國產(chǎn)體外膜氧合設(shè)備的研發(fā)現(xiàn)狀和應(yīng)用前景

任明仕，董士勇，申 華，王 嶸

體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygena?tion，ECMO）是心臟外科體外循環(huán)技術(shù)的延伸，通過由主機、泵頭、長效膜肺組成的人工心肺支持裝備，為急性心／肺功能衰竭患者提供短期生命支持，為臟器功能恢復(fù)提供時間和機會。目前，臨床上主要用于常規(guī)治療無效的呼吸衰竭和／或循環(huán)衰竭重癥患者的輔助支持、緊急心肺復(fù)蘇和移植供體器官保護等。近年來，隨著ECMO技術(shù)的進步，越來越多的臨床科室開始應(yīng)用該技術(shù)救治危重患者，包括心外科、心內(nèi)科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科、急診科、新生兒科等，使危重心肺衰竭患者從中獲益［1－2］。新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID－19）的全球化傳播進一步強化了醫(yī)療機構(gòu)和公眾對ECMO技術(shù)救治危重患者的認識。然而在我國，與該技術(shù)相關(guān)的設(shè)備及耗材仍完全依賴進口，存在來源受限和價格高昂等嚴(yán)重制約性問題，在面臨大面積疫情爆發(fā)和局部戰(zhàn)爭沖突時，ECMO設(shè)備及耗材的短缺已成為嚴(yán)重“卡脖子”問題?；诖?，ECMO設(shè)備及耗材的國產(chǎn)化研發(fā)已成為當(dāng)前迫在眉睫的科技攻關(guān)任務(wù)。

1 ECMO技術(shù)開展現(xiàn)狀

1.1 ECMO應(yīng)用模式、場景及應(yīng)用對象 目前，EC?MO在救治心肺功能障礙患者時，常采用靜脈－動脈（veno－arterial，V－A）ECMO、靜脈－靜脈（veno－ve?nous，V－V）ECMO支持模式。V－A ECMO通過靜脈插管將血液引出，經(jīng)過膜肺氧合后，再經(jīng)動脈插管回輸至體內(nèi)，可以起到循環(huán)及呼吸支持的作用。VV ECMO則是通過靜脈插管將血液引出，經(jīng)過膜肺氧合后，再經(jīng)靜脈插管回輸至體內(nèi)，只提供呼吸支持的作用。由于ECMO治療技術(shù)相對復(fù)雜、風(fēng)險高、費用高昂，且并發(fā)癥較多，因此ECMO的實施需要在具有ECMO多學(xué)科治療團隊和豐富的實施經(jīng)驗的醫(yī)療中心開展，從而保證治療的安全［3］。

ECMO技術(shù)救治的患者包括成人、兒童及少數(shù)新生兒，其中以成人為主。而根據(jù)國際體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，EL?SO）統(tǒng)計，2018年世界范圍內(nèi)共計上報注冊10 423例ECMO病例［4］。2021年全年世界范圍內(nèi)有17 777例患者（成人與兒童、新生兒的比例接近1∶1）接受了ECMO治療［5］。截止到2022年初中國醫(yī)師協(xié)會體外生命支持專業(yè)委員會和ELSO注冊（數(shù)據(jù)為截至2022年4月）統(tǒng)計的ECMO開展數(shù)據(jù)見表1。

表1 2022年不同適應(yīng)證患者體外膜氧合開展情況

1.2 國內(nèi)ECMO開展現(xiàn)狀 近年來，我國ECMO治療例數(shù)增加迅猛，截止到2018年全國共233個醫(yī)療中心進行ECMO支持治療2 826例患者［6］。隨著COVID－19疫情的蔓延，相關(guān)性ECMO開展數(shù)量增加較明顯。2022年初，經(jīng)統(tǒng)計全國共有592家醫(yī)院上報開展ECMO總例數(shù)達到10 656例，較前一年（6 937）增加53.6%。然而，國內(nèi)能開展ECMO技術(shù)的592家醫(yī)院中，僅僅約有14%能持續(xù)開展，開展5例以下的醫(yī)院有248家，而開展50例以上的醫(yī)院僅54家（見圖1）。開展ECMO技術(shù)例數(shù)前十位的醫(yī)院情況及地區(qū)分布見圖2、3（數(shù)據(jù)均來自第六屆中國醫(yī)師協(xié)會體外生命支持委員會年會－2021中國ECMO調(diào)查報告）［7］。

