HIV感染者接種HPV疫苗的安全性和有效性研究進(jìn)展

呂海偉，劉 莉，盧洪洲

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233030；2.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508；3.深圳市第三人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是最常見(jiàn)的性傳播病毒之一［1］。據(jù)估計(jì)，全球4.5%～5.2%的癌癥是HPV所致，這意味HPV持續(xù)感染導(dǎo)致全球每年大約增加63萬(wàn)例新發(fā)癌癥患者，包括宮頸癌、肛門(mén)癌、外陰癌、陰道癌、陰莖癌和某些口咽癌等［2-4］。 盡管多數(shù)人的免疫系統(tǒng)可以清除HPV，但對(duì)于免疫系統(tǒng)受損的HIV感染者（People living with HIV，PLWH、HIV+）即使經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒有效治療（Antiretroviral therapy，ART）也會(huì)增加感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)，容易同時(shí)攜帶多種HPV類型，導(dǎo)致HPV相關(guān)疾病發(fā)病率增加，甚至發(fā)展為惡性腫瘤［5］。預(yù)防HPV感染最有效的方法是接種HPV疫苗，因此，有必要為PLWH接種HPV疫苗。目前，3種主要類型的HPV疫苗已獲準(zhǔn)在包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家上市，即2價(jià)、4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗。目前已有對(duì)PLWH接種2價(jià)和4價(jià)HPV疫苗的研究。HPV疫苗最好在初次性生活之前進(jìn)行接種，但接種HPV疫苗并不能清除已感染的HPV。HPV疫苗對(duì)免疫功能正常的年輕人具有安全性、免疫原性和有效性，但對(duì)于PLWH這些問(wèn)題仍不清楚。PLWH由于免疫系統(tǒng)受損，在接種許多常規(guī)疫苗后，約20%～70%的PLWH接種乙肝疫苗后機(jī)體無(wú)免疫應(yīng)答［6］。這可能與初級(jí)免疫應(yīng)答缺陷、免疫記憶缺陷或T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆缺失有關(guān)。因此，本文通過(guò)查閱已發(fā)表的文獻(xiàn)，總結(jié)歸納HPV疫苗對(duì)PLWH的免疫原性、臨床療效以及安全性，為PLWH接種HPV疫苗的免疫策略提供可靠依據(jù)。

1 HPV疫苗的安全性和有效性

1.1 2價(jià)HPV疫苗對(duì)HIV感染者的安全性和有效性 大多數(shù)HPV相關(guān)癌癥由HPV16/18型引起［7，8］，希瑞適（Cervarix）是由葛蘭素史克公司（GSK）生產(chǎn)針對(duì)HPV16/18型的2價(jià)疫苗［9］。目前僅發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)研究［10］以女性PLWH為受試者，Cervarix作為干預(yù)措施，評(píng)價(jià)其有效性和安全性。研究?jī)?nèi)容如下：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床分期，研究對(duì)象為1期PLWH，年齡18～25歲，宮頸完整，已進(jìn)行ART治療且近6個(gè)月病毒載量（Viral load，VL）≤400 copies/mm3，孕婦被排除在外。依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)將120名PLWH作為實(shí)驗(yàn)組采用隨機(jī)雙盲的方式分別接種Cervarix和安慰劑，同期納入30名HIV陰性者的女性作為對(duì)照組接種Cervarix。同時(shí)比較HIV感染者不同CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)水平（CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為＞500cells/mm3、 200～500cells/mm3和＜200 cells/mm3）對(duì)產(chǎn)生HPV16/18抗體的影響。結(jié)果顯示，HPV疫苗接種對(duì)PLWH的VL和CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有明顯影響，疫苗接種后仍處于臨床1期HIV感染者HPV組和安慰劑組分別占比81.5%和78.8%。PLWH與HIV-者接種Cervarix不良反應(yīng)發(fā)生率分別為86.9% 和86.7%，高于安慰劑組的78.0%，主要為可接受的輕中度不良反應(yīng)。接受HPV疫苗的兩組患者，無(wú)論基線HPV16/18血清抗體陽(yáng)性率如何，PLWH和HIV-受試者在接種兩次疫苗后均出現(xiàn)HPV16/18血清抗體陽(yáng)性，并在第12個(gè)月時(shí)仍保持陽(yáng)性。接種疫苗7個(gè)月后，HPV16/18抗體幾何平均滴度（GMTs）達(dá)到頂峰，PLWH與HIV-者的HPV16 GMTs分別為3558.2（95% CI：2723.6；4648.6）EL.U/mL和8168.8（95% CI：6341.0；10，523.5） EL.U/mL，HPV18 GMTs為1945.8（95% CI：1451.4；2608.6）EL.U/mL和3703.0（95% CI：2502.5；5479.4）EL.U/mL。

