中高風(fēng)險(xiǎn)分化型甲狀腺癌患者術(shù)后血清甲狀腺球蛋白水平與臨床結(jié)局的相關(guān)性研究*

劉茜輝，賀 勇，銀夢(mèng)婷，李貴星

四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌(DTC)的發(fā)病率最高，約占90%。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)根據(jù)DTC患者就診時(shí)腫瘤大小、轉(zhuǎn)移情況、病理分型等，將其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分為低風(fēng)險(xiǎn)(<5%)、中風(fēng)險(xiǎn)(5%～20%)、高風(fēng)險(xiǎn)(>20%)[1-2]，但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)治療后的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)DTC患者的結(jié)局更有預(yù)測(cè)價(jià)值[2-4]。血清甲狀腺球蛋白(Tg)是DTC患者重要的隨訪指標(biāo)[5]，當(dāng)Tg水平持續(xù)升高時(shí)，通常認(rèn)為有腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。國(guó)內(nèi)外關(guān)于術(shù)后Tg水平與DTC預(yù)后關(guān)系的研究多集中在Tg對(duì)于治療療效(治療后6～24個(gè)月臨床轉(zhuǎn)歸)的預(yù)測(cè)價(jià)值[6-8]，而關(guān)于術(shù)后Tg水平對(duì)疾病遠(yuǎn)期結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少。為了避免殘余甲狀腺組織及促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)對(duì)Tg檢測(cè)結(jié)果的影響，本研究納入在本院行甲狀腺全切術(shù)及碘131(131I)治療、激發(fā)狀態(tài)下TSH大于檢測(cè)上限(100 mIU/mL)、TgAb和TPOAb均為陰性的296例中高風(fēng)險(xiǎn)DTC患者為研究對(duì)象，探究術(shù)后131I治療前刺激性Tg(ps-Tg)、抑制性Tg(ns-Tg)水平對(duì)疾病遠(yuǎn)期結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年1月至2019年6月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院，接受了甲狀腺全切術(shù)，并且術(shù)后行131I治療及TSH抑制治療的中高風(fēng)險(xiǎn)DTC患者296例為研究對(duì)象，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診臨床信息不全者；(2)TgAb或TPOAb陽(yáng)性者；(3)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層為低危者；(4)未達(dá)到終點(diǎn)結(jié)局(疾病復(fù)發(fā)或死亡)但隨訪時(shí)間低于1年者；(5)缺少必要研究指標(biāo)者；(6)術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。其中，男83例，女213例；年齡21～76歲，平均(43.26±12.28)歲。296例研究對(duì)象在手術(shù)及131I治療后規(guī)律隨訪，內(nèi)容包括：性別、年齡、手術(shù)記錄、131I治療時(shí)間及次數(shù)、病理資料、TNM分期[9]、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層[2]、血清甲狀腺功能指標(biāo)、頸部彩超、胸部CT、診斷性核素掃描(WBS)等，中位隨訪時(shí)間45個(gè)月(2～120個(gè)月)。本研究得到四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2儀器與試劑 血清TSH、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素、Tg、TgAb、TPOAb檢測(cè)均采用羅氏公司cobas e601(2011年1月至2020年5月)及801分析儀(2020年6月至今)及相應(yīng)的試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)，檢測(cè)范圍分別為0.005～100.000 μIU/mL、0.6～50.0 pmol/L、0.5～100.0 pmol/L、0.04～500.00 ng/mL、10～4 000 IU/mL、9～600 IU/mL，Tg試劑盒于2014年9月更換，2014年9月前檢測(cè)范圍為0.1～500.0 ng/mL。

1.3方法 每例患者在手術(shù)后和131I治療前，均檢測(cè)ps-Tg水平，131I治療后1～6個(gè)月每個(gè)月檢測(cè)ns-Tg水平，治療后2年內(nèi)每6個(gè)月檢測(cè)1次ns-Tg水平，治療2年后每年檢測(cè)1次ns-Tg水平，每次Tg檢測(cè)時(shí)同時(shí)檢測(cè)TgAb及TPOAb水平。根據(jù)文獻(xiàn)[2]及KARAPANOU等[10]的研究，將患者最終的臨床結(jié)局分為3組。A組：存在結(jié)構(gòu)性的復(fù)發(fā)，如細(xì)胞學(xué)/病理學(xué)檢查陽(yáng)性；超聲顯示可疑的淋巴結(jié)或甲狀腺原區(qū)域的結(jié)節(jié)(血流信號(hào)豐富、囊性結(jié)構(gòu)、不均質(zhì)、類圓形及在隨訪期間長(zhǎng)大)；橫斷面影像檢查高度懷疑疾病有轉(zhuǎn)移灶。B組：生化反應(yīng)不全，即影像學(xué)上沒(méi)有特異性改變，但ns-Tg≥0.2 ng/mL。C組：無(wú)病生存，即影像學(xué)上無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，且ns-Tg<0.2 ng/mL。Tg倍增時(shí)間公式：Tg-DT=(0.693×dt)/ln(r1/r2)[11]，其中dt為兩次Tg測(cè)量的間隔時(shí)間，r1、r2為兩次Tg的測(cè)量值。

