急性Stanford A型主動脈夾層術(shù)后神經(jīng)功能監(jiān)測的研究進展

思 藝，李俊杰，段維勛，王倩梅，王東旭，丁 偉，馮傳杰

急性A型主動脈夾層（acute stanford type A aor?tic dissection，AAAD）是指主動脈夾層發(fā)病時間≤2周的Stanford A型主動脈夾層，以病情進展迅速、并發(fā)癥多、病死率高著稱，未經(jīng)治療的患者前24 h的死亡率高達90%［1－2］，及時行外科手術(shù)是首選的治療方案，而目前即使采用各種腦保護技術(shù)，術(shù)后神經(jīng)功能損傷的發(fā)生率并未明顯降低，發(fā)病率約為10%～30%［2］，因此，腦保護是主動脈弓手術(shù)的關(guān)鍵組成部分。與主動脈弓手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥分為永久性神經(jīng)功能障礙（permanent neurological dysfunction，PND）和暫時性神經(jīng)功能障礙（tempor?ery neurological dysfunction，TND）平均發(fā)生率分別為7.3%～12.8%和8.0%～10.3%［3］。PND定義為術(shù)后出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙，如局灶損傷性腦卒中、彌漫性損傷（昏迷）、或術(shù)后2周內(nèi)電子計算機斷層掃描（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確定有新的局灶或彌漫損傷。TND定義為術(shù)后出現(xiàn)可恢復(fù)的神經(jīng)功能障礙，如一過性的意識障礙、譫妄、肌陣攣運動、蘇醒延遲、淡漠、帕金森癥等。此外，脊髓神經(jīng)缺陷也是重要的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這些術(shù)后并發(fā)癥嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，危及他們的生命，給他們的家庭帶來了巨大的經(jīng)濟和精神負擔。因此，深入探討AAAD術(shù)后神經(jīng)功能損傷的機制，研究能監(jiān)測神經(jīng)功能預(yù)后的指標和評估方法，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 AAAD術(shù)后神經(jīng)功能損傷的特征及發(fā)生機制

目前在與AAAD相關(guān)臨床上神經(jīng)癥狀可歸因于缺氧性腦病、缺血性卒中、缺血性神經(jīng)病、脊髓缺血、動脈瘤樣壓迫現(xiàn)象，而引起功能障礙的術(shù)前危險因素通常與患者和疾病本身相關(guān)，被認為是內(nèi)源性損傷，主要包括灌注不良和主動脈弓上血管的累及，而術(shù)中危險因素主要取決于手術(shù)策略，被認為是外源性損傷。

1.1 內(nèi)源性損傷機制 主要的內(nèi)源性機制及表現(xiàn)可分為4類：①主動脈弓分支血管夾層的累及，在夾層開始時，可能是由于局灶性腦部病變或驚厥發(fā)作50%的病例出現(xiàn)暈厥，合并急性應(yīng)激時可導(dǎo)致短暫性全面遺忘樣綜合征，當夾層累及腰椎和胸椎動脈時可導(dǎo)致截癱。②血壓過低和血栓栓塞導(dǎo)致的腦灌注減少，據(jù)報道三分之一的缺血性卒中是由血栓栓塞或低血壓引起的，通常涉及大腦前循環(huán)（右側(cè)頸內(nèi)動脈）。③AAAD的某些內(nèi)在特征，有研究表明主動脈瓣返流（中度或重度）、真假腔的比值和頸動脈夾層更易發(fā)生術(shù)前缺血性卒中。④夾層假腔壓迫神經(jīng)，導(dǎo)致Horner綜合征、聲帶麻痹綜合征，在外周動脈（髂動脈、股動脈或鎖骨下動脈）廣泛累及時，可導(dǎo)致缺血性神經(jīng)病（下肢輕癱、多神經(jīng)病、單神經(jīng)?。４送?，假腔撲動可引起一過性神經(jīng)功能障礙（如間歇性偏癱）［2］。

1.2 外源性損傷機制 主要的外源性機制及表現(xiàn)可以分為3類：①主動脈或體外循環(huán)回路的動脈粥樣硬化斑塊、空氣或凝塊引起的栓塞；②體外循環(huán)時腦的低灌注；③顱內(nèi)和全身的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。有研究顯示體外循環(huán)期間，血液暴露于外界環(huán)境，會激活機體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致圍術(shù)期全身炎性反應(yīng)，釋放大量促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素等，這些炎性因子進一步激活中樞和外周的犬尿氨酸途徑，引起神經(jīng)毒性，影響認知功能［4］。

2 神經(jīng)功能監(jiān)測

現(xiàn)階段，對術(shù)中（外源性損傷）的各種神經(jīng)功能監(jiān)測模式可分為：①神經(jīng)生理功能：腦電圖（electro?encephalogram，EEG），運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP），體感誘發(fā)電位（somatosensory e?voked potential，SSEP）和上述模式的聯(lián)合評估。②評估血流動力學(xué)狀態(tài)：經(jīng)顱多普勒（transcranial doppler，TCD）和 激 光 散 斑 血 流 圖（laser speckle flowgraphy，LSFG）。③測量腦氧合狀態(tài)：頸靜脈氧飽和度監(jiān)測（jugular venous oxygen saturation，SjvO2）和近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIRS）即局部腦氧飽和度監(jiān)測（regional cerebral oxygen satu?ration，rScO2）。④一些新興監(jiān)測技術(shù)如電阻抗斷層成像（electrical impedance tomography，EIT）。

2.1 EEG EEG通過記錄皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元群突觸后電位的總和，從而直接、敏感地反映腦功能的變化。雖然在心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用已經(jīng)被描述了半個多世紀，但由于腦電圖識別復(fù)雜、應(yīng)用時受低溫和麻醉的影響，近年來應(yīng)用逐漸減少。Stewart等［5］的研究發(fā)現(xiàn)通過大腦對稱性指數(shù)測量的腦電圖額半球不對稱性，可以敏感地預(yù)測主要的神經(jīng)預(yù)后敏感性為79（四分位差范圍62%～88%），特異性為71（四分位差范圍61%～84%）。

2.2 MEP和SSEP MEP和SSEP是廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷、術(shù)中監(jiān)護和預(yù)后評估常用的兩種無創(chuàng)傷性的檢測手段。Tenorio等［6］認為在開窗分支血管內(nèi)修復(fù)中，通過術(shù)中MEP和SSEP的神經(jīng)監(jiān)測、腦脊液引流、下肢再灌注和選擇性臨時性動脈瘤囊灌注的預(yù)防可以改善55%患者的術(shù)后脊髓損傷，近端和遠端MEP變化的時間間隔似乎可以區(qū)分肢體缺血和脊髓缺血。

在評價主動脈弓重建伴低溫循環(huán)術(shù)中對早期（＜48 h）不良神經(jīng)事件（中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作）的研究中，Sultan等［7］研究發(fā)現(xiàn)SSEP或EEG與基線相比的任何顯著差異預(yù)示著較差的神經(jīng)預(yù)后和手術(shù)死亡率，其陰性預(yù)測值為97.1%，SSEP對早期不良神經(jīng)事件的預(yù)測可能比EEG更敏感。此外，Ghincea等［8］認為在低溫循環(huán)的主動脈弓術(shù)中，由EEG、SSEP和MEP組成的神經(jīng)監(jiān)測檢測卒中的敏感性為75%，特異性為88.5%，雖然陽性預(yù)測值較低但在沒有預(yù)警的情況下，卒中的風(fēng)險很低。

2.3 TCD TCD主要以血流速度的高低來評定血流狀況，用于測量大腦中動脈等顱內(nèi)大血管的血流，是心臟手術(shù)中檢測血栓的靈敏工具。Smith等［9］經(jīng)TCD對主動脈弓手術(shù)前Willis環(huán)功能的評估發(fā)現(xiàn)，術(shù)前在Willis環(huán)功能未知或需考慮腦灌注不良時建議采用雙側(cè)順行選擇性腦灌注，在已知或較為安全時采用單側(cè)順行選擇性腦灌注以減輕患者發(fā)生栓塞性卒中的風(fēng)險。

2.4 LSFG LSFG是一種利用激光散斑現(xiàn)象來評估視神經(jīng)頭部或脈絡(luò)膜的灌注情況的技術(shù)，可以在手術(shù)過程中對眼灌注進行非接觸式定量估計和重復(fù)測量以反映頸動脈和腦血流量的狀態(tài)。Hayashi等［10］認為術(shù)中使用LSFG監(jiān)測視神經(jīng)頭血流，可作為主動脈弓手術(shù)中順行選擇性腦灌注的腦灌注監(jiān)測。Kanda等［11］利用LSFG的神經(jīng)監(jiān)測作用發(fā)現(xiàn)在中度低溫下，順行選擇性腦灌注腦保護作用明顯高于逆行性腦灌注。

