視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)視神經(jīng)炎診治進(jìn)展

劉靜 綜述 高犇，宋彩萍，楊相澤 審校

(1.威海市立醫(yī)院眼科，山東 威海 264200；2.威海市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 威海 264200)

視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)視神經(jīng)炎(neuromyelitis optica spectrum disorder optic neuritis，NMO-ON)是一種常見的脫髓鞘性視神經(jīng)炎(demyelinating optic neuritis，DON)類型。NMO-ON包括經(jīng)典視神脊髓炎中發(fā)生的ON和視神經(jīng)脊髓炎譜系病相關(guān)ON(NMOSD-ON)，后者即水通道蛋白4(aquaporin protein 4，AQP4)抗體陽性的ON。NMO-ON與特發(fā)性視神經(jīng)炎(idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON)相比，女性非白種人占優(yōu)勢，復(fù)發(fā)率高，視力預(yù)后差[1]，通常很嚴(yán)重(平均視力≤20/400)，雙側(cè)受累較多，有報道[2]認(rèn)為雙側(cè)ON的發(fā)生率高達(dá)20%。近期的研究[3]發(fā)現(xiàn)：我國很大部分ON最終診斷為NMO-ON。提高對NMOON的認(rèn)識有助于眼科醫(yī)生更好地診斷ON，更規(guī)范地治療，最終獲得更好的預(yù)后。鑒于2021年中國DON診斷及治療循證指南中關(guān)于疾病診斷類推薦意見主要提及抗體相關(guān)和磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，而在19個結(jié)局指標(biāo)中除了最佳矯正視力、視野參數(shù)常規(guī)檢查等，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)被視為重要結(jié)局監(jiān)測指標(biāo)，尤其是OCT及M R I 可以在體內(nèi)可視化和量化中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[4]，現(xiàn)重點(diǎn)闡述以上3種診斷工具。

1 實驗室檢查：生物學(xué)標(biāo)志物

2015年的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)中把NMOSD診斷分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性[5]。隨著AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)，NMOON現(xiàn)在可以作為一種特殊的疾病與其他類型的ON區(qū)別開來，因為它存在于大多數(shù)NMOSD患者中[6]。一項關(guān)于AQP4抗體檢測在視神經(jīng)脊髓炎患者中的特異性和敏感性的薈萃分析[7]提示以細(xì)胞、組織為基礎(chǔ)的檢測的靈敏度及特異性皆為95%。而且鑒于血清AQP4抗體陽性并非是NMOSD診斷的必需條件，除了優(yōu)化血清AQP4抗體檢測準(zhǔn)確性，尋找其他生物學(xué)標(biāo)志物也成為熱點(diǎn)。

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體的發(fā)現(xiàn)使得在AQP4抗體相關(guān)NMOSD、多發(fā)性硬化等之外能單獨(dú)定義一種疾病，臨床和病理證據(jù)也能幫助區(qū)分，但兩者之間存在臨床表型重疊[8]。有研究[9]認(rèn)為MOG抗體有潛力成為NMO-ON的生物學(xué)標(biāo)志物，MOG抗體血清陽性的NMOSD患者較AQP4抗體血清陽性或兩種抗體均陰性的患者臨床特征更明顯，較容易同時累及雙側(cè)視神經(jīng)，且發(fā)作次數(shù)少，恢復(fù)好[10]。Van Pelt等[11]研究發(fā)現(xiàn)MOG抗體血清陽性視神經(jīng)炎常引起明顯的視盤水腫。另有研究[12]認(rèn)為MOG抗體血清陽性與AQP4抗體血清陰性患者的雙眼和/或復(fù)發(fā)型ON有很強(qiáng)的相關(guān)性。

Tzartos等[13]在AQP4抗體血清陰性的NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)了主要針對AQP1的自身抗體，由此認(rèn)為AQP1-Ab抗體有可能成為AQP4抗體血清陰性患者的新的生物標(biāo)志物。Tüzün等[14]研究了30例NMO患者，發(fā)現(xiàn)所有AQP1抗體與AQP4抗體血清抗體雙陽性患者在第1次發(fā)作時均有ON，認(rèn)為視神經(jīng)聚集AQP1很可能啟動了自身免疫反應(yīng)，另外，該研究還發(fā)現(xiàn)血清抗體雙陽性患者以及AQP4抗體血清陽性患者比雙陰性患者更容易復(fù)發(fā)。

腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)分析可以提供重要線索，NMO-ON患者可能表現(xiàn)出CSF抗神經(jīng)特異性抗體，這在自身免疫性膠質(zhì)細(xì)胞病患者中被普遍報道[15]。急性O(shè)N患者CSF細(xì)胞常可輕度增多，然而廣泛的細(xì)胞增多(>100 cells/mm3)在MOG抗體血清陽性患者中更為常見。而在多發(fā)性硬化相關(guān)視神經(jīng)炎(multiple sclerosis-optic neuritis，MS-ON)的典型病例中，細(xì)胞的增多少于50個/mm3。CSF中嗜酸性粒細(xì)胞以及多形核細(xì)胞則提示NMOSD。MS-ON的特點(diǎn)是鞘內(nèi)寡克隆條帶和抗體的合成，在NMO-ON中并不常見，也很少持續(xù)[16]。針對腦脊液中AQP4抗體檢測問題，Majed等[17]研究認(rèn)為AQP4抗體主要產(chǎn)生于外周血，腦脊液AQP4抗體檢測既不敏感也不具有成本效益。

關(guān)于潛在生物學(xué)標(biāo)志物的研究還很多[18-19]，這些潛在的標(biāo)志物或許能對AQP4抗體血清陽性，尤其血清陰性患者的診斷提供幫助，生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)展也能幫助我們更深入地理解NMOSD和NMO-ON的發(fā)病機(jī)制。

2 眼底檢查：OCT

OCT作為一種非侵入性成像技術(shù)，得益于其對細(xì)微的視神經(jīng)和視網(wǎng)膜病變的識別能力，已在ON的軸突損傷的定量分析中得到了廣泛應(yīng)用[4,20]。在急性O(shè)N中，OCT常能初始發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜周圍乳頭神經(jīng)纖維層增厚，進(jìn)而發(fā)展為視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)局灶性變薄和黃斑變薄[21]。而整體變薄的RNFL的缺失意味著NMO-ON患眼的軸突損傷更大[22]。Schneider等[23]報道NMO-ON的患眼比MS-ON的患眼顯示出更明顯的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷和視覺功能損害的關(guān)聯(lián)。R atchford等[24]分析認(rèn)為非多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)患者發(fā)生RNFL損失(>15 mm)后，應(yīng)立即考慮NMO-ON的情況。后又出現(xiàn)關(guān)于MS和NMOSD非視神經(jīng)炎的眼的OCT結(jié)果的報道[25]，但是在亞洲，NMO-ON與特發(fā)性O(shè)N之間的OCT研究相對較少。在NMO-ON患者一次急性O(shè)N發(fā)作后，其OCT的特性欠清晰，隨著數(shù)據(jù)采集速度、分辨率和再現(xiàn)性的提高，OCT可以更清楚地識別視網(wǎng)膜的不同層以及一些細(xì)微的異常，如微囊性黃斑水腫(microcystic macular edema，MME)。有研究[26]發(fā)現(xiàn)在既往患有急性O(shè)N的NMOSD患者中有一定比例發(fā)生MME，以此提出可通過進(jìn)一步的研究來了解這種視網(wǎng)膜的病理改變，確定它是否有助于研究NMO-ON后的持續(xù)性視力障礙。