圖1 全國開展體外膜氧合的醫(yī)院與例數(shù)分布情況

圖2 體外膜氧合例數(shù)前十位的醫(yī)院情況

圖3 不同地區(qū)開展體外膜氧合的醫(yī)療中心和數(shù)量

1.3 開展條件及受限因素分析 ECMO在我國尚未全面普及，開展條件主要是依賴醫(yī)療機構(gòu)團隊技術(shù)能力水平和當(dāng)?shù)亟?jīng)濟狀況。值得注意的是，年開展ECMO例數(shù)20例以上的中、大規(guī)模ECMO中心，其患者的住院生存率要高于小規(guī)模ECMO中心，這與國際報道結(jié)論相一致［8］。由此可見，醫(yī)療機構(gòu)團隊能力水平與ECMO輔助的臨床效果有很大關(guān)系，可以考慮對小規(guī)模的ECMO中心通過技術(shù)培訓(xùn)來解決；ECMO支持例數(shù)與開展中心數(shù)較多的省份基本為經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)，如經(jīng)濟較發(fā)達的華東、華南、華中與華北地區(qū)ECMO占全國總例數(shù)的87%［9］?？梢奅CMO的開展不僅受限于醫(yī)療機構(gòu)團隊能力水平，還與國外壟斷導(dǎo)致的設(shè)備耗材的超高費用有關(guān)。如能盡快實現(xiàn)ECMO設(shè)備和一次性耗材國產(chǎn)化，將能大大加快ECMO技術(shù)的發(fā)展、推進臨床應(yīng)用步伐。

2 國產(chǎn)化ECMO設(shè)備及耗材的研發(fā)需求及現(xiàn)狀

2.1 國產(chǎn)化ECMO研發(fā)需求 我國ECMO技術(shù)起步較晚但發(fā)展迅速，前期主要應(yīng)用于心臟病領(lǐng)域，呼吸衰竭領(lǐng)域的大規(guī)模應(yīng)用源于2009年新型H1N1流感在國內(nèi)的流行和重癥病例的集中出現(xiàn)。在此次COVID－19疫情期間，根據(jù)國家衛(wèi)健委制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第七版）建議，對于常規(guī)治療無效的危重型患者可采用ECMO作為挽救性治療［10］，ECMO成為救治重癥患者的重要醫(yī)療技術(shù)，在進一步降低COVID－19患者病死率方面發(fā)揮了積極作用。目前ECMO主機和耗材均被西方國家技術(shù)壟斷。國內(nèi)應(yīng)用的ECMO主機和一次性耗材，主要來源于美國的美敦力（Medtron?ic）、德國的邁柯唯（MAQUET）公司提供，前者設(shè)備占據(jù)國內(nèi)市場的20%左右份額，后者則占近80%。隨著西方發(fā)達國家對發(fā)展中國家的經(jīng)濟限制加劇、COVID－19全球蔓延等因素，使得國內(nèi)ECMO主機和一次性耗材短缺更加明顯。因此，近年來，國家投入了大量科研經(jīng)費來突破ECMO設(shè)備的關(guān)鍵技術(shù)，基金支持來源有國家自然科學(xué)基金、首都衛(wèi)生科研發(fā)展專項計劃、天津科技計劃項目、遼寧省科技攻關(guān)計劃項目和高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金。

