復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦孕早期子宮動(dòng)脈血流參數(shù)與妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析

薛小梅，李淑馨，賀靜，高鑫，陳魚，馬驍驍*

作者單位：719000 陜西 榆林，榆林市第二醫(yī)院，1.超聲科；2.婦產(chǎn)科

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指孕婦妊娠28周之前出現(xiàn)連續(xù)3次或3次以上妊娠失敗，包括胚胎和胎兒丟失，嘗試受孕女性發(fā)生該病的概率約為2.5%[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因目前并未完全明確，已知原因包括染色體異常、解剖子宮缺陷、自身免疫性疾病及子宮內(nèi)膜功能障礙等[2]。相關(guān)研究表明，子宮動(dòng)脈血流的正常灌注對(duì)維持正常妊娠具有重要意義，子宮動(dòng)脈灌注可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性，子宮灌注不良可能是發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因之一[3]。彩色多普勒超聲作為一種無創(chuàng)性檢查技術(shù)，可以通過觀測(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)包括收縮期峰值流速/舒張末期流速(peak systolic flow velocity/end-diastolic flow velocity，S/D)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)以及舒張?jiān)缙谇雄E，評(píng)價(jià)子宮灌注情況[4]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)不孕癥患者與正常生育婦女子宮動(dòng)脈血流阻抗不同[5]，但對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮灌注情況研究較少。本研究通過彩色多普勒超聲觀察復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦孕早期子宮動(dòng)脈血流變化，并分析其參數(shù)變化與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年1月榆林市第二醫(yī)院收治的171例早孕期女性，將其中105例無流產(chǎn)史的正常妊娠女性設(shè)為對(duì)照組，66例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的妊娠女性設(shè)為觀察組。對(duì)照組年齡22～48歲，平均(30.15±4.32)歲；孕周9～12周，平均(10.56±1.21)周。觀察組年齡25～44歲，平均(31.52±4.19)歲；孕周9～12周，平均(10.13±1.36)周。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 對(duì)照組研究對(duì)象經(jīng)血液檢查及超聲檢查確診妊娠且孕周小于12周；② 觀察組研究對(duì)象符合“歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)”和“美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)”指南定義的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且血液檢查及超聲檢查確診再次妊娠、孕周小于12周[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 伴自身免疫性疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；② 伴子宮結(jié)構(gòu)畸形或功能異常；③ 伴生殖系統(tǒng)嚴(yán)重炎癥或腫瘤；④ 伴凝血系統(tǒng)異?；蚋哐獕旱扔绊懷鲃?dòng)力學(xué)的疾病。

1.2 檢查方法

彩色多普勒超聲檢查：孕婦取膀胱截石位，使用彩色多普勒超聲診斷儀(型號(hào)：LOGIQ C5 Premium，美國(guó)GE公司)在孕12周對(duì)所有研究對(duì)象行經(jīng)陰道超聲檢查，監(jiān)測(cè)孕婦子宮形態(tài)、孕囊位置和實(shí)際大小。觀察是否出現(xiàn)卵黃囊、測(cè)量?jī)蓚?cè)卵巢大小、探查其回聲情況。觀察宮內(nèi)是否出現(xiàn)其他病理性改變。測(cè)定雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流相關(guān)參數(shù)S/D、PI、RI，檢測(cè)是否存在舒張?jiān)缙谇雄E。具體操作方法：將陰道超聲探頭移至子宮縱切面進(jìn)行宮頸內(nèi)口水平檢測(cè)后，移動(dòng)陰道探頭經(jīng)宮體和宮頸交界位置檢測(cè)子宮動(dòng)脈血流信號(hào)，收集以上指標(biāo)數(shù)值。同時(shí)依據(jù)Goswamy和Steptoe分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，對(duì)子宮動(dòng)脈血流進(jìn)行血流頻譜波形分類。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組研究對(duì)象的S/D、PI、RI、舒張切跡發(fā)生率及子宮動(dòng)脈多普勒波形，隨訪統(tǒng)計(jì)所有研究對(duì)象的妊娠結(jié)局。妊娠維持到24周及以上視為妊娠成功，妊娠不足24周發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)則視為妊娠丟失。子宮動(dòng)脈血流頻譜波形分類分為A型、B型、C型、O型和N型五大類型。A型表現(xiàn)為舒張?jiān)缙谘黝l譜缺失，與收縮期不連續(xù)，但可持續(xù)至心動(dòng)周期末；B型表現(xiàn)為舒張期血流不能持續(xù)到心動(dòng)周期末；C型表現(xiàn)為子宮動(dòng)脈收縮期快速形成向上陡直的高峰，舒張期則表現(xiàn)為血液流速緩慢可持續(xù)至心動(dòng)周期末，血流速度頻譜相連續(xù)；O型表現(xiàn)為全舒張期未檢測(cè)到血流頻譜；N型為收縮期及舒張期均未檢測(cè)出血流頻譜。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦子宮動(dòng)脈相關(guān)血流參數(shù)比較

