抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎的證機(jī)治要*

張穎 ，羅毅 ，2

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇南京 210028

2 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇南京 210028

甲溝炎是抗腫瘤分子靶向治療中常見的藥物不良反應(yīng)，常見分子靶向藥物包括表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶 （MEK）抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）抑制劑[1-2]。甲溝炎引起的疼痛會(huì)顯著影響患者的生活質(zhì)量和抗腫瘤治療的依從性，這對腫瘤患者來說是一種生理和心理負(fù)擔(dān)[3]。因此，在抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎病程早期采取有效治療手段很有必要。因?yàn)槿狈ψ銐蛴行У碾S機(jