甘草瀉心湯治療復發(fā)性口腔潰瘍的理論基礎及作用機制探析

王一，呂冠華，范穎

1 遼寧中醫(yī)藥大學 遼寧沈陽 110000

2 遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院 遼寧沈陽 110034

復發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）又稱復發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous，RAU），是常見的口腔粘膜疾病，發(fā)病率居口腔粘膜疾病首位，且不分年齡、性別[1]。復發(fā)性口腔潰瘍病因病機尚不明確，已有的研究顯示，其病因病機涉及遺傳、免疫、微生物、藥物、微量元素、微循環(huán)及心理等多個方面，甚為復雜[2]，因此治療上并無特效藥物及方案，主要以對癥治療為主，雖然能迅速緩解癥狀，但不能抑制潰瘍新發(fā)，遠期療效不能令人滿意[3]。復發(fā)性口腔潰瘍由于病程久，病勢纏綿難愈，且具有自發(fā)性灼痛及刺激性加劇的特點，日久不愈，對患者的生理及心理健康都產(chǎn)生嚴重影響[4]。甘草瀉心湯是《傷寒雜病論》中記載的經(jīng)典名方，被國家中醫(yī)藥管理局收錄于第一批古代經(jīng)典名方目錄中。臨床研究顯示，甘草瀉心湯對復發(fā)性口腔潰瘍有明顯療效[5]，與西藥常規(guī)治療聯(lián)合應用，能夠在迅速改善臨床癥狀的同時，加速潰瘍病灶的愈合，并降低臨床復發(fā)率[6]，起到標本兼顧的治療作用。本文將從中醫(yī)古代文獻記載和現(xiàn)代研究的角度，對甘草瀉心湯治療復發(fā)性口腔潰瘍的理論基礎和相關機制進性深入探討，以期對臨床應用起到指導作用。

ROU病機概要

《靈樞·經(jīng)脈》記載：“脾足太陰之脈……連舌本、散舌下……是主脾所生病者，舌本痛……”《素問·至真要大論》中載：“諸痛瘡瘍，皆屬于心”，而《素問·陰陽應象大論》中有“心主舌，脾主口”的說法，由此可以看出，口腔疾病多與心脾有關。關于口腔潰瘍的病因病機，盡管古籍中的論述多有不同，但總與“火”“熱”有關，正如《圣濟總錄》中載：“口瘡者，由心脾有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也?！倍恕盎稹薄盁帷庇刑搶嵵郑础锻饪普凇分兴涊d：“口破者有虛火實火之分，虛火者，色淡而白斑細點，甚者陷露龜紋，脈虛不渴，多醒少睡，虛火妄動而發(fā)之……實火者，色紅而滿口爛斑，甚者腮舌俱腫，脈實口干?！睂嵒鹫?，多為心脾積熱，上炎口腔，燒灼口腔粘膜而成潰瘍，即《證治準繩》所說：“心脈布于舌上，若心火炎上，熏蒸于口，則口舌生瘡。脾脈布于舌下，若脾熱生痰，痰熱相搏，從相火上炎，亦生瘡者，尤多?！比魧嵒鹬C日久不愈，損傷正氣；或過服清熱寒涼之藥，而傷中氣；或脾胃素虛而生虛火之證。而“虛火不虛”，多為虛實夾雜，寒熱錯雜之證，與脾胃關系十分密切，正如《丹溪心法·口齒》篇曾指出：“口瘡服涼藥不愈者，因中焦土虛，且不能食，相火沖上無制?！薄端氖バ脑础酚涊d：“脾升則肝腎亦升，故水木不郁；胃降則心肺亦降，故金火不滯?；鸾祫t水不下寒，水升則火不上熱。平人下溫而上清者，以中氣之善運也?！比糁袣馐軗p，則氣機不運，火不能降，水不得升，成上熱下寒之證，火熱于上，熏灼口腔，而成潰瘍。復發(fā)性口腔潰瘍，因其病程日久，中氣受損，故多為脾胃虛衰、寒熱錯雜之“虛火”證。

甘草瀉心湯方證探微

甘草瀉心湯首載于《傷寒雜病論》，于《傷寒論》和《金匱要略》各見一次?！秱摗返?58條：“傷寒中風，醫(yī)反下之，其人下利，日數(shù)十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬而滿，干嘔，心煩不得安。醫(yī)見心下痞，謂病不盡，復下之，其痞益甚，此非熱結，但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也，甘草瀉心湯主之?！薄督饏T要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證治》記載：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蝕于上部則聲喝（一作嗄），甘草瀉心湯主之?！眱商幱涊d雖同名甘草瀉心湯，但藥物組成上稍有區(qū)別。《傷寒論》中甘草瀉心湯以炙甘草為君藥，《金匱要略》之甘草瀉心湯以生甘草為君藥?！端幮郧杏谩ぞ碇簧稀げ莶俊费愿什荨吧镁徶袣?、瀉火；炙用溫元氣補中、和藥解毒”，因此《傷寒論》中甘草瀉心湯主治中氣虛弱、痞利俱見之癥，《金匱要略》之甘草瀉心湯主治中焦?jié)駸?、內蘊成毒之癥。二者主治之癥雖不同，但主要病機均是以中焦虛弱，寒熱錯雜，氣機升降失調為主[7]。王子接《絳雪園古方選注》曰：“甘草瀉心，非瀉結熱，因胃虛不能調劑上下，致水寒上逆，火熱不得下降?！背虘浮秱摵髼l辨》曰：“陰邪得逆于下，而陽邪遂阻于上，陽上陰下，是為不交之痞，主之以甘草瀉心湯?！狈街悬S芩、黃連清在上之火，干姜、半夏溫在下之寒，人參、大棗補中焦之虛，成無己在《傷寒明理論》中對此論述為“黃連、黃芩降陽而升陰，干姜、半夏分陰而行陽，人參、甘草、大棗補脾而和中”。《傷寒論直解》載：“陰陽水火，位居上下，而土居其中，上下交合，必由中土?！惫矢什轂a心湯調和脾胃，舒暢氣機，補益中焦之虛的同時，使五臟升降有常，氣機調達，中焦通和，而致下溫上清[8]。

《中國白塞綜合征中西醫(yī)結合診療專家共識（2020年）》指出，白塞綜合癥可歸屬《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》所記載的“狐惑病”范疇，而復發(fā)性口腔潰瘍是其最常見的首發(fā)癥狀[9]。清代名醫(yī)徐靈胎認為：“一病必有一主方，一方必有一主藥?！痹烂乐邢壬苍f過中醫(yī)治療，當辨證論治與專方專藥相結合。甘草瀉心湯作為本病的主方一直沿用至今，并具有良好療效[10]。李發(fā)枝教授[11]認為口腔潰瘍是本方辨證的重要指征，認為其病機為寒熱互結，脾胃虛弱，濕熱不化，上攻下注，與甘草瀉心湯方證相符，臨床用之，多獲良效。謝晶日教授[12]認為該病病機多為脾胃虛弱、濕熱上犯，故臨床用藥選取甘草瀉心湯以清熱化濕解毒，療效顯著。李合國教授[13]從中焦虛弱、寒熱錯雜的角度論治復發(fā)性口腔潰瘍，以甘草瀉心湯為主方進行加減治療，臨床效果顯著。對于君藥甘草的應用，臨床生甘草與炙甘草皆有應用[6，14]，皆有良好療效，臨床應用時，根據(jù)實際情況，偏虛者用炙甘草，偏熱者用生甘草，虛與熱俱明顯者，可生甘草與炙甘草合用。

甘草瀉心湯治療ROU現(xiàn)代研究

1 調節(jié)免疫功能

復發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)生與機體免疫功能失調有密切聯(lián)系[15]。研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞參與復發(fā)性口腔潰瘍從發(fā)生到愈合的整個過程，在愈合期，以CD4+T細胞浸潤為主，發(fā)作期以CD8+T細胞浸潤為主[16]。同時T細胞數(shù)量及CD4+/CD8+比值的異常，導致IL-6、IL-8、TNF-α等各種具有促炎作用的細胞因子的分泌增加，加重潰瘍的嚴重程度[17]。甘草瀉心湯能夠增強機體免疫和抗炎癥能力[18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯能調整機體免疫功能，明顯降低復發(fā)性口腔潰瘍患者CD8+T細胞百分比，并升高CD4+T細胞百分比和CD4+/CD8+比值，使異常的淋巴細胞亞群趨向正常[19]。王金鳳等通過對甘草瀉心湯配方顆粒劑對復發(fā)性口腔潰瘍模型大鼠的治療作用的研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯配方顆粒劑高、中劑量組能升高CD4+，降低CD8+，提高CD4+/CD8+，高、中、低劑量組能降低大鼠血清TNF-α，IL-8含量，提示甘草瀉心湯能通過抑制炎癥因子和調節(jié)T淋巴細胞亞群失衡，對復發(fā)性口腔潰瘍大鼠起到良好的治療作用[20]。李敏等研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯聯(lián)合血竭，能夠明顯抑制大鼠血清中IL-6、TNF-α的表達，有明確的抗炎作用[21]。方中君藥甘草及其有效成分，能夠通過調節(jié)吞噬細胞和樹突狀細胞來調節(jié)免疫應答，保障免疫系統(tǒng)功能正常運行，同時能夠調節(jié)多種細胞因子、免疫抗體及免疫相關蛋白酶的分泌，改善免疫反應和防御系統(tǒng)[22]。有研究顯示，甘草無論是生用還是炙用，均能明顯提高脾氣虛型大鼠的脾腺指數(shù)和胸腺指數(shù)，并能明顯增加大鼠體重[23]。

