從“瘀”論治探討中醫(yī)藥治療銀屑病的作用機(jī)制

周麗琴，梁松平，朱 慧，連一帆，徐 婷，王 丹

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）

銀屑病（Psoriasis）是免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，臨床以紅斑基礎(chǔ)上覆蓋多層銀白色鱗屑，刮去鱗屑可見薄膜現(xiàn)象及點狀出血現(xiàn)象為特征性損害［1］。1984年流行病學(xué)調(diào)查顯示中國銀屑病患病率為0.123%［2］，2008年中國6省市銀屑病平均患病率為0.47%［3］，2017年西南4省市銀屑病平均患病率為0.5%［4］；可見我國銀屑病患病率呈上升趨勢。西醫(yī)治療銀屑病主要有免疫調(diào)節(jié)或抑制劑、抗炎藥物、生物制劑和物理光線等［5］，效果雖快，但普遍副作用較大；由于長期應(yīng)用，藥物缺乏組織特異性而易產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)，有些治療方法甚至有潛在性的致癌風(fēng)險。中醫(yī)藥治療銀屑病則是在辨證論治理論體系指導(dǎo)下，以活血化瘀為基本治則選方用藥，并隨證予以加減?，F(xiàn)基于從“瘀”論治的基本治則對中醫(yī)藥治療銀屑病的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

1 銀屑病的病因病機(jī)

1.1 西醫(yī)對銀屑病病因病機(jī)的認(rèn)識雖然國內(nèi)外各領(lǐng)域?qū)︺y屑病的病因病機(jī)進(jìn)行了多方位研究，但至今仍未完全明確。目前相關(guān)領(lǐng)域主要認(rèn)為其病因可能與遺傳、免疫、感染等因素相關(guān)，以免疫介導(dǎo)為主要發(fā)病機(jī)制［1］。免疫紊亂引起促血管生成炎癥因子、細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）等表達(dá)異常［6-7］。而血瘀即血液運(yùn)行不暢甚至凝滯，還有觀點認(rèn)為血瘀證的發(fā)生發(fā)展與血液的運(yùn)行狀態(tài)的變化密切相關(guān)，包括血流量的改變、血液流變學(xué)的改變。同時，內(nèi)皮功能的改變及組織形態(tài)學(xué)的改變也可以影響血瘀證的發(fā)生發(fā)展［8］。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，銀屑病的免疫機(jī)制包括非特異性和特異性免疫，非特異性免疫細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，特異性免疫細(xì)胞包括Th1/Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞等，各種免疫相關(guān)細(xì)胞參與著銀屑病的發(fā)生發(fā)展。銀屑病主要發(fā)病過程為：在遺傳背景下，肝巨噬細(xì)胞（kupffer cells，KC）受誘發(fā)因素刺激后，釋放抗菌肽及一系列細(xì)胞因子，促使未成熟的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）活化；經(jīng)過一系列的炎癥效應(yīng)，形成正反饋強(qiáng)化回路，最終導(dǎo)致銀屑病皮損形成，并不斷反復(fù)［10-12］。因此銀屑病的發(fā)病很可能是其中一種或者多種免疫相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)生了改變。

