臨床特征 起病時臨床表現(xiàn)以顱高壓癥狀為主，包括頭痛11例，嘔吐10例，眼球運(yùn)動障礙及視力下降(斜視3例、復(fù)視及視力下降各1例)，抽搐3例，嗜睡及意識改變3例，頭暈惡心2例，走路不穩(wěn)和發(fā)熱各1例，無患兒合并明顯內(nèi)分泌功能障礙。

MR表現(xiàn)：顱內(nèi)原發(fā)腫瘤表現(xiàn)為松果體區(qū)及三腦室后占位，部分可向鄰近組織蔓延，1例腫瘤擴(kuò)散至第四腦室；13例術(shù)前伴有幕上腦積水；原發(fā)腫瘤的信號特點(diǎn)：類圓形或分葉狀，邊界不清，呈浸潤性生長，信號/密度混雜，增強(qiáng)MR多提示腫瘤不均勻強(qiáng)化，可伴鈣化及出血等。 5例起病時即為M+期，其中脊髓播散3例、腦干及脊髓播散1例、骶尾部椎管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移1例。

2例行全外顯子基因檢測，其中1例家族成員中有腫瘤病史(外祖父有“垂體瘤”病史)，該患兒存在胚系Dicer1移碼突變(c.4407_4410del，p.S1470Lfs), 變異頻率46.0%，同時檢測出多種體細(xì)胞基因(AHNAK2、AXIN2、KRT9、PARP4、RAB11FIP1、SPNS3、UBE2NL)錯義突變，但未發(fā)現(xiàn)與表型有明顯關(guān)聯(lián)，未見基因重排及基因拷貝數(shù)變異；1例PB患兒發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞BRCA1移碼突變(c.1961del, p.K654Sfs*47)和PRKDC移碼突變(c.496del, p.I166Yfs*6), 變異頻率分別為1.6%和7.1%。

2.3 治療 16例均接受腫瘤切除手術(shù)，其中全切12例(75%)，近全切4例。手術(shù)入路采用經(jīng)胼胝體-穹窿間入路15例， Poppen入路1例，無明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥。腫瘤組織免疫組化分析：Ki-67指數(shù)<30% 3例，～60% 5例，～80% 8例。

術(shù)后均予放療聯(lián)合化療，先化療后放療9例(起病年齡<3歲3例)，先放療后化療7例(起病年齡<3歲1例)。

2.4 隨訪 16例患兒隨訪10.7～102.2個月，中位隨訪時間47.6(36.8，56.9)個月。圖1顯示，OS 10.8～102.2個月，平均OS(90.7±7.6)個月，1、3、5年OS率分別為 (93.8±6.1)%、(85.9±9.3)%和(85.9±9.3)%。中位PFS 29.5(17.6，50.0)個月，1、3、5年P(guān)FS率分別為(87.5±8.3)%、(41.5±13.8)%和(33.2± 13.3)%。

圖1 松果體母細(xì)胞瘤患兒Kaplan-Meier生存曲線

至隨訪結(jié)束，復(fù)發(fā)或進(jìn)展9例，男8例，女1例，診斷年齡≥3歲8例，M0和M+分別為6和3例，腫瘤全切和近全切分別為6和3例，腫瘤Ki-67<30%、～60%和>60%分別為1、4和4例，術(shù)后先化療后放療5例，術(shù)后先放療后化療4例。死亡2例，診斷年齡均≥2歲，男和女、 M0和M+、腫瘤全切和近全切、腫瘤Ki-67指數(shù)～60%和>60%均各1例，均為術(shù)后先化療后放療。

2.5 預(yù)后影響因素分析 表1顯示，納入性別、診斷年齡、病初有無轉(zhuǎn)移、腫瘤切除程度、腫瘤Ki-67指數(shù)、術(shù)后放化療自變量對PB患兒預(yù)后行Kaplan-Meier單因素分析，男童5年OS率高于女童，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)；腫瘤Ki-67指數(shù)～60%的PB患兒5年P(guān)FS率低于Ki-67指數(shù)<30%患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。

表1 松果體母細(xì)胞瘤患兒5年總體生存(OS)率及5年無進(jìn)展生存(PFS)率預(yù)后因素的Log-rank 檢驗(yàn)