OCT增強(qiáng)深度成像(enhanced depth imaging，EDI)掃描技術(shù)可以精確測量脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness，CT)。所有這些進(jìn)步拓寬了NMO-ON和特發(fā)性O(shè)N之間可以比較的特征，并提高了對它們之間差異的理解。有研究[27]認(rèn)為NMOSD患者單次ON發(fā)作造成視神經(jīng)損傷更為嚴(yán)重，NMO-ON組的RNFL比特發(fā)性O(shè)N組薄得多。首次發(fā)生ON的NMO-ON患眼和復(fù)發(fā)性O(shè)N的NMO-ON患眼之間的RNFL變薄沒有顯著差異，這表明對NMO-ON患者來說，一次發(fā)作的ON可能嚴(yán)重到足夠摧毀大部分的RNFLT，造成嚴(yán)重的軸突損傷，而RNFLT下降到一定閾值后，視覺功能可能就不再能夠維持了。Zhao等[28]為了解ON急性發(fā)作對視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的影響，利用譜域光學(xué)相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)測量了RNFLT、CT及視網(wǎng)膜厚度(retinal thickness，RT)，分析患有NMO-ON或特發(fā)性O(shè)N的中國患者急性發(fā)作6個月后的視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及CT的OCT變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性O(shè)N組相比，NMO-ON組RNFL變薄和視覺功能損害更明顯，這與之前的研究[24]結(jié)果一致。

OCT血管造影術(shù)是OCT技術(shù)的一種新改良，可提供視網(wǎng)膜血管的高分辨率信息，并可為ON患者提供新的診斷和預(yù)后信息。O CT血管攝影顯示ON后視網(wǎng)膜及黃斑周圍血管密度減低[29]。Huang等[30]研究發(fā)現(xiàn)在NMOSD患者中，視乳頭周圍和中央凹周圍血管密度的減少與有無ON病史無關(guān)，視網(wǎng)膜血管密度降低可先于RNFL萎縮。在有ON病史的NMOSD患者中，乳頭周圍血管密度與SD-OCT測量值和視覺功能系統(tǒng)評分有很好的相關(guān)性。因此認(rèn)為視乳頭周圍血管密度可能是一個NMO-ON敏感的預(yù)測視力預(yù)后指標(biāo)。

3 影像學(xué)檢查：MRI

MRI是一種檢測ON的敏感工具[4,20]。由于視神經(jīng)屏障破環(huán)導(dǎo)致MRI對比劑漏出而顯影，因此T1加權(quán)成像(T1 weighted image，T1WI)釓增強(qiáng)成像呈異常增強(qiáng)，而脂肪抑制T2加權(quán)成像(T2 weighted image，T2WI)能除去脂肪偽影，使視神經(jīng)顯像更清晰[31]。雙側(cè)視神經(jīng)炎在NMOSD和MOG-IgG疾病中較MS更常見，累及視交叉和視神經(jīng)束的病變高度提示NMO-ON。在NMOSD和MOG-IgG疾病中，均常見到球后視神經(jīng)縱向廣泛病變，在MOGIgG疾病中更為常見[32]。Chen等[33]研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)束膜強(qiáng)化和較短的視神經(jīng)病灶多發(fā)于MOG-IgG血清陽性的ON。Akaishi等[34]針對23例抗AQP4-IgG血清陽性的NMOSD患者的研究中，在首次發(fā)病急性期對比增強(qiáng)光學(xué)MRI成像檢查，發(fā)現(xiàn)急性期病灶長度可作為一項預(yù)測NMO-ON患者視力預(yù)后的重要因素。

腦和脊髓MRI病變的部位及特點(diǎn)也能為診斷提供一定價值。比如，在多個區(qū)域的腦和/或脊髓T2WI高信號和強(qiáng)化病灶可能高度提示MS[35]。而中腦導(dǎo)水管、穹窿和下丘腦病變可能支持NMOSD，MOG-IgG疾病更常累及脊髓下部和圓錐[29]。

4 治療方案

單純針對急性IDON來說，已經(jīng)有研究[35-36]表明1000 mg甲潑尼龍靜脈沖擊治療能提供快速的恢復(fù)效果，尤其合并AQP-4抗體和MOG抗體陽性DON，明確診斷后及早進(jìn)行靜脈注射甲潑尼龍(intravenous methylprednisolone，IVMP)治療[37-38]，肌肉注射或皮下應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)也被批準(zhǔn)用于急性O(shè)N的治療，并提供了一種替代方案來增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇作用。