2.5 SjvO2和rScO2SjvO2和NIRS rScO2是評估腦氧合狀態(tài)的兩種常見方法，前者為有創(chuàng)性檢查且顱靜脈解剖存在個體間差異，不能完全反映腦靜脈氧飽和度。故臨床上NIRS rScO2應(yīng)用更為廣泛，Yu等［12］采用NIRS監(jiān)測儀監(jiān)測雙側(cè)前額發(fā)現(xiàn)術(shù)中rScO2低于基礎(chǔ)水平約80%是全主動脈弓置換術(shù)后PND的預(yù)測因素。此外，徐健等［13］以NIRS監(jiān)測為腦氧監(jiān)護組的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中應(yīng)用NIRS是有意義的且效果顯著，可以減少患者術(shù)后PND以及呼吸機輔助通氣時間、急性腎功能不全及死亡率［13］。但體外循環(huán)、溫度、血液稀釋、動脈氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2）在內(nèi)的因素都會導(dǎo)致NIRS測量的rScO2有顯著變化，Serraino等［14］的一項系統(tǒng)回顧研究認為NIRS監(jiān)護組與對照組卒中發(fā)生頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故NIRS rScO2對臨床的意義還需進一步研究。

2.6 EIT EIT是一種具有檢測局部腦阻抗變化的優(yōu)勢，可以反映局部腦灌注的功能性、非侵入性、無輻射的成像技術(shù)。Li等［15］的研究認為EIT具有提供腦區(qū)灌注定量信息的潛力，EIT測量的最大電阻率不對稱指數(shù)是術(shù)后神經(jīng)功能障礙的獨立預(yù)測因子。

3 神經(jīng)影像學(xué)檢查

3.1 CT CT用于AAAD術(shù)后患者神經(jīng)狀態(tài)的評估，除了提供患者術(shù)后具體的病灶情況外，還可通過對比增強CT和頸動脈雙重掃描檢測頸動脈閉塞或嚴重狹窄程度以定義影像學(xué)腦灌注不良，研究證實，無論術(shù)前臨床神經(jīng)癥狀如何，主動脈上分支血管閉塞或嚴重狹窄（OR＝7.66；P＜0.001）都是PND的危險因素［16］。此外，另一項研究表明CT血管造影是早期預(yù)防、干預(yù)腦神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的有利證據(jù)，其中主動脈弓部破口、頸總動脈撕裂及一側(cè)頸內(nèi)動脈密度減低，是術(shù)后TND的獨立危險因素；而弓部破口及主動脈逆行撕裂是PND的獨立危險因素［17］，但CT用于預(yù)測神經(jīng)功能預(yù)后的臨界值和對患者的治療方案的影響尚無統(tǒng)一的標準。

3.2 MRI MRI與CT相比有著更好的組織分辨率，能更好的觀察腦白質(zhì)病變，其嚴重程度也可根據(jù)其影像學(xué)表現(xiàn)，通過不同的評定量表進行評估，簡單、易操作，具有較高的可信度及可重復(fù)性，一致性較好，可用于多研究者、多中心的研究。通過用Schelten評分對腦白質(zhì)疏松的嚴重程度進行半定量評定的研究認為腦白質(zhì)疏松是主動脈弓置換術(shù)后非局灶性神經(jīng)并發(fā)癥的重要獨立預(yù)測因子。通過MRI的術(shù)前評估，可以識別處于危險中的患者亞群，并改善神經(jīng)功能預(yù)后的管理。Obusez等［18］研究表明深部慢性微血管白質(zhì)缺血性改變（white matter ische?mic change，WMIC）是胸主動脈置換術(shù)后PND的預(yù)測因子，MRI可通過在術(shù)前和術(shù)后進行MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和T2加權(quán)序列，結(jié)合Fazekas量表對WMIC進行分類和量化。

4 生物標志物

影像學(xué)檢查作為診斷和篩查主動脈疾病風(fēng)險的主要手段，存在造影劑過敏、腎損傷、耗時、要求患者不得有金屬植入物等弊端，因此如何更好地早期診斷AAAD引起的神經(jīng)功能損傷并對其嚴重程度及預(yù)后進行評估，僅依靠影像學(xué)（CT、MRI等）是不夠的，而生物標志物在臨床應(yīng)用中簡便、迅速、經(jīng)濟，可作為影像學(xué)的重要補充，現(xiàn)就近年來一些具有潛力的AAAD神經(jīng)功能損傷的生物標志物進行討論。

