天皰瘡并發(fā)糖尿病影響因素的研究進(jìn)展

金倩瑋，汝林城，周 杰，譚 梅，郭 蕓

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650101）

天皰瘡是一種自身免疫性大皰性皮膚病，因角質(zhì)形成細(xì)胞間黏附喪失，導(dǎo)致棘層松解和表皮內(nèi)水皰的形成，表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上松弛性水皰，各個(gè)年齡段皆可發(fā)病，通常發(fā)病年齡為50 ～60歲，男女比例大致相等。天皰瘡患者的總體死亡率是普通人群的2. 4倍［1］，繼發(fā)感染為主要的死亡原因。而糖尿病作為誘發(fā)感染的危險(xiǎn)因素之一，也是天皰瘡最常見共病中的一種［2］，既往認(rèn)為主要與糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān)，查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)影響因素很多，故本文對(duì)天皰瘡合并糖尿病相關(guān)的影響因素及可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 病毒感染

天皰瘡患者合并單純皰疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）、EB病毒（Epstein-barr virus，EBV）感染，可能增加糖尿病發(fā)病率。有研究表明，在天皰瘡患者的淋巴細(xì)胞和病變皮膚中檢測(cè)到HSV、EBV等病毒的DNA序列，推測(cè)病毒可能通過分子模擬和上調(diào)促炎細(xì)胞因子來觸發(fā)自身抗體的產(chǎn)生，從而啟動(dòng)天皰瘡的自身免疫相關(guān)［3］。而糖尿病患者血液中檢測(cè)到EBV、HSV頻率明顯高于非糖尿病患者［4］，說明病毒感染參與了天皰瘡和糖尿病的病程。

2 維生素D缺乏

天皰瘡患者維生素D缺乏可能導(dǎo)致血糖升高。25-羥維生素D〔25（OH）D〕是維生素D的主要存在形式。Marzano和El-Komy等［5，6］都曾報(bào)道天皰瘡患者的25（OH）D水平顯著降低。且維生素D缺乏與天皰瘡的嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)關(guān)系［7］。另外，鄭鑫興［8］等的相關(guān)性研究表明，25（OH）D水平與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）負(fù)相關(guān)，維生素D的不足或缺乏可導(dǎo)致胰島素分泌功能障礙，加重胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高。

3 吸煙可增加糖尿病罹患率

吸煙是與天皰瘡有關(guān)的重要環(huán)境因素之一［4］。尼古丁是一種膽堿能激動(dòng)劑，可與胰島β細(xì)胞上的煙堿受體結(jié)合，導(dǎo)致胰島素分泌障礙；吸煙還會(huì)使腹部脂肪堆積，導(dǎo)致腹型肥胖［9］，所以，吸煙也會(huì)增加天皰瘡患者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 治療藥物對(duì)血糖的影響

4. 1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療天皰瘡的一線用藥，使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生率高達(dá)65%［10］。糖皮質(zhì)激素對(duì)葡萄糖代謝的影響是多種途徑的，可通過導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙、胰島素結(jié)合親和力或受體數(shù)量減少、損害肝臟和脂肪組織的甘油生成、抑制涉及PKB/Akt和mTOR通路的胰島素后受體級(jí)聯(lián)反應(yīng)［11］，導(dǎo)致外周胰島素抵抗，內(nèi)源性葡萄糖生成增加，繼而誘發(fā)糖尿病。

4. 2 免疫抑制劑 目前，免疫抑制劑（如環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等）常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療天皰瘡，研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑也可引起糖代謝異常。

環(huán)孢素A是治療天皰瘡常用的免疫抑制劑之一，它與他克莫司同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)高劑量他克莫司（＞2mg/d）的使用容易引發(fā)移植后新發(fā)糖尿?。∟ew diabetes mellitus after transplantation，NDMAT），雖然與他克莫司相比，環(huán)孢素引發(fā)糖尿病的概率較低，但環(huán)孢素也對(duì)胰腺B細(xì)胞有直接抑制的作用，可導(dǎo)致胰島素分泌減少［12，13］。所以天皰瘡患者使用環(huán)孢素，需監(jiān)測(cè)血糖，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病的發(fā)生。

硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）為天皰瘡二線治療首選的免疫抑制劑［14］，其中一個(gè)不良反應(yīng)是胰腺炎。Eskazan T［15］等對(duì)787例接受AZA治療的炎癥性腸病患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)3.3%患者在接受平均日34.2mg的AZA連續(xù)2月發(fā)生了急性胰腺炎。而急性胰腺炎后，患者胰腺的外分泌和內(nèi)分泌功能受到損害，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生［16］。在天皰瘡患者使用AZA期間，可定期監(jiān)測(cè)胰淀粉酶、脂肪酶的情況，做到及時(shí)干預(yù)。

關(guān)于環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CY）引起血糖升高的相關(guān)報(bào)道較少。有個(gè)案報(bào)道環(huán)磷酰胺的使用可誘發(fā)自身免疫性糖尿病，并推測(cè)可能與通過抑制T細(xì)胞的減少和促炎性T輔助細(xì)胞1型反應(yīng)的增加，影響胰腺功能和減少胰島素的釋放有關(guān)，CY也可能是誘發(fā)急性高血糖危機(jī)的危險(xiǎn)因素之一［17，18］。

5 免疫炎癥對(duì)血糖的影響

天皰瘡是一種慢性炎癥反應(yīng)，在皮損處產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)入血液循環(huán)，從而導(dǎo)致以T淋巴細(xì)胞為主的全身性炎癥反應(yīng)［19］，這些T淋巴細(xì)胞直接刺激或分泌細(xì)胞因子，引起B(yǎng)細(xì)胞的免疫失調(diào)，從而導(dǎo)致自身耐受性的破壞和自身抗體的產(chǎn)生［20］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究［21］表示，不論是否全身使用糖皮質(zhì)激素，天皰瘡患者合并2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的幾率都是顯著增加的。表明免疫失調(diào)、全身性炎癥在天皰瘡并發(fā)糖尿病中起著重要的作用。