NMO-ON的治療原則參考NMOSD，目前國外推薦NMOSD糖皮質(zhì)激素沖擊的劑量為1000 mg/d，使用3～5 d[39]。我國指南推薦急性期靜脈注射甲潑尼龍沖擊(intravenous methylprednisolone pulse，IVMP) 1000 mg/d，使用3 d，然后口服潑尼松1 m g/(k g·d)并逐漸減量，口服維持治療至少4～6個月[40]。考慮到糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的問題，郭思彤等[41]對NMO-ON糖皮質(zhì)激素沖擊療效的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍用量1000 mg或500 mg對急性發(fā)病期的NMO-ON皆有效，且兩種劑量的療效并無差異。并且該研究認(rèn)為NMO-ON發(fā)病時年齡≤50歲，NMO-ON患眼IVMP治療有效率可以達(dá)到50%以上，而>50歲的患者，IVMP對其患眼的療效會有一定程度降低。須要注意急性期IVMP治療不良事件，其中最常見的為高血糖(43.5%)和感染(29.0%)[42]。在與MS-ON患者的比較中，Kleiter等[43]發(fā)現(xiàn)NMO-ON患者對高劑量皮質(zhì)類固醇完全應(yīng)答的病例要少得多，只有36%，對于IVMP治療無反應(yīng)、反應(yīng)性不佳或進(jìn)行性加重的 DON可以選擇靜脈免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)治療，用量0.4 g/(kg·d)[44-45]。有研究[46-47]顯示血漿置換及免疫吸附對ON均有治療作用。一項比較IVMP和血漿置換的回顧性研究[48]表明：血漿置換治療可改善NMO-ON患者的視力和視野。血漿置換反應(yīng)增強(qiáng)與男性性別、較低的基線殘疾、快速啟動治療和較短的復(fù)發(fā)時間有關(guān)[49]。有研究[50]顯示：對嚴(yán)重NMOSD，早期同時行IVMP加血漿置換治療的臨床療效好于IVMP后序貫血漿置換治療。但在ON患者中血漿置換的合理應(yīng)用和時機(jī)尚未定義，有研究[51]發(fā)現(xiàn)ON發(fā)作和進(jìn)行血漿置換之間的短時間間隔(≤5 d)與完全好轉(zhuǎn)的可能性增加有關(guān)，因此，疑似NMOSD的急性O(shè)N患者可以在確認(rèn)AQP4抗體陽性之前開始進(jìn)行血漿置換，使用免疫吸附的治療性單采術(shù)是替代血漿置換的一種方法，且Koziolek等[52]發(fā)現(xiàn)其對皮質(zhì)激素難治性O(shè)N療效顯著。

鑒于高復(fù)發(fā)率的風(fēng)險，國際共識建議進(jìn)行免疫抑制治療[53]。可選藥物有硫唑嘌呤[45]、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)和利妥昔單抗(rituximab，RTX)等[44,54-55]。多項研究[6,56-57]顯示：上述藥物均能有效降低兒童NMOSD的疾病活動程度。對于硫唑嘌呤單藥治療復(fù)發(fā)的NMOON，聯(lián)合IVIG或聯(lián)合口服小劑量糖皮質(zhì)激素有助于降低年復(fù)發(fā)率[45]，對于給予硫唑嘌呤或MMF有效治療劑量治療6個月以上，期間出現(xiàn)2次及以上復(fù)發(fā)，或1次及以上嚴(yán)重復(fù)發(fā)的患者，建議更換免疫抑制劑，可考慮采用eculizumab、satralizumab、inebilizumab等藥物[20,58]。不過須要注意的是，一些已批準(zhǔn)的MS的免疫調(diào)節(jié)療法可能加重NMOSD疾病的活動[45]，這同時也表明鑒別MS-ON和NMO-ON的重要性。

5 總結(jié)

目前對NMO-ON的認(rèn)識在相關(guān)的實驗室、眼底、影像學(xué)等技術(shù)支持下有了很大進(jìn)步，對IDON患者行AQP4等相關(guān)抗體檢測，并以O(shè)CT、MRI等輔助檢查作為鑒別依據(jù)，提高診斷水平，依據(jù)情況制訂詳盡系統(tǒng)的治療及預(yù)防策略，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險、降低致殘率等方面，但提高NMO-ON的診療水平還有很長的路，要規(guī)范我國的NMO-ON的診斷及治療，可以聯(lián)合神經(jīng)科開展多中心大樣本量前瞻性的臨床對照研究。

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