卵巢癌多次復(fù)發(fā)后靶向治療1例

項(xiàng)小容，李清麗，趙霞，林小娟

1 病例報(bào)告

患者，女，49歲，因尿頻、下腹墜痛半年，于2016年7月26日入四川大學(xué)華西第二醫(yī)院治療?；颊咴谌朐呵鞍肽瓿霈F(xiàn)尿頻、下腹隱痛不適，伴肛門(mén)墜脹感，未予重視。入院前一周癥狀加重行超聲檢查提示右附件區(qū)查見(jiàn)直徑約5 cm囊實(shí)性占位，盆底腹膜查見(jiàn)3.1 cm×0.9 cm×1.6 cm弱回聲，盆腹腔積液。腫瘤標(biāo)志物：CA125 2 306.7 U/mL?；颊呒韧窡o(wú)特殊。平素月經(jīng)規(guī)律，周期30 d，經(jīng)期4 d，G3P1A2，順產(chǎn)1次。入院查體：子宮約2+月孕大；左附件增厚，未捫及明顯包塊；右附件區(qū)捫及直徑6 cm包塊，質(zhì)硬，固定。腹盆部CT示：雙附件區(qū)囊實(shí)性占位，形態(tài)不規(guī)則，右側(cè)約6.0 cm×3.2 cm，左側(cè)約3.7 cm×2.9 cm；膀胱子宮陷凹、子宮直腸陷凹、右側(cè)結(jié)腸旁溝及大網(wǎng)膜多個(gè)結(jié)節(jié)灶，腹膜增厚；右側(cè)閉孔淋巴結(jié)增大。胸部CT未見(jiàn)異常。入院診斷：盆腹腔包塊待診：卵巢惡性腫瘤？于2016年7月28日行腹腔鏡組織活檢+經(jīng)腹全子宮切除+雙側(cè)卵巢輸卵管切除+盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除+大網(wǎng)膜切除+闌尾切除+縮瘤術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：腹水約150 mL，雙側(cè)卵巢均增大，形態(tài)不規(guī)則，表面均見(jiàn)灰白色結(jié)節(jié)，左側(cè)輸卵管、大網(wǎng)膜、小腸表面、闌尾表面、膀胱子宮陷凹、子宮直腸陷凹、右側(cè)結(jié)腸旁溝均散在小結(jié)節(jié)，術(shù)畢無(wú)肉眼殘留腫瘤。術(shù)中冰凍示：小腸表面結(jié)節(jié)查見(jiàn)低分化癌。術(shù)后石蠟病理示：雙側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性腺癌，癌廣泛轉(zhuǎn)移至雙側(cè)輸卵管、雙側(cè)盆側(cè)壁手術(shù)切緣、子宮肌壁、闌尾及大網(wǎng)膜，癌轉(zhuǎn)移至左、右閉孔淋巴結(jié)。術(shù)后診斷：卵巢高級(jí)別漿液性腺癌ⅢB期。予卡鉑+紫杉醇方案化療8次?；熃Y(jié)束后8個(gè)月(2017年9月17日)CA125下降至最低值 6 U/mL，化療結(jié)束后19個(gè)月(2018年8月28日)CA125上升至287.2 U/mL，CT示：雙側(cè)胸腔積液，左側(cè)胸膜稍增厚。遂行“胸腔鏡檢查術(shù)”，取右側(cè)胸壁近膈肌處組織，病理示：破碎擠壓變形的核異質(zhì)細(xì)胞團(tuán)，不排除腫瘤轉(zhuǎn)移?？紤]卵巢癌第1次復(fù)發(fā)，系鉑敏感復(fù)發(fā)，予卡鉑+紫杉醇方案化療5次，達(dá)到完全緩解?；熃Y(jié)束后8個(gè)月(2019年7月19日)復(fù)查CA125 113.6 U/mL，PET/CT示：右側(cè)胸膜多處結(jié)節(jié)影，F(xiàn)DG代謝異常活躍，考慮胸膜腫瘤轉(zhuǎn)移。行胸腔穿刺術(shù)放胸水1 800 mL，病理回示：胸水查見(jiàn)腺癌細(xì)胞。考慮卵巢癌第2次復(fù)發(fā)，予吉西他濱+卡鉑靜滴+順鉑胸腔灌注化療第1～2次后，胸水明顯減少；后以吉西他濱+卡鉑方案化療4次，復(fù)查CT示：雙側(cè)胸膜增厚，達(dá)到部分緩解。末次化療后5+月(2020年8月11日)，CT示：雙側(cè)胸膜增厚，其中右側(cè)胸膜呈不規(guī)則增厚、強(qiáng)化；左側(cè)心膈角淋巴結(jié)增大約1.8 cm×1.7 cm，強(qiáng)化不均勻，CA125 285.8 U/mL，考慮第3次復(fù)發(fā)?；驒z測(cè)BRCA1(+)，進(jìn)入一項(xiàng)PARP抑制劑治療晚期復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的臨床試驗(yàn)，予PARP抑制劑200 mg qd口服治療共五周期。第二周期后復(fù)查CT示左側(cè)心膈角淋巴結(jié)較前縮小。五周期后CA125降至21.7 U/mL，耐受性良好，惡心CTCAE5.0(I級(jí))、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、肌酐升高CTCAE5.0(I級(jí))。超聲示：右側(cè)胸腔深約6.0 cm液性暗區(qū)，行胸穿引流出淡血性胸水約100 mL，病理示：胸水查見(jiàn)腺癌細(xì)胞?？紤]腫瘤進(jìn)展，遂退出臨床試驗(yàn)，予紫杉醇+奧沙利鉑+貝伐珠單抗化療第1至第3次，異環(huán)磷酰胺+奈達(dá)鉑+貝伐珠單抗化療第4至第7次，CA125升至161.5 U/mL，見(jiàn)圖1，彩插1。復(fù)查CT：與上次舊片比較，右側(cè)胸膜部份較前明顯增厚、結(jié)節(jié)狀斑片狀強(qiáng)化，右側(cè)胸腔積液較前增多?；颊邚?fù)發(fā)情況詳見(jiàn)表1?？紤]疾病進(jìn)展，現(xiàn)進(jìn)入一項(xiàng)新劑型化療藥物治療晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)，予新劑型化療藥物100 mg/m2Q3W靜滴化療，已用4周期，患者疾病穩(wěn)定，無(wú)明顯毒副反應(yīng)。