將表1中<0.2的變量行COX回歸分析，腫瘤Ki-67指數(shù)～60%的患兒PFS縮短風(fēng)險為<30%的患兒的3.211倍(HR= 3.211, 95% CI：1.027～10.037，P=0.045)，其他變量與5年OS和PFS的關(guān)聯(lián)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

PB是臨床罕見的松果體區(qū)實(shí)質(zhì)腫瘤。美國腦腫瘤登記中心(CBTRUS)對全美2000至2017年1 133例成人和兒童PB患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病在總體上無明顯性別差異，0～4歲年齡段發(fā)病率最高，預(yù)后也最差，因該年齡段兒童多不適合進(jìn)行放療所致；隨年齡增長發(fā)病率逐漸下降；年輕人中黑人發(fā)病率高于白人[3]。也有報道指出，PB不同分子亞型中存在性別差異，PB-MYC 型男女比例為2.6∶1，PB-RB1型男女比例為1∶3.5[13]。本文16例PB患兒中，僅1例女孩，與文獻(xiàn)[3-4]報道的性別比例不一致；診斷年齡<3歲4例，≥3歲12例，中位年齡5.6歲，無嬰兒期起病者。

PB患兒的臨床表現(xiàn)與腫瘤類型、大小、部位、進(jìn)展速度等有關(guān)。本文16例患兒的腫瘤病灶均位于松果體區(qū)，13例存在幕上腦積水，故臨床表現(xiàn)以頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀為主，部分患兒出現(xiàn)抽搐、意識障礙、三腦室

下疝等表現(xiàn)，需緊急降顱壓緩解腦積水；8例在術(shù)前行腦室腹腔分流術(shù)，4例術(shù)前行三腦室底造瘺+活檢術(shù)，腦積水緩解后擇期行腫瘤切除手術(shù)。松果體區(qū)腫瘤需與生殖細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤等進(jìn)行鑒別，影像學(xué)檢查聯(lián)合AFP、β-HCG等腫瘤標(biāo)志物有助鑒別[4,14,15]，腫瘤切除術(shù)后病理診斷為確診PB的金標(biāo)準(zhǔn)。

手術(shù)切除腫瘤仍為首要治療方式[3-5,14,15]。因腫瘤位于松果體區(qū)，位置深，手術(shù)難度大。近年來，隨著顯微外科技術(shù)不斷進(jìn)步，兒童PB手術(shù)成功率得到很大提高。手術(shù)入路有多種選擇[4,15]，本文16例患兒手術(shù)入路采用經(jīng)胼胝體-穹窿間入路15例，Poppen入路1例，無明顯圍手術(shù)期并發(fā)癥。腫瘤切除程度通常是影響患兒預(yù)后的重要因素，但本文12例腫瘤全切患兒和4例腫瘤近全切除患兒，生存率無明顯差別，可能是因?yàn)?例腫瘤近全切患兒的腫瘤殘留較小，故對生存影響不明顯。因PB為高級別腫瘤(WHO 4級)[6,7]，惡性度高，容易沿蛛網(wǎng)膜下腔播散轉(zhuǎn)移，目前普遍觀點(diǎn)仍為安全前提下盡量手術(shù)切除腫瘤，對延長生存期具有重要意義[3,5]。

因?qū)ι窠?jīng)認(rèn)知和內(nèi)分泌功能的長期影響，多數(shù)研究推薦3歲以下CNS腫瘤患兒盡量避免放療[8,10,14]，可考慮采用化療或靶向治療等，在18月齡至3歲后再行放療。有研究指出，PB患者行局部放療較CSI者預(yù)后差[12]。本文16例患兒均行CSI放療。4例診斷年齡<3歲的PB 患兒中，3例先行化療，采用與髓母細(xì)胞瘤相仿的化療方案[9-12]交替化療，化療完成時2例年齡達(dá)3歲1個月，1例達(dá)2歲4個月，后均進(jìn)行序貫CSI放療。年齡>3歲的12例患兒中，6例先行化療，原因與患兒腦脊液播散、放療不配合等有關(guān)，CARBO/VP16化療1～2個療程后再行放療。治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者，根據(jù)患兒情況換用IFO/NDP/VP16、貝伐珠單抗聯(lián)合化療等方案，也可采用大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植等，必要時多學(xué)科會診，考慮二次手術(shù)或二次放療可能。本文中1例患兒復(fù)發(fā)后行二次手術(shù)治療，2例患兒間隔3年以上行二次放療，無患兒進(jìn)行大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植。本文分析顯示，放療和化療的先后順序不同，并未對PB患兒的OS/PFS產(chǎn)生顯著性影響，故術(shù)后可根據(jù)患兒個體特點(diǎn)選擇合適的治療方案。