現(xiàn)代研究者利用多普勒激光血流儀觀察銀屑病患者皮損處發(fā)現(xiàn)，其皮膚血流灌注強(qiáng)度比正常人的高很多，而且同一患處皮膚的血流灌注的增加強(qiáng)度較正常皮膚更明顯［13］；但與其相反的是，銀屑病患者甲襞微循環(huán)的血流灌注較正常皮膚的血流灌注低，這一點與各部位的皮膚生理結(jié)構(gòu)不同相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究雖尚未完全明確引起銀屑病患者血液流變學(xué)改變的原因及相關(guān)機(jī)制，但有研究者發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血液流變學(xué)的改變是具有規(guī)律性的，主要表現(xiàn)為血黏度的增高［14］。樊丹采［15］通過動物實驗驗證了銀屑病患者全血標(biāo)本中紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血黏度等的異常，說明銀屑病的發(fā)病很可能與血液的不同狀態(tài)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)血管形態(tài)改變也影響著銀屑病的發(fā)生發(fā)展，費(fèi)文敏等［16］通過激光多普勒散斑血流儀觀察尋常型銀屑病患者不同部位微循環(huán)血流灌注的改變情況，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮疹處的毛細(xì)血管數(shù)量較非皮疹處明顯增多，且有血管擴(kuò)張、管徑增寬的現(xiàn)象，血管走形出現(xiàn)迂曲婉轉(zhuǎn)，呈血管瘤樣外觀，故整體毛細(xì)血管網(wǎng)較為發(fā)達(dá)。研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞增生也會導(dǎo)致銀屑病皮損處新生血管形成等一系列變化。周萌等［17］則認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷引起的血液高聚、高黏、高凝狀態(tài)最終可引發(fā)毛細(xì)血管收縮，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而阻礙皮膚組織的微循環(huán)功能，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。

1.2 銀屑病的中醫(yī)病因病機(jī)及“瘀”的重要性銀屑病的命名在古代有很多，其中大部分是根據(jù)癥狀命名的，如“干癬”“松皮癬”“銀錢風(fēng)”“白疕”等?！夺t(yī)宗金鑒》認(rèn)為，本病的機(jī)理“皆是風(fēng)邪客肌膚，亦有血燥難外榮”，此句道出了內(nèi)外合邪為銀屑病的主要病因病機(jī)。李皓月等［18］結(jié)合各中醫(yī)文獻(xiàn)將銀屑病的中醫(yī)病因病機(jī)歸結(jié)為七點，包括血熱耗傷，氣津兩虧；風(fēng)邪客表，血燥難榮；血瘀氣滯，熱壅血絡(luò)；血虛生風(fēng)，肌腠失養(yǎng)；風(fēng)濕互結(jié)，傷營化燥；臟腑積熱，毒熱內(nèi)蘊(yùn)；玄府郁閉，熱毒蘊(yùn)結(jié)?？偟膩碚f，銀屑病的病因病機(jī)與血分相關(guān)的有血熱、血燥、血虛、血瘀等［19］；與五臟相關(guān)的有肝、脾、肺等；與外邪相關(guān)的有風(fēng)、寒、濕、熱等［20］。而這些病因病機(jī)發(fā)展的最后，均可歸結(jié)到“瘀”。“瘀”是銀屑病最終的病理因素，是引起銀屑病皮損的直接原因，在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

《醫(yī)林改錯》曾記載“血受熱則煎熬成塊”，即素體血熱之人，或血熱之人再次感受熱邪，或素體陽熱偏勝之人發(fā)病日久，皆可導(dǎo)致熱邪煎熬津液，而津血同源，血液漸漸凝滯而成瘀；素體血燥之人，長期傷津耗氣，導(dǎo)致氣血漸漸虧虛，血液運(yùn)行不暢而成瘀；血虛或素體虛弱之人，本就氣血不足，無法推動血液正常運(yùn)行，亦可出現(xiàn)血瘀，即因虛致瘀［21］。瘀則不通，引起血液運(yùn)行狀態(tài)發(fā)生變化，引發(fā)皮損，從而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。銀屑病往往以血熱為先，血熱、血燥最終都會轉(zhuǎn)化為血瘀，甚至血瘀始終存在于銀屑病的整個病程。從臟腑理論出發(fā)，銀屑病的“瘀”，也與多臟腑相關(guān)，尤其是肺脾肝。肺主一身之氣，肺功能失調(diào)則氣機(jī)失調(diào)，而氣為血之帥，氣行則血行，氣滯則血瘀；脾主統(tǒng)血，脾功能失調(diào)則脾氣不能攝血，血溢于脈外則形成血瘀；肝主疏泄，可疏通全身氣機(jī)，亦可調(diào)暢情志，肝功能失調(diào)則可出現(xiàn)氣機(jī)郁滯以引起血瘀，而臟腑功能失調(diào)中引起致“瘀”最常見的因素為肝氣郁結(jié)［22］。而各臟腑之間互相影響，任一臟腑功能失調(diào)都有可能導(dǎo)致血瘀?！梆觥眲t引起血管內(nèi)皮損傷，免疫紊亂，激活炎癥因子，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。風(fēng)寒濕邪客于腠理，搏結(jié)氣血，引起氣機(jī)阻滯，進(jìn)而形成血瘀證?；颊呋蚋惺芎啊⒒蛟谥委熯^程中應(yīng)用諸多苦寒之藥，導(dǎo)致寒邪凝滯，致使脈絡(luò)阻塞不通，便可形成血瘀；或感受熱邪，或在治療過程中應(yīng)用大量熱盛藥物，傷及氣機(jī)，煎熬津液，出現(xiàn)血瘀，引發(fā)銀屑病。