2 結(jié) 果

2.13組一般資料比較 3組患者131I治療次數(shù)、TNM分期、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組血清Tg水平比較 3組中位ps-Tg水平由高到低為A組、B組、C組(P<0.05)。3組131I治療后首次ns-Tg中位水平由高到低為A組、B組、C組(P<0.05)。見表2。

表2 3組間ps-Tg和ns-Tg水平比較[M(Min～Max),ng/mL]

2.3多因素Logistic回歸分析 將A、B兩組合并為Ⅰ組(疾病持續(xù)存在組)，C組為Ⅱ組(無(wú)病生存組)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=3.076，95%CI：1.438～6.581，P<0.01)、血清ps-Tg水平(OR=1.55，95%CI：1.362～1.765，P<0.001)與患者無(wú)病生存密切相關(guān)。

2.4ps-Tg、ns-Tg水平對(duì)無(wú)病生存的預(yù)測(cè)作用 分別建立ps-Tg、ns-Tg的ROC曲線，ps-Tg對(duì)預(yù)測(cè)無(wú)病生存的曲線下面積(AUC)為0.956(95%CI：0.929～0.984)，以5.21 ng/mL為最佳截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)無(wú)病生存結(jié)局時(shí)，約登指數(shù)最大(0.831)，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為90.10%和93.00%，準(zhǔn)確度為92.23%(273/296)，PPV為82.95%(73/88)，NPV為96.15%(200/208)；ns-Tg的AUC為0.930(95%CI：0.901～0.959)，以0.28 ng/mL為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，約登指數(shù)最大(0.707)，靈敏度和特異度分別為88.90%和81.90%，準(zhǔn)確度為83.78%，PPV為64.86%，NPV為95.14%。ps-Tg的AUC大于ns-Tg(Z=1.785，P<0.01)，ps-Tg具有更好的診斷效能。見圖1。

圖1 ps-Tg、ns-Tg預(yù)測(cè)臨床無(wú)病生存結(jié)局的ROC曲線

2.53組治療后首次與終點(diǎn)ns-Tg水平變化 以患者首次ns-Tg檢測(cè)時(shí)間為起點(diǎn)，最后隨訪時(shí)間為終點(diǎn)，觀察血清ns-Tg水平的變化。A組11例(42.31%)ns-Tg水平上升，有3例ps-Tg低于臨界值5.21 ng/mL(分別為0.66、1.56、2.32 ng/mL),計(jì)算得出Tg-DT在1～14個(gè)月不等(1、2、2、4、7、9、10、10、11、12、14個(gè)月)，ps-Tg低于臨界值的3例患者Tg-DT均小于1年(分別為1、2、9個(gè)月)；B組10例(18.18%)ns-Tg水平緩慢上升，Tg-DT在13～40個(gè)月不等(13、13、15、16、20、24、26、30、39、40個(gè)月)；C組大多數(shù)患者治療后ns-Tg持續(xù)下降，終點(diǎn)水平降至0.1 ng/mL以下甚至檢測(cè)范圍下限(0.04 ng/mL)。見圖2。

注：從左往右依次為A、B、C組治療后首次和終點(diǎn)ns-Tg水平變化情況。

3 討 論

對(duì)于DTC患者而言，甲狀腺切除術(shù)及術(shù)后131I治療是主要的治療手段[12]。經(jīng)治療大多數(shù)患者預(yù)后良好，然而10%～50%的患者存在持續(xù)性的生化反應(yīng)不全(血清中持續(xù)存在可檢測(cè)到Tg)，且其中約有一半會(huì)發(fā)展為結(jié)構(gòu)性的復(fù)發(fā)[13]，因此建議DTC患者治療后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，尤其是中高風(fēng)險(xiǎn)的DTC患者[14]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，ATA風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)已不足以預(yù)測(cè)患者的遠(yuǎn)期結(jié)局，低風(fēng)險(xiǎn)組的患者仍有14%的可能性發(fā)展為生化反應(yīng)不全或結(jié)構(gòu)性的復(fù)發(fā)[12]。因此，還需增加更有預(yù)測(cè)效力的指標(biāo)輔助判斷DTC患者的預(yù)后。