兒童PB惡性度高，預(yù)后差[16]。2012年國內(nèi)一項回顧性研究中，35例松果體實(shí)質(zhì)腫瘤患者(含12例PB)的中位生存期為47.6個月[4]。美國St. Jude兒童醫(yī)院2017年報道1997至2015年住院的41例兒童及年輕成人PB患者(男21例，女20例)，中位年齡5.5(0.4，28.1)歲，19例復(fù)發(fā)，中位PFS時間11.3個月，其中18例死亡；低年齡段(<3歲)及診斷時存在M+為治療失敗的主要危險因素；在5歲以上M0患兒中，全切/次全切較部分切除或活檢者生存期更長(50.0 個月vs25.2個月)[5]。本文4例術(shù)前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患兒與無轉(zhuǎn)移者比較，OS及PFS無明顯差異，但PFS時間較短(48.6個月vs75.2個月)。年齡<3歲及診斷時存在播散轉(zhuǎn)移、腫瘤非全切在本研究中對OS/PFS生存率的影響差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；男童15例，14例存活，預(yù)后相對優(yōu)于女童，與美國研究[3]存在差異，與國內(nèi)2018年北京天壇醫(yī)院田永吉等[17]報道相符，不除外存在種族及地域差異可能。鑒于樣本量及回顧性研究的局限性，尚需進(jìn)一步積累病例進(jìn)行驗(yàn)證。16例PB患兒的平均OS為90.7(10.8～102.2)個月，中位PFS為29.5(95%CI：17.6～50.0)個月，5年OS/PFS分別為85.9%±9.3%及33.2%± 13.3%，優(yōu)于以上研究數(shù)據(jù)[4-5,17]，提示經(jīng)過多學(xué)科綜合治療手段及個體化治療，可延長患兒的生存期。

Ki-67 常見于細(xì)胞增殖期的細(xì)胞核中，其功能與有絲分裂及細(xì)胞增殖密切相關(guān)，對多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及患者的預(yù)后具有重要參考意義[18]，被廣泛應(yīng)用于腫瘤分子病理的診斷。本研究顯示，Ki-67指數(shù)>30%為影響PB患兒PFS的不良預(yù)后因素。本研究中2例患兒行基因檢測，1例提示胚系DICER1基因突變(DICER1綜合征)。DICER1綜合征，又稱胸膜肺母細(xì)胞瘤家族性腫瘤易感性綜合征，是一種由于DICER1基因突變引起的罕見的常染色體顯性家族易感性遺傳疾病，與多種兒童惡性實(shí)體腫瘤密切相關(guān)，易患PB、中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉瘤等CNS惡性腫瘤，建議家族進(jìn)行癌癥基因篩查[19-21]。該患兒多種體細(xì)胞基因錯義突變的意義尚待進(jìn)一步探索。1例PB患兒基因檢測提示體細(xì)胞BRCA1突變。有研究指出，BRCA1/2與CNS膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和低級別膠質(zhì)瘤的不良預(yù)后有關(guān)[22]， 在PB中報道較少，本文患兒BRCA1突變頻率較低，意義有待明確。

綜上所述，兒童PB臨床罕見，惡性度高，預(yù)后差。在安全前提下盡量手術(shù)切除腫瘤，結(jié)合規(guī)范的個體化放療及化療等綜合治療，可延長患兒總體生存期，但仍易復(fù)發(fā)/進(jìn)展。Ki-67指數(shù)30%～60%的PB患兒較<30%者PFS顯著縮短。