2 中醫(yī)藥治療銀屑病的作用機(jī)制

2.1 調(diào)控免疫機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療銀屑病的免疫學(xué)機(jī)制主要是對免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子的調(diào)控［23］。米宜靜等［24］運(yùn)用解毒化瘀湯（生地黃、土茯苓、板藍(lán)根、當(dāng)歸、桃仁、紅花等）治療40例血瘀證銀屑病患者，結(jié)果顯示患者血清中的腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素8（IL-8）水平相比于治療前均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。張雪冰等［25］治療血瘀型銀屑病運(yùn)用桃紅二芍湯（桃仁、紅花、赤芍、白芍、三棱、莪術(shù)等）為基礎(chǔ)方，觀察其臨床療效及對血清TH1/TH2水平的影響，發(fā)現(xiàn)治療2周后血清中γ干擾素（INF-γ），白細(xì)胞介素4（IL-4）水平明顯降低（P＜0.05）。靳曉琪［26］通過動物實驗觀察丹參白疕消丸提取液在治療銀屑病過程中是否發(fā)揮活性，結(jié)果顯示小鼠模型體內(nèi)的TNF-α、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的水平明顯降低（P＜0.05），說明丹參白疕消丸提取液能抑制TNF-α、IL-1β的水平，從而調(diào)節(jié)相關(guān)免疫機(jī)制。黃梅等［27］探究針灸對尋常型銀屑病患者血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、TNF-α水平的影響，對照組40例患者用常規(guī)西醫(yī)療法，觀察組40例在對照組的基礎(chǔ)上加上針灸（取穴：膈俞、肝俞、脾俞、合谷、委中等）治療，均治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α水平較治療前降低（P＜0.05），觀察組降低幅度明顯大于對照組（P＜0.05）。李斌等［28］認(rèn)為走罐可能通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞Th1/Th2平衡性，減少炎癥因子的釋放，使銀屑病皮損局部炎性反應(yīng)免疫應(yīng)答下調(diào)，從而達(dá)到治療目的?？梢?，中醫(yī)藥可以通過降低銀屑病患者血清中部分炎癥因子，調(diào)節(jié)免疫機(jī)制的平衡性，來治療銀屑病。