5.1 炎癥因子作用 有研究［22～24］表明，天皰瘡患者血清中TNF-α、IL-6、LI-1β、IL-17水平顯著升高。TNF-α水平升高，可能通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及促進(jìn)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致棘層松解［22］。IL-6增多可降低Treg細(xì)胞對(duì)致病性Th17的抑制作用，與TGF-β1共同參與誘導(dǎo)致病性Th17細(xì)胞，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子IL-17分泌，天皰瘡自身免疫的損傷［23］。近年來，T2DM被認(rèn)為是細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，TNF-α、IL-6、LI-1β、IL-17等炎癥因子的激活，可通過刺激細(xì)胞因子信號(hào)蛋白激活，最終阻斷胰腺細(xì)胞中胰島素信號(hào)受體的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)胰島素抵抗 （insulin resistance，IR）［25～29］，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

5.2 Breg分泌功能障礙 調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞（Breg）又稱產(chǎn)IL-10的B細(xì)胞，通過產(chǎn)生天然免疫球蛋白M和IL-10抑制自身免疫性疾病和慢性感染中T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)［30］。潘萌等［31］發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期天皰瘡患者血液中Breg細(xì)胞的數(shù)量明顯高于緩解期的患者，但I(xiàn)L-10分泌較少，可能是由于Breg細(xì)胞分泌IL-10功能存在缺陷，減輕異常細(xì)胞因子對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的抑制，不能發(fā)揮有效的免疫抑制作用，導(dǎo)致天皰瘡的發(fā)生。而IL-10的減少可增加脂肪炎癥和胰島素抵抗，使葡萄糖代謝異常［32］。同時(shí)，外周B淋巴細(xì)胞呈促炎表型，IL-10分泌水平減弱及無效抗體反應(yīng)的產(chǎn)生，使B細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)受損，進(jìn)一步誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

5.3 Th17/Tregs平衡失調(diào) 在自身免疫和炎癥性疾病發(fā)展過程中，如真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythemia vera，PV）和T2DM，Th17/Treg的平衡顯得至關(guān)重要［33］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的主要作用是控制炎癥和免疫反應(yīng)，任何自身的免疫或炎癥狀態(tài)都顯示Treg細(xì)胞不足［34］。研究發(fā)現(xiàn)，PV患者Treg細(xì)胞水平顯著降低［35］。而Th17、Tfh17細(xì)胞活化增強(qiáng)可誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌橋粒芯蛋白（Dsg）特異性自身抗體，從而在急性天皰瘡疾病中起直接致病作用［36］。誘導(dǎo)炎癥和組織損傷的Th17細(xì)胞增多，抑制T細(xì)胞激活、幫助控制炎癥的Treg細(xì)胞減少，兩者作用失調(diào)，導(dǎo)致炎癥狀態(tài)傾斜，免疫穩(wěn)態(tài)失衡，從而誘發(fā)慢性低度炎癥，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生［37］。

5.4 谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA） 作為一種自身免疫性疾病，天皰瘡還可能與其他自身免疫性疾病和非皮膚特異性自身抗體有關(guān)，如谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA）。一項(xiàng)觀察性研究顯示，抗谷氨酸脫羧酶自身抗體陽(yáng)性率在尋常型天皰瘡患者中為20.75%［38］。GADA是自身免疫形式的β細(xì)胞損傷的標(biāo)記物之一，在T1DM和T2DM患者血液中發(fā)現(xiàn)了相同抗體，據(jù)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)較高GADA水平是進(jìn)展為胰島素依賴糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［39］。所以天皰瘡活動(dòng)期患者血清中出現(xiàn)高頻率的GADA可能增加了糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［40］，這是一個(gè)值得重視的問題。

6 基因易感性

天皰瘡與人類白細(xì)胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）型相關(guān)的遺傳易感性已被報(bào)道，循環(huán)中的Dsg3特異性B細(xì)胞受HLAⅡ類限制性自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)［41］。一項(xiàng)meta分析顯示HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*14、HLA-DQB1*0503與PV易感性有顯著的相關(guān)性［42］。HLA 抗原可與人類B淋巴細(xì)胞表面的胰島素結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，據(jù)研究顯示HLA-DRB1*04、HLA- DRB1*08也是2型糖尿病的易感基因，而HLADRB1*14是2型糖尿病的保護(hù)基因［43］。天皰瘡與糖尿病都與HLA-DRB1*04、HLA- DRB1*08相關(guān)，有共同的遺傳易感性，所以二者易同時(shí)發(fā)生。

7 小結(jié)

天皰瘡是一種危及生命的自身免疫性大皰性疾病，在其治療過程中發(fā)現(xiàn)糖尿病的罹患率較高。目前研究發(fā)現(xiàn)，影響天皰瘡合并糖尿病的發(fā)生是多因素誘導(dǎo)的，不僅與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用相關(guān)，還可能與病毒感染、維生素D缺乏、吸煙、血 清 中TNF-α、IL-6、IL-17和IL-1β的增多、Breg分泌功能的障礙、Th17/Treg失衡及遺傳易感性相關(guān)。所以在天皰瘡活動(dòng)期需關(guān)注高血糖這一不良事件的發(fā)生，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖相關(guān)指標(biāo)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)控制血糖代謝異常，提高治療療效，改善預(yù)后。