2.2 國產(chǎn)化ECMO相關(guān)專利申請情況 專利是ECMO技術(shù)創(chuàng)新的重要方式和必要資源，據(jù)統(tǒng)計，2017至2019年，世界范圍內(nèi)ECMO技術(shù)及裝備研發(fā)進入成熟期，發(fā)明專利申請量和申請人數(shù)量呈現(xiàn)波動式發(fā)展，關(guān)鍵技術(shù)難題需要有質(zhì)的突破，如儀器設(shè)備與生物機體的組織兼容性，以期在盡可能少的并發(fā)癥或無嚴(yán)重并發(fā)癥的的情況下，開展長時間體外生命技術(shù)支持治療。ECMO最核心的部件是膜肺和血泵，研發(fā)技術(shù)門檻高，是國產(chǎn)化過程中的攻關(guān)重點。目前技術(shù)創(chuàng)新熱點聚焦于體外循環(huán)、體外生命支持、中空纖維、ECMO設(shè)備、血液處理等方向［11］。申請的專利數(shù)量在不同層面上反映ECMO研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新活動水平［12－14］。據(jù)全球申請ECMO設(shè)備專利的情況來看，中國是全球第二大技術(shù)創(chuàng)新來源地。2016年后每年的發(fā)明專利申請量超越美國，居全球第一位，且領(lǐng)先優(yōu)勢明顯，表明中國近幾年在ECMO領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新活躍，有較好的發(fā)展前景。已公開申請專利數(shù)量占前五位的單位分別是：廣東順德工業(yè)設(shè)計研究院4項（CN108553703A、CN108630858A、CN108704172A、CN108744099A）、深圳漢諾醫(yī)療科技有限公司薦2項（CN110404129A、CN109821086A）、中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2項（CN105816927B、CN105268040B）并已授權(quán)、贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2項（CN110124139A、CN110141704A）和北京精密機電控制設(shè)備研究所1項（CN307246626S）已授權(quán)，國內(nèi)主要的體外膜氧合設(shè)備研發(fā)單位及研究進展見表2。

表2 國內(nèi)主要的體外膜氧合設(shè)備研發(fā)單位及研究進展

2.3 國產(chǎn)化長效膜肺研究現(xiàn)狀 膜肺也稱為膜式氧合器，是體外循環(huán)運行中完成氣體交換的裝置。最初的膜式氧合器采用的是血液透析膜，于1956年由Kolff首次應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)60年代至80年代，隨著分子材料和醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的發(fā)展，平板式膜肺以及中空纖維膜肺先后問世。成功的膜肺氧合器研發(fā)，需要從膜材料研制、膜結(jié)構(gòu)調(diào)控、纖維膜制備技術(shù)優(yōu)化、膜絲排布、表面抗凝改性，以及組件設(shè)計等方面進行綜合考量，其中膜材料研制以及中空纖維膜制備是關(guān)鍵所在。在膜材料方面，早期的血液透析膜多采用賽璐玢、聚乙烯或聚四氟乙烯等材料，但O2透過性差是其致命弱點。其后對氧氣有較大透過性的硅橡膠類材料被應(yīng)用于平板式膜肺的研制中，硅膠膜為無孔膜，需要較大的膜面積以保持O2交換速率，導(dǎo)致氧合器預(yù)充體積過大，血液破壞增加。多孔聚丙烯的出現(xiàn)有效解決了以上問題，無論是應(yīng)用于平板式分離膜或中空纖維分離膜，均實現(xiàn)O2透過效率大幅度提高，從而有效減少了氧合器的預(yù)充體積和血液破壞程度，然而，血漿滲漏導(dǎo)致的血栓形成從而降低膜肺使用壽命又成為制約其發(fā)展的主要瓶頸［14］。近年來，聚4甲基1戊烯（Poly4－methyl1－pentene，PMP／TPX）成為長效膜肺的首選材料，該材料為無孔型結(jié)構(gòu)同時具有優(yōu)異的氣體滲透性，因此在充分保證02／CO2交換的同時顯著降低了血漿滲漏對膜肺壽命的影響。在纖維膜制備方面，中空纖維膜采用外腔走血、內(nèi)腔走氧氣的結(jié)構(gòu)設(shè)計［14］（圖4），其優(yōu)點是血液在中空纖維外流動可減少剪切力從而減輕血液破壞；減少血液層流從而提高血氣交換效能［15］；提高氧合能力從而減少中空纖維膜數(shù)量，進一步減少血液與異物接觸的面積，降低預(yù)充體積。目前國際主流的商業(yè)公司長效膜肺均采用PMP熱塑性樹脂為材料的中空纖維膜設(shè)計方法，在理想的狀態(tài)下其使用壽命可以超過4周。