2.2 調(diào)節(jié)血液流變學(xué)指標(biāo)及血管狀態(tài)血液流變學(xué)主要包括全血黏度、血漿黏度、血小板功能等方面［29］。血液流變學(xué)的改變與銀屑病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。楊素清等［30］觀察蜈蚣敗毒飲（蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、烏梢蛇、甘草）聯(lián)合火針（皮損處）治療斑塊型銀屑病（血瘀證）的療效，研究其對血液流變學(xué)的影響，結(jié)果顯示治療后隨著皮損的消退，患者全血漿黏度、血黏度低切、血細(xì)胞比容水平比治療前明顯降低（P＜0.05）。劉秀玲等［31］探討窄譜中波紫外線聯(lián)合活血解毒方（白花蛇舌草、雞血藤、丹參、玄參、莪術(shù)、陳皮等）對血瘀型銀屑病患者血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，觀察組予以窄譜中波紫外線，治療組加上活血解毒方，共治療2個月，治療后，兩組全血黏度低切、全血黏度高切、紅細(xì)胞壓積、血沉均降低，研究組降低幅度較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。欒冰［32］通過探究化瘀通絡(luò)類中藥對銀屑病血管新生特性的影響及其作用機(jī)制，該研究以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）為研究對象，模擬銀屑病血管新生內(nèi)環(huán)境，以血管內(nèi)皮生長因子（vinyl ester glass flake mortar，VEGF）為刺激因子干預(yù)HUVECs，完成體外促進(jìn)血管新生，再選用臨床治療銀屑病常用的化瘀通絡(luò)類中藥有效成分，即燈盞花乙素（scutellain，Scu）、丹皮酚（paeonol，Pae）、羥基紅花黃色素A（hydroxysafflor yellow A，HSYA），對血管新生模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示三種中藥有效成分均能抑制VEGF促進(jìn)的血管新生，改善炎癥反應(yīng)。由此可見，中醫(yī)藥可以通過改善銀屑病患者血液流變學(xué)指標(biāo)及血管狀態(tài)，從而影響著銀屑病的嚴(yán)重程度及發(fā)展過程。

2.3 調(diào)節(jié)代謝功能銀屑病常與多種代謝性疾病相伴發(fā)，如高脂血癥、代謝綜合征等［33］。中醫(yī)藥治療銀屑病通過促進(jìn)生物合成，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)類固醇激素的合成，從而發(fā)揮抗炎機(jī)制，對患者的整體代謝功能進(jìn)行改善［34］。向聰蓮［35］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及代謝組學(xué)探討固本祛濕化瘀方（白術(shù)、赤芍、莪術(shù)、黃芪、熟地黃、土茯苓等）治療銀屑病的機(jī)制，利用代謝組學(xué)的方法，分析銀屑病患者的血清代謝狀態(tài)，初步發(fā)現(xiàn)固本祛濕化瘀方可以在一定程度上改善患者的血清代謝狀態(tài)。楊素清等［36］將銀屑病患者分為治療組33例和對照組30例，分別予蜈蚣敗毒飲（蜈蚣、紫草、鬼箭羽、土茯苓、烏蛇、甘草）和郁金銀屑片口服，比較治療前后血脂變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平明顯降低（P＜0.05），實驗證明，蜈蚣敗毒飲可通過調(diào)節(jié)代謝功能治療銀屑病?？梢?，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)銀屑病患者的整體代謝功能，進(jìn)而對銀屑病的發(fā)病進(jìn)行調(diào)控。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，其病因不明確，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜；在銀屑病發(fā)生、發(fā)展過程中，以“瘀”為切入口，采取合適的中醫(yī)藥治療，通過調(diào)節(jié)患者免疫機(jī)制、血液流變學(xué)指標(biāo)以及代謝功能等，來達(dá)到治療目的，不僅可取得顯著療效，且安全性好，復(fù)發(fā)率低。雖然上述研究揭示了中醫(yī)藥治療銀屑病的部分作用機(jī)制，但仍存在未解決的問題，如中藥種類繁多，成分錯綜復(fù)雜，還需要進(jìn)一步研究中藥具體成分對銀屑病的具體調(diào)控機(jī)制以及大量的臨床研究和數(shù)據(jù)支持，從而達(dá)到更精準(zhǔn)的治療；且中醫(yī)藥的辨證施治具有個體化特點，缺乏統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，有待更加標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。同時中醫(yī)外治在治療銀屑病方面也有顯著的療效，需更多地挖掘中醫(yī)外治治療銀屑病的作用機(jī)制，以充分發(fā)揮中醫(yī)中藥治療銀屑病的優(yōu)勢。