EL.U/mL在第12個(gè)月時(shí)接種HPV疫苗的PLWH者與HIV-者的HPV16 GMTs分別為748.1（95%CI：520.0；1076.3）EL.U/mL和2793.6（95%CI：2087.8；3738.0） EL.U/mL，HPV18 GMTs為343.1（95% CI：236.2；498.2）和1021.3（95% CI：627.4；1662.6）EL.U/ml，安慰劑組未發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體。PLWH不同水平CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和VL對(duì)產(chǎn)生HPV16/18抗體沒(méi)有影響。在接種疫苗2個(gè)月后，兩組受試者的HPV16/18特異性CD4+T細(xì)胞的中位頻率顯著增加，一直持續(xù)到第12個(gè)月，未檢測(cè)到HPV16/18特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。由此可見(jiàn)，此研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)證明對(duì)于適齡女性PLWH接種Cervarix后可明顯受益，但對(duì)于年齡較大的女性PLWH接種Cervarix的結(jié)局仍有待研究。PLWH者與HIV-者相比，接種Cervarix后HPV16/18GMTs水平相對(duì)較低，但與安慰劑相比仍具有一定的保護(hù)作用，接種HPV疫苗對(duì)PLWH者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和VL不會(huì)造成影響，且沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.2 4價(jià)HPV疫苗對(duì)HIV感染者的安全性和有效性 加德西（Gardasil）是由美國(guó)默克制藥公司（MRK）生產(chǎn)的針對(duì)HPV6/11/16/18型的4價(jià)疫苗［11］。一項(xiàng)非隨機(jī)、對(duì)照研究［12］將PLWH者作為試驗(yàn)組，依據(jù)性別、年齡匹配HIV-者作為對(duì)照組，兩組都接種Gardasil。PLWH者的年齡在13～27歲、CD4+計(jì)數(shù)≥350cells/mm3且在接種Gardasil之前的六個(gè)月至少兩次VL＜37 copies/ml。結(jié)果顯示，在三針疫苗都注射完成的一個(gè)月后PLWH者與HIV-者的血清抗體陽(yáng)性率分別為0.85（95%CI，0.75～0.95） 和0.91（0.83～0.99）（P = 0.52）。兩組受試者的抗HPV IgG濃度在各個(gè)時(shí)間段也無(wú)顯著差異。另一項(xiàng)研究［13］發(fā)現(xiàn)，在年齡≥27歲、當(dāng)前和既往HPV感染水平較高的PLWH者中，未發(fā)現(xiàn)HPV疫苗對(duì)預(yù)防肛門(mén)HPV感染有效的證據(jù)，但對(duì)預(yù)防口腔HPV感染有效。一項(xiàng)僅對(duì)女性PLWH者進(jìn)行接種HPV疫苗的研究［14］，分為已接受ART6個(gè)月以上和近6個(gè)月未接受過(guò)ART兩組，除VL＜400 copies/mL的概率不同（93.3%VS17.45%），年齡、種族、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究顯示，接受ART受試者的GMT是未接受ART受試者的2倍，尤其是HPV16/18型。在接種三針24周后，兩組HPV6/11/16/18血清抗體陽(yáng)性率無(wú)明顯變化，但接受ART組，HPV18血清抗體陽(yáng)性率從100%下降至86.75%，未接受ART組從92.3%下降到67.6%（P = 0.0009）。另一項(xiàng)僅對(duì)13～45歲的女性PLWH者進(jìn)行接種Gardasil研究［15］，將CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和VL進(jìn)行分層分析。結(jié)果顯示，當(dāng)CD4+＜200 cells/μL或VL＞10000 copies/mL時(shí)，疫苗的血清轉(zhuǎn)化率較低。一項(xiàng)對(duì)年齡27～45歲男性PLWH接種Gardasil的研究［16］結(jié)果顯示，在接種后，HIV-和PLWH者都產(chǎn)生了較高抗體水平，但PLWH者抗體水平峰值較低。在PLWH者中，HPV血清基線陽(yáng)性在疫苗接種后的抗體水平中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可以觀察到接種疫苗后具有長(zhǎng)期的免疫原性和保護(hù)作用。