2 調節(jié)微生物

人體中存在大量微生物，與人體形成“共生”關系，參與人體各種生物學反應，影響各種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后，與人體健康密不可分[24]。與口腔及口腔粘膜密切相關的為唾液菌群，其中鏈球菌、韋榮氏菌、奈瑟菌數(shù)量的變化，對口腔微生態(tài)平衡的影響最為直接，與復發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病關系最為密切的為鏈球菌、韋榮氏菌[25]。研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性口腔潰瘍患者鏈球菌與韋榮氏菌DNA含量低于健康人[26]。臨床研究證明，應用甘草瀉心湯相對于常規(guī)基礎治療，復發(fā)性口腔潰瘍患兒口腔中鏈球菌、韋榮氏菌的含量增高更為明顯[27]。同時，復發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)生與變形鏈球菌、粘性放線菌、具核梭桿菌、牙卟啉單胞菌等口腔致病菌亦有聯(lián)系[28]，而現(xiàn)代藥理研究證明，甘草提取物及黃芩提取物對以上致病菌有明顯抑制作用[29-30]。真菌尤其是念珠菌種當中的白色念珠菌，同樣是口腔潰瘍的常見致病菌[28]，甘草及黃芩中的有效成分對白色念珠菌有明顯的抑制作用，從而抑制了口腔潰瘍的發(fā)展[29，31]?？谇浑`屬于消化系統(tǒng)，口腔微生物與腸道微生物具有同源性，口腔微生態(tài)的平衡受到腸道菌群的影響，腸道菌群的失調會導致口腔微生物菌落的失常，造成潰瘍的產(chǎn)生[32]，甘草瀉心湯能夠通過促進sIgA的表達，調節(jié)腸道菌群，增加益生菌，減少有害菌[33]，進而調節(jié)口腔微生態(tài)，達到對潰瘍的抑制及治療作用。

3 調節(jié)微量元素

微量元素是指含量處于人體總量的萬分之一以下，且每日需攝入量低于100mg的元素。微量元素是人體重要組成成分，對人體生命活動和代謝的平衡有不可或缺的作用[34]。微量元素的異常與復發(fā)性口腔潰瘍有密切關系。有研究顯示，復發(fā)性口腔潰瘍患者血清中鋅、硒、鐵的含量顯著低于健康人，且隨病情程度的加重逐漸降低，同時分析鋅、硒、鐵的缺乏可能與機體細胞免疫和紅細胞免疫的降低有聯(lián)系[35]。也有學者提出，B族維生素如維生素B1、維生素B2、維生素B6及維生素B12的缺乏，也與口腔潰瘍的發(fā)生發(fā)展有一定關系[36]。甘草瀉心湯的組成藥物甘草、黃芩、黃連、人參、半夏、大棗富含多種微量元素，包含與復發(fā)性口腔潰瘍有密切關系的鋅、硒、鐵；人參、大棗富含多種維生素[37-42]，能夠調節(jié)免疫，恢復代謝平衡，促進潰瘍的愈合。鋅劑能促進細胞分裂，從而加快潰瘍創(chuàng)口的愈合速度，含鋅漱口水對復發(fā)性口腔潰瘍愈合有明顯的 促進作用，甘草能夠促進鋅劑對復發(fā)性口腔潰瘍的治療作用，進一步縮短潰瘍創(chuàng)面的愈合時間，并降低復發(fā)風險[43]。

4 其他

甘草瀉心湯能夠降低復發(fā)性口腔潰瘍患者血清中由于感染及自身免疫反應產(chǎn)生的高于正常生理濃度的NO和NOS[44]，對潰瘍起到治療作用。同時方中人參、干姜等藥物能改善微循環(huán)，促進潰瘍創(chuàng)面的愈合[40，45]。

結 語

甘草瀉心湯攻補同施，寒溫并用，和半夏瀉心湯、生姜瀉心湯相比，增加甘草用量，故臨床應用以虛證為主，對復發(fā)性口腔潰瘍患者，能夠起到鎮(zhèn)痛、促進潰瘍愈合的作用，并能降低復發(fā)率?，F(xiàn)代研究表明，甘草瀉心湯具有增強免疫、抗炎、調節(jié)代謝、改善循環(huán)、抗?jié)儭⒖寡趸榷喾N功能，藥理作用復雜，除復發(fā)性口腔潰瘍外，已運用于消化系統(tǒng)疾病、免疫疾病、皮膚疾病、心血管疾病、內分泌疾病等多個領域。