4.1 D－二聚體（D－dimer，DD） DD是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，代表凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。現(xiàn)在通常用于診斷肺栓塞、深靜脈血栓、急性冠脈綜合征和急性主動脈夾層［19］。Liu等［20］的研究表明AAAD患者血漿DD濃度每增加10 μg／ml，術(shù)后90天不良事件（早期全因死亡率或PND）的風(fēng)險增加19%。此外，Sakamoto等［21］的研究顯示DD水平（≥5.0 mg／l，敏感性100%，特異性91.7%）對卒中發(fā)病4 h以內(nèi)的患者檢出夾層有較高的預(yù)測價值，越來越多的證據(jù)表明，DD可作為診斷或排除主動脈夾層的生物學(xué)指標，但其在主動脈夾層的神經(jīng)預(yù)后的價值還有待進一步臨床的驗證。

4.2 白細胞介素－6（interleukin－6，IL－6） 白介素家族是一組參與炎癥、變應(yīng)反應(yīng)、感染、免疫缺陷、腫瘤、纖維化和缺氧疾病的細胞因子，與夾層的嚴重程度和出現(xiàn)的時間有關(guān)［22］。外周炎性細胞因子等生物標志物不受鎮(zhèn)靜劑或肌松藥使用的影響，可以在評估過程中早期使用，Lv等［23］將260患者分為術(shù)后譫妄和非譫妄組，結(jié)果表明譫妄組血漿IL－6濃度在術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h均顯著高于非譫妄組，且術(shù)前、術(shù)后24 h對應(yīng)的曲線下面積（area un?der the curve，AUC）值分別為0.73和0.72。此外，一些基礎(chǔ)研究表明心臟手術(shù)削弱了大鼠緊密連接的表達，特別是在老年小鼠的剖腹手術(shù)中觸發(fā)了幾個標志物的變化，包括緊密連接蛋白（Claudins），閉合蛋白（occludins）和黏附分子導(dǎo)致血腦屏障的開放和認知能力的下降，這一過程依賴于IL－6信號［24］，同時，另一些研究表明給予IL－6單克隆抗體和靶向腫瘤壞死因子－α（IL－1和IL－6信號的上游）可以預(yù)防圍手術(shù)期的神經(jīng)認知障礙［25］。因此，IL－6的水平在一定程度上與神經(jīng)功能損傷有關(guān)。

4.3 S100β S100β是一種酸性鈣離子結(jié)合蛋白，主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)細胞及相應(yīng)腫瘤中。盡管該蛋白涉及的疾病范圍很廣（急性腦損傷、神經(jīng)退行性疾病、先天性或圍產(chǎn)期疾病、精神障礙），但與DD和IL－6相比，通常在血清中無法檢測到的S100β，只有在腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、體外循環(huán)等條件下血清中S100β才會升高，且具有熱穩(wěn)定性，血清濃度不受肝素、魚精蛋白、異丙酚和溶血的影響，因此標本可在術(shù)中任何時點采取。高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和施旺細胞中等特點是早期監(jiān)測神經(jīng)功能損傷最特異的生物標志物。有研究表明術(shù)后48 h血清S100β水平與腦梗死面積呈正相關(guān)，且大于0.005 g／L時增加了術(shù)后死亡風(fēng)險［26］。此外，彭小樂等［27］術(shù)后根據(jù)簡易智力狀態(tài)檢查量表評分將患者分為術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）組及非POCD組，得出術(shù)后24 h S100β＞0.3 mg／L是AAAD患者POCD發(fā)生的獨立危險因素（OR＝10.827，95%CI為1.740～67.386），Wan等［28］于第二年用同樣的研究方法得出S100β對AAAD患者早期POCD預(yù)測的受試者工作特征AUC下面積為0.71，95%CI為0.55～0.87，敏感性為48%，特異性為87%。

一些基礎(chǔ)研究則表明S100β的過度表達或給藥會導(dǎo)致疾病惡化，而它的缺失或失活則會帶來改善，如在嚙齒動物缺血模型中，該蛋白在損傷組織和梗死周圍區(qū)域過度表達，與對照組相比，過表達人S100β的轉(zhuǎn)基因小鼠在永久性大腦中動脈閉塞后有更大的梗死體積和更嚴重的神經(jīng)功能損傷。相反，使用阿龍酸阻斷星形膠質(zhì)細胞S100β的合成則預(yù)防了延遲性梗死的擴大，且伴隨著神經(jīng)損傷的改善而RNA干擾介導(dǎo)的S100β沉默被證明可以促進缺血性中風(fēng)大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)并抑制海馬細胞的凋亡［26］，上述研究表明S100β有良好的運用前景。