另一項(xiàng)研究［17］僅針對(duì)年齡≥18歲的男性PLWH者，對(duì)于已進(jìn)行ART治療的感染者，需CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 cells/μL且VL＜200 copies/mL，未進(jìn)行ART治療的感染者，需CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞350 cells/μL。結(jié)果表明，Gardasil對(duì)PLWH的男性感染者是安全的，具有高度的免疫原性。一項(xiàng)針對(duì)7～12 歲CD4%＞15的PLWH兒童接種Gardasil的研究［18］表明，在疫苗接種后，較多的人會(huì)出現(xiàn)血清抗體陽(yáng)性，相比于同齡HIV-者，雖然HPV6/18GMTs低30%～50%，但抗體水平仍較高并具有一定保護(hù)作用。VL＜5000 copies/mL 的PLWH受試者與VL≥5000 copies/mL相比，疫苗特異性抗體水平較高。因此，接種Gardasil對(duì)于PLWH者具有良好的保護(hù)作用，并且，當(dāng)HIV感染者ART超過(guò)6個(gè)月、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 cells/μL或VL＜400 copies/mL時(shí)效果更好。Gardasil主要不良反應(yīng)主要為可耐受的注射部位疼痛和頭痛，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 2價(jià)與 4價(jià)HPV疫苗對(duì)HIV感染者的安全性和有效性的比較 一項(xiàng)研究［19］，將年齡≥18歲PLWH者，根據(jù)性別和ART藥物種類進(jìn)行分組，分別進(jìn)行Cervarix和Gardasil接種。在兩種疫苗接種后的第7個(gè)月和12個(gè)月，HPV16 GMTs沒(méi)有顯著差異，但HPV18 GMTsCervarix明顯高于Gardasil，第7個(gè)月CervarixHPV18 GMTs是Gardasil的4.31倍（95%CI，2.21～8.40） 、第12個(gè) 月 是 4.15倍（95% CI，1.95～8.84）。根據(jù)血清抗體陽(yáng)性率和肛門(mén)HPV DNA進(jìn)行分層分析后結(jié)果相同，第7個(gè)月CervarixHPV18 GMTs是Gardasil的7.6倍（95% CI，2.56～22.5）、第12個(gè)月是 8.9倍（95% CI，2.56～31.0）。根據(jù)性別分層，接種Cervarix的參與者在第7個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)，女性HPV 16 GMTs分別比男性高3.16倍（95% CI，1.56～6.40）和4.43倍（95% CI，1.85～10.6），女性HPV18 GMTs分別比男性高2.07倍（95% CI，0.88～4.85）和3.57倍（95% CI，1.36～9.34）。在Gardasil組中，男女的HPV 16/18GMTs沒(méi)有差異。女性受試者中，在第7個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)，與Gardasil相比，Cervarix HPV16 GMTs高2.98倍和3.90倍（95% CI，1.05～14.6），抗HPV18 GMTs高3.93倍（95% CI，1.02～15.2） 和6.02倍（1.05～14.6）。在男性受試者中，兩種疫苗之間的抗HPV16 GMTs沒(méi)有顯著差異。在7個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，Cervarix的抗HPV18 GMTs分別比Gardasil高4.54倍（95% CI，2.15～9.59）和3.55倍（95% CI，1.48～8.53）。關(guān)于注射部位反應(yīng)，Cervarix組比Gardasil組更為常見(jiàn)（91.1%VS69.6%；P =0.02）。另一項(xiàng)［20］研究顯示，接種Cervarix受試者的HPV16/18血清抗體均呈陽(yáng)性，接種Gardasil受試者，HPV16型血清抗體陽(yáng)性率為96%，HPV18型的血清抗體陽(yáng)性率為73%。在疫苗接種后，約85%的受試者HPV16特異性抗體水平＞10 IU。兩組受試者均出現(xiàn)了非疫苗型HPV抗體，同時(shí)檢測(cè)到與非生殖器HPV類型的交叉反應(yīng)。綜上，PLWH者對(duì)兩種HPV疫苗均有應(yīng)答反應(yīng)。女性接種Cervarix后HPV 16/18GMTs明顯高于男性，接種Gardasil 的GMTs無(wú)性別差異。Cervarix與Gardasil相比，女性接種Cervarix 的HPV 16/18GMTs都更高，男性接種Cervarix 的HPV16 GMTs無(wú)差異，HPV18GMTs較高