觀察組S/D、PI、RI及舒張切跡發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見下頁表1。

表1 兩組孕婦子宮動(dòng)脈相關(guān)血流參數(shù)比較[例

2.2 兩組孕婦子宮動(dòng)脈多普勒波形分類情況比較

觀察組子宮動(dòng)脈多普勒波形分類中C型占比低于對(duì)照組，A型和O型占比高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)N型波形，詳見表2。

表2 兩組孕婦子宮動(dòng)脈多普勒波形分類情況比較[例(%)]

2.3 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較

觀察組的妊娠丟失率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=53.362,P<0.001)，詳見表3。

2.4 S/D、PI、RI指標(biāo)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示：S/D預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.807(95%CI0.725-0.849，P<0.001)，約登指數(shù)最大時(shí)(0.657)對(duì)應(yīng)敏感性、特異性分別為82.19%、87.65%，臨界值為5.27；PI預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的AUC為0.818(95%CI0.769-0.863，P<0.001)，約登指數(shù)最大時(shí)(0.672)對(duì)應(yīng)敏感性、特異性分別為84.46%、88.09%，臨界值為1.46；RI預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的AUC為0.841(95%CI0.788-0.906，P<0.001)，約登指數(shù)最大時(shí)(0.725)對(duì)應(yīng)敏感性、特異性分別為90.45%、86.36%，臨界值為0.82；聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的AUC為0.916(95%CI0.857-0.952，P<0.001)，約登指數(shù)最大時(shí)(0.759)對(duì)應(yīng)敏感性、特異性分別為92.58%、88.42%。(見圖1，彩插1)。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種常見的妊娠并發(fā)癥，影響約15%～25%的生育年齡女性[8]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的已知病因包括遺傳學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、解剖學(xué)及免疫學(xué)改變，與感染和凝血障礙等因素也存在一定聯(lián)系，但仍有近一半的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)無法解釋[9]。全面了解該病的發(fā)病原因及機(jī)制，明確早孕期臨床征象及各項(xiàng)指標(biāo)參數(shù)變化，對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、改善妊娠結(jié)局具有重要意義。近幾十年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，彩色多普勒超聲檢查因其操作方便、價(jià)格較低且無輻射等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于孕期常規(guī)檢查中。彩色多普勒超聲檢查可有效重復(fù)評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，已廣泛應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)領(lǐng)域[10]。研究證明充分的子宮灌注能夠維持適當(dāng)?shù)淖訉m內(nèi)膜容受性，對(duì)胚胎的成功著床和發(fā)育至關(guān)重要[11]。子宮動(dòng)脈是子宮血供的主要來源，在維持子宮充分灌注中起重要作用。以往研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者對(duì)子宮動(dòng)脈血流的阻抗較高，不利于子宮內(nèi)膜的局部血管化，導(dǎo)致子宮灌注不足，甚至影響母嬰血液循環(huán)[12]。此外，與正常妊娠的健康女性相比，抗磷脂綜合征、苗勒氏管子宮異?；虿幻髟蛟斐蓮?fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮動(dòng)脈血流阻力顯著增加，有學(xué)者認(rèn)為子宮動(dòng)脈血灌注不足可能在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[13]。基于這些觀察結(jié)果，本研究通過彩色多普勒超聲觀察復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史孕婦孕早期子宮動(dòng)脈血流變化，并分析其參數(shù)變化與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組的S/D、PI、RI及舒張切跡發(fā)生率均高于對(duì)照組，提示在早孕期，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史孕婦的子宮動(dòng)脈血流狀態(tài)相比同時(shí)期正常妊娠女性發(fā)生了明顯改變。以往研究證實(shí)子宮動(dòng)脈的血流阻力會(huì)隨著月經(jīng)周期內(nèi)分泌的改變而改變，雌激素和孕激素的血清濃度增高會(huì)促進(jìn)子宮動(dòng)脈發(fā)生擴(kuò)張，血管直徑變大及子宮平滑肌松弛，造成其血流阻力明顯減小[14]。當(dāng)卵巢完成排卵后的7～9 d，即進(jìn)行胚胎種植的最佳時(shí)期時(shí)，雌激素和孕激素發(fā)揮效應(yīng)最大，可使子宮動(dòng)脈血流阻力降到最低，子宮動(dòng)脈血流順利灌注子宮內(nèi)膜，有利于子宮內(nèi)膜發(fā)育，為胚胎著床提供有力條件。有學(xué)者檢測(cè)有未知原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的女性黃體期子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其PI相較于正常妊娠女性明顯增高[15]，提示不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因可能包括黃體期子宮動(dòng)脈血流阻力增加導(dǎo)致子宮內(nèi)膜灌注不佳，發(fā)育不良，使胚胎著床困難。本研究也提示孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮動(dòng)脈血流阻力處于升高狀態(tài)。分析了兩組孕婦的子宮動(dòng)脈多普勒波形分類情況，發(fā)現(xiàn)觀察組的子宮動(dòng)脈多普勒波形分類中C型占比低于對(duì)照組，而A型和O型占比高于對(duì)照組。子宮動(dòng)脈多普勒波形A型和O型提示子宮動(dòng)脈血流不連續(xù)，血流阻力較大，而C型則表示子宮動(dòng)脈血流連續(xù)，且舒張期血流可持續(xù)整個(gè)心動(dòng)周期末，表明子宮動(dòng)脈血流阻力相對(duì)較小，再次證明在孕早期，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的子宮動(dòng)脈血流阻力處于升高狀態(tài)。