表1 患者卵巢癌3次復(fù)發(fā)情況

2 討論

上皮性卵巢癌約占卵巢惡性腫瘤的90%，即使是進(jìn)行了滿(mǎn)意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并輔以鉑類(lèi)加紫杉醇的聯(lián)合化療規(guī)范化治療的患者，仍有70%在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[1]，在多次復(fù)發(fā)后患者最終對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥。如何正確處理復(fù)發(fā)性卵巢癌成為臨床治療的難點(diǎn)。為了降低其高復(fù)發(fā)率和耐藥率，近年來(lái)分子靶向藥物的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用迅速發(fā)展，為卵巢癌的治療提供了新的策略。

貝伐單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)論顯示，不論是鉑敏感復(fù)發(fā)還是鉑耐藥復(fù)發(fā)，貝伐單抗聯(lián)合化療均可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[2-4]，其引起的不良反應(yīng)主要包括高血壓、出血、蛋白尿等，使用時(shí)需充分掌握適應(yīng)證、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

近年來(lái)，PARP抑制劑作為一線(xiàn)維持治療方案已完成了多項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，療效顯著，已成為卵巢癌患者一線(xiàn)維持治療的推薦方案之一，最近研究顯示，對(duì)于二線(xiàn)或三線(xiàn)治療后的攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者，不管是鉑敏感復(fù)發(fā)還是鉑耐藥復(fù)發(fā)，均可能從PARP抑制劑單藥治療中獲益[5-7]。本例患者初次復(fù)發(fā)為鉑敏感復(fù)發(fā)，胸腔鏡檢查提示胸膜多灶轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，認(rèn)為手術(shù)難以切凈轉(zhuǎn)移病灶，故未能進(jìn)行手術(shù)，也為后續(xù)多次復(fù)發(fā)埋下隱患。隨著復(fù)發(fā)線(xiàn)數(shù)增多，無(wú)鉑間期逐漸縮短，演變成為鉑耐藥復(fù)發(fā)，治療難度高，患者預(yù)后差。本例患者在第3次鉑耐藥復(fù)發(fā)后，進(jìn)入PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)，口服PARP抑制劑作為治療方案，通過(guò)門(mén)診隨訪(fǎng)，CA125水平下降，疾病有所緩解，無(wú)明顯不良反應(yīng)。靶向藥物的使用、藥物臨床試驗(yàn)的納入可能會(huì)為晚期、多線(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥難治患者帶來(lái)生存獲益，不失為一種適宜的選擇。

現(xiàn)代治療理念已將卵巢癌視為一種慢性病，對(duì)于患者的治療，臨床醫(yī)生必定會(huì)面臨著多次復(fù)發(fā)后用藥的選擇問(wèn)題，也是難點(diǎn)問(wèn)題。如今，盡管分子靶向藥物用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究很多，但依然存在不少的問(wèn)題和爭(zhēng)議，在臨床實(shí)踐中應(yīng)綜合考慮，并掌握好指征個(gè)體化選擇用藥。