2 小結(jié)

隨著抗病毒藥物出現(xiàn)和不斷更新，HIV感染者的壽命逐漸延長(zhǎng)。但由于免疫系統(tǒng)受損等其他方面原因，HIV感染者受到各種腫瘤威脅的風(fēng)險(xiǎn)更高，如宮頸癌、肛門(mén)癌、口腔癌等。預(yù)防性接種HPV疫苗是最能夠有效阻斷HPV傳播和預(yù)防感染的一級(jí)預(yù)防策略，可有效減少HPV相關(guān)腫瘤的發(fā)生，從而減輕相關(guān)公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。HIV感染者是HPV傳播和感染的高危人群，更有必要盡早完成HPV疫苗的接種。現(xiàn)有研究［21］顯示，我國(guó)目前HIV感染者對(duì)于HPV疫苗的了解程度較低，但經(jīng)過(guò)相關(guān)知識(shí)普及后大部分感染者愿意接種疫苗。因此臨床醫(yī)師不僅要關(guān)注HIV感染者的HPV感染狀況，也要普及相關(guān)知識(shí)，推廣疫苗接種益處，以此來(lái)促進(jìn)感染者對(duì)HPV了解的同時(shí)提高疫苗接種率。

以上研究均顯示，男女在接種Cervarix或Gardasil后都較安全且會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。PLWH者與HIV-者相比，接種HPV疫苗后的血清轉(zhuǎn)化率較低，但與未接種HPV疫苗的HIV感染者相比，仍具有良好的保護(hù)作用且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。HIV感染者是HPV感染的高危人群，由于免疫系統(tǒng)缺陷會(huì)產(chǎn)生更為嚴(yán)重的后果。因此，為保護(hù)自身和他人的健康，在條件允許的情況下，無(wú)論男女都應(yīng)盡早接種HPV疫苗。由于中國(guó)內(nèi)地目前僅限適齡女性對(duì)HPV疫苗的接種，這無(wú)法讓男性群體尤其是男男同性戀者（Men who have sex with men，MSM）人群從中獲益，在此希望中國(guó)盡快實(shí)行男性也可以接種HPV疫苗的政策。