本研究還通過隨訪兩組妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，觀察組的妊娠丟失率明顯高于對(duì)照組，說明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者女性更易發(fā)生胚胎丟失，其原因可能與子宮動(dòng)脈血流的高阻力狀態(tài)相關(guān)。正常情況下，孕早期胎盤在植入過程中穿過子宮蛻膜，隨后到達(dá)子宮肌層，此時(shí)期的子宮動(dòng)脈發(fā)生重塑，由于動(dòng)脈血管壁間肌退化，使其向靜脈血管結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致子宮動(dòng)脈血流阻力大大降低，血流充分流向胎盤床，為胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育提供充足營(yíng)養(yǎng)。動(dòng)脈血流阻力的異常增加直接影響子宮的血流供應(yīng)，導(dǎo)致胎盤局部缺血，由于阻力增加導(dǎo)致血流速度減慢，誘發(fā)血栓，最終影響妊娠的維持和胚胎的發(fā)育，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。通過ROC曲線分析S/D、PI、RI指標(biāo)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的效能，結(jié)果提示這些指標(biāo)均有較好的預(yù)測(cè)效能。當(dāng)RI大于0.82時(shí)，其預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的AUC為0.841，對(duì)應(yīng)敏感性、特異性分別為90.45%、86.36%。RI在這3個(gè)指標(biāo)中預(yù)測(cè)效能最高，可能與RI直接反映子宮動(dòng)脈的血流阻力有關(guān)。而聯(lián)合3個(gè)指標(biāo)后預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠丟失的AUC為0.916，對(duì)應(yīng)敏感性、特異性分別為92.58%、88.42%，其效能均高于單個(gè)指標(biāo)。由于3個(gè)指標(biāo)分別從不同方面反映動(dòng)脈血流情況，可從多方面評(píng)估血流阻力的變化，使其預(yù)測(cè)效能也相應(yīng)增加。

綜上，彩色多普勒超聲檢查觀察發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦在孕早期的子宮動(dòng)脈血流阻力明顯升高，有更高的不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其血流參數(shù)可對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)，尤其聯(lián)合預(yù)測(cè)效能更高，有利于臨床及時(shí)干預(yù)治療。