圖4 血氧交換流經(jīng)示意圖

我國在長效膜肺研發(fā)領(lǐng)域發(fā)展嚴(yán)重滯后，在膜材料研制、中空纖維膜制備等方面長期處于初級階段。近年來國內(nèi)部分學(xué)者和單位在膜肺中空纖維紡織技術(shù)及膜改性方面取得了顯著進步，如南京工業(yè)大學(xué)崔朝亮等人在以PMP制備ECMO膜絲、編織成型方面取得了一定成果［16］，湘雅醫(yī)院在膜肺涂層改性方面取得了階段性成果［17］。但目前仍無可應(yīng)用于臨床、甚至臨床前研究技術(shù)成熟的膜肺產(chǎn)品。詳見表3。

表3 已公開的部分體外膜氧合膜肺專利及相關(guān)信息

2.4 國產(chǎn)化ECMO離心泵和主機的研發(fā)現(xiàn)狀 體外膜肺生命支持系統(tǒng)的另一個關(guān)鍵技術(shù)是離心血泵和主機，ECMO離心血泵的技術(shù)難點在于要達到足夠的輸出量、最少的血栓形成及血液成分破壞［18］。目前國內(nèi)一些研究團隊在此方面取得重大突破，研究出了全磁懸浮技術(shù)支持的ECMO主機及泵頭［19］，磁懸浮驅(qū)動泵頭具有更高的壓力緩沖、流量調(diào)節(jié)更可控、不易產(chǎn)生溶血等特點，相較于其它設(shè)備具有更小的體積、更高的安全性。江蘇賽騰醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的OASSIST ECMO設(shè)備和磁懸浮離心泵，具有控制系統(tǒng)集成化、小型化，便攜式等特點。目前已在部分實驗中心進行臨床前大動物實驗，短時間內(nèi)的實驗觀察過程中，主機及離心血泵功能穩(wěn)定，能夠滿足有效循環(huán)血容量的需求。但主機和離心血泵對血細胞的破壞程度、主要臟器功能影響的實驗數(shù)據(jù)仍有待進一步完善。近期，由西安交大一附院等研發(fā)的國內(nèi)首款ECMO主機和離心血泵率先應(yīng)用于臨床，成功救治兩名危重心血管病患者。國內(nèi)公開申請專利的ECMO設(shè)備和離心泵情況見表4。這些成果標(biāo)志著我國在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。

表4 已公開的部分體外膜氧合設(shè)備和離心泵專利及相關(guān)信息

總之，國產(chǎn)化ECMO設(shè)備及相關(guān)一次性耗材的研發(fā)已取得了一定成果，但在氧合器原材料生產(chǎn)、膜絲制作、氧合器整體組裝、膜表面改性及離心泵穩(wěn)定性方面存在“短板”，是進一步應(yīng)用實踐的突破方向。

3 國產(chǎn)化ECMO設(shè)備的臨床應(yīng)用前景

ECMO作為一種新型的高級生命支持手段，在治療危重癥心肺功能衰竭上得到了廣泛應(yīng)用，救治成功率逐步提升［4，20－22］。隨著COVID－19在全球流行并蔓延，病毒以極強的傳染性導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)，部分重癥患者出現(xiàn)呼吸、循環(huán)功能衰竭。體外膜氧合生命支持技術(shù)，可以完全替代肺功能（V－V模式）或者完全替代心肺功能（V－A模式），ECMO技術(shù)的進一步優(yōu)化、護理經(jīng)驗的進步，該技術(shù)將被更多的臨床工作者認可并接受。研究表明，急性心源性休克、急性呼吸功能衰竭患者應(yīng)用ECMO治療，可保持有效的氣體交換和循環(huán)狀態(tài)［23－24］，迅速改善此類患者重要臟器血液灌注［25］，早期應(yīng)用ECMO對于呼吸功能改善有顯著效果，更為危重患者救治贏得時間。