術(shù)后Tg水平與腫瘤組織的殘留及疾病的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，ps-Tg是指未服用或停用L-甲狀腺素4(LT4)后TSH水平升高(>30 mIU/mL)狀態(tài)下測(cè)定的血清Tg水平[15]；術(shù)后ns-Tg是指服用LT4將TSH水平抑制在正常底線或以下時(shí)的Tg水平。2015年ATA指南推薦將術(shù)后Tg水平作為DTC療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)[2]，但具體的臨界值尚未確定，需在更多的臨床實(shí)踐中進(jìn)行驗(yàn)證。本研究以2011年1月至2019年6月就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院的296例中高風(fēng)險(xiǎn)DTC患者為研究對(duì)象，評(píng)估術(shù)后血清Tg水平與患者臨床結(jié)局的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ps-Tg為5.21 ng/mL、131I治療后首次ns-Tg為0.28 ng/mL時(shí)，對(duì)患者無(wú)病生存具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中ps-Tg的NPV高達(dá)96.15%，與WEBB等[16]和SZABINA等[17]的研究結(jié)果相似，說(shuō)明ps-Tg<5.21 ng/mL、131I治療后首次ns-Tg<0.28 ng/mL的中高風(fēng)險(xiǎn)DTC患者治療效果好，體內(nèi)腫瘤組織殘留極少，疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的可能性低。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血清ps-Tg水平與患者無(wú)病生存密切相關(guān)，但血清ns-Tg水平與患者無(wú)病生存不相關(guān)，提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期較低、ps-Tg<5.21 ng/mL的中高風(fēng)險(xiǎn)DTC患者可適當(dāng)減低隨訪頻率，避免過(guò)度醫(yī)療。除了探究單個(gè)Tg水平的預(yù)后價(jià)值，本研究還觀察了Tg水平的動(dòng)態(tài)變化。A組11例Tg水平上升的患者，Tg-DT在1～14個(gè)月不等；而B組10例Tg水平上升的患者，Tg-DT在13～40個(gè)月不等，說(shuō)明Tg-DT<1年可能與疾病結(jié)構(gòu)性的復(fù)發(fā)相關(guān)，這與GIOVANELLA等[18]的研究結(jié)論相似。A組11例Tg水平上升的患者中，有3例ps-Tg低于臨界值5.21 ng/mL(分別為0.66、1.56、2.32 ng/mL),但其Tg-DT都小于1年(分別為1、2、9個(gè)月)，說(shuō)明即使ps-Tg提示體內(nèi)腫瘤組織殘余量極低，但Tg水平在短期內(nèi)快速上升仍要警惕疾病復(fù)發(fā)。

為了排除TgAb及TPOAb對(duì)Tg檢測(cè)的影響，本研究沒(méi)有納入TgAb及TPOAb陽(yáng)性的患者。然而根據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，有20%～30%的DTC患者抗體陽(yáng)性，此時(shí)測(cè)定的Tg值不能反映疾病的真實(shí)狀態(tài)。如何觀察抗體陽(yáng)性患者的甲狀腺功能指標(biāo)變化、探究抗體水平與疾病結(jié)局的關(guān)系是下一步亟待解決的問(wèn)題。DTC患者治療后過(guò)度監(jiān)測(cè)不僅會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)過(guò)度監(jiān)測(cè)如頻繁使用頸部彩超可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)，進(jìn)而引起患者的焦慮和痛苦；過(guò)度治療會(huì)增加聲帶麻痹和甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，即使是中高風(fēng)險(xiǎn)的DTC患者，若淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期較早、ps-Tg<5.21 ng/mL、ns-Tg<0.28 ng/mL、Tg-DT>1年，其遠(yuǎn)期無(wú)病生存的可能性很高，可適當(dāng)減少監(jiān)測(cè)頻率和強(qiáng)度，有助于減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、焦慮情緒和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。