4.4 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，為二聚體蛋白，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，被廣泛用作神經(jīng)母細胞瘤和小細胞肺癌的腫瘤標志物。與DD和IL－6相比，NSE和S100β一樣，正常情況下血清中含量很低，只有當中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，大量NSE從細胞內(nèi)釋放出來，繼而進入血液循環(huán)，Kimura等［29］對AAAD和胸主動脈手術(shù)患者研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后神經(jīng)損傷的NSE水平臨界值為34.14 μg／L（敏感度為76.9%，特異度為85.1%），PND的臨界值為43.56 μg／L（敏感度為100%，特異度為96.3%），NSE水平與卒中程度呈顯著正相關(guān)。此外，Wan等［28］分別于術(shù)前、拔管后次日和術(shù)后第7天采用簡易智力狀態(tài)檢查評定認知功能得出NSE對于AAAD患者早期POCD的預(yù)測值為0.77（95%CI為0.60～0.94）、敏感性為92%，特異性為67%，S100β和NSE聯(lián)合檢測的AUC為0.81（95%CI為0.66～0.96），敏感性為73%，特異性為80%。然而，有研究表明NSE在紅細胞和血小板中也有表達，在顱外組織來源如脂肪細胞和軟骨細胞中也有S100β的表達，由于缺乏特異性，這兩種標記物與腦損傷相關(guān)的血清水平的變化受到質(zhì)疑，故NSE是預(yù)測AAAD術(shù)后不良神經(jīng)結(jié)局和卒中程度的重要指標仍需要進一步研究。

4.4 神經(jīng)絲 神經(jīng)絲（neurofilament，NFL）是一組整合到神經(jīng)元和軸突細胞骨架上的蛋白質(zhì)。它們由輕NFL、中NFM和重NFH 3個亞基共同組裝成NFL／NFM或NFL／NFH雜聚物［30］。Zhang等［4］根據(jù)AAAD患者術(shù)后是否中風(fēng)分為兩組得出臨界值為16.042 μg／L，其中NFL在術(shù)后12 h、24 h的預(yù)測價值最高，AUC值分別為0.834（95%CI：0.723～0.951，P＜0.001）和0.748（95%CI：0.603～0.894，P＝0.004）。除AAAD以外，Zheng等［30］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)絲的濃度與腦卒中病變體積呈正相關(guān)（r＝0.740，P＜0.001），一些研究表明血清NFL水平在中風(fēng)后的前幾天升高，并在3個月后的隨訪評估中保持較高水平［31］，在中風(fēng)存活超過10個月的個體中，血液中NFL水平的升高可以預(yù)測中風(fēng)后晚期的功能改善［32］。近年來越來越多的研究證實，NFL在神經(jīng)功能損傷預(yù)后的預(yù)測中具有較高的特異性、穩(wěn)定性、預(yù)測效能更佳等特點，但在研究中要注意肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥和人類免疫缺陷病毒相關(guān)癡呆等病史，可能會顯著增加NFL血清水平，并影響NFL的預(yù)測值。

4.5 其他 現(xiàn)階段，針對術(shù)前（內(nèi)源性損傷）的研究多與危險因素有關(guān)，獨立研究的標志物較少。郎群等［33］的研究認為術(shù)前凝血因子活性R（OR＝2.013，95%CI：1.008～4.021，P＝0.047）是AAAD術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的獨立危險因素。徐健等［13］發(fā)現(xiàn)術(shù)前DD、白細胞總數(shù)為術(shù)后PND獨立影響因子。此外，也有很多研究表明術(shù)后神經(jīng)功能障礙的患者血小板、紅細胞沉降率等均在術(shù)前濃度有不同的表現(xiàn)但缺乏進一步的論證。

5 結(jié)論

近年來，盡管對AAAD的診斷和治療取得了一定進展，但AAAD術(shù)后神經(jīng)功能并發(fā)癥仍居高不下，目前臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查、CT、MRI等尚不能滿足臨床的需求，特別是術(shù)后尚未清醒、生命體征不穩(wěn)定的患者。此時，上述監(jiān)測即可發(fā)揮重要作用。但近年來相關(guān)研究有諸多局限性，如樣本量較小，神經(jīng)功能評價和標志物測量方法不統(tǒng)一，沒有足夠的隨訪時間等，因此需要更多的前瞻性隨機對照試驗來驗證結(jié)果，以期在臨床上找出更精確的生化指標以改善患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。