隨著我國老齡化社會的出現(xiàn)，我國老齡化人口逐漸增加，老年人患心血管疾病的人數(shù)正在急劇增加。以及前期工業(yè)化造成的空氣污染對呼吸功能的潛在影響，未來一段時期內(nèi)，我國呼吸系統(tǒng)疾病可能仍將處于較高的發(fā)病率狀態(tài)。上訴疾病均可能在疾病發(fā)展的某個階段需要ECMO治療。隨著ECMO治療技術(shù)的逐漸成熟，其適應(yīng)證和治療時機正在不斷擴展，ECMO的應(yīng)用將有助于全國心血管外科領(lǐng)域更多急危重患者的救治［26］，如在終末期心衰等待移植患者、供體器官保存、心肺移植器官保護及圍手術(shù)期支持、體外心肺復(fù)蘇、戰(zhàn)傷救護等諸多方面，ECMO都有廣闊的應(yīng)用空間。

危重癥患者有時需要特殊的檢查、治療，常面臨轉(zhuǎn)運艱難的困境。ECMO運轉(zhuǎn)期間，患者院內(nèi)轉(zhuǎn)運甚至跨區(qū)域院際轉(zhuǎn)運的安全保障，是后續(xù)治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該場景對于ECMO設(shè)備的小型化、便攜化、智能化、集成化的研發(fā)提出了新的要求。隨著電子科技的發(fā)展，更加精密的集成電路系統(tǒng)使得ECMO設(shè)備小型化成為可能。

未來便攜式ECMO將實現(xiàn)裝置的小型化，可以實現(xiàn)病患的現(xiàn)場救治、院內(nèi)行走、院間轉(zhuǎn)運，極大地拓展了ECMO的應(yīng)用范圍。ECMO裝備的發(fā)展方向?qū)⑹牵孩僖惑w化離心血泵、氧合器、熱交換器，結(jié)構(gòu)緊湊、減少溶血；②新表面涂層，無需抗凝，減少血栓并發(fā)癥；③自動控制離心泵轉(zhuǎn)速，保障體外血液循環(huán)穩(wěn)定，簡化操作；④集成的傳感器技術(shù)，智能監(jiān)測所有生理參數(shù)；⑤優(yōu)化外觀設(shè)計，結(jié)構(gòu)穩(wěn)固、便于攜帶、方便操作。

4 國產(chǎn)化ECMO研發(fā)面臨的機遇及挑戰(zhàn)

目前ECMO技術(shù)在國內(nèi)蓬勃發(fā)展，隨著相關(guān)管理和護理技術(shù)的日漸完善，臨床上對ECMO技術(shù)的需求呈逐步增加的趨勢，接受ECMO輔助治療的患者數(shù)量也在不斷增加，能夠開展ECMO的中心數(shù)也在不斷增多，它不僅提高了危重患者的搶救成功率，同時也為臨床中新技術(shù)、新項目及高風(fēng)險、高難度手術(shù)提供了重要保障，在呼吸、心血管重癥救治單元救治中發(fā)揮了非常重要的作用。由于西方國家對生物材料和技術(shù)的壟斷，膜氧合器的研發(fā)將面臨諸多阻礙，如何解決ECMO長時間轉(zhuǎn)流情況下組織液滲漏、保持氧合能力不下降、有效減少血栓形成等問題，將是最主要的挑戰(zhàn)。未來，國產(chǎn)化ECMO設(shè)備和相關(guān)一次性耗材研發(fā)如能在儀器設(shè)備便攜性、組織兼容性、數(shù)字一體化、操作簡便化等方面做出突破性進步，將有望實現(xiàn)后來居上、彎道超車的效果，打破西方國家的行業(yè)壟斷，更好的服務(wù)人類健康。

綜上所述，目前我國在ECMO設(shè)備和離心泵的研發(fā)方面已經(jīng)取得了突破性成就，膜氧合器的研發(fā)亦有重大突破。隨著臨床需求量的增加，必將加速ECMO設(shè)備及一次性耗材的研發(fā)進度，國產(chǎn)化EC?MO設(shè)備和一次性耗材未來幾年內(nèi)逐漸投入到臨床應(yīng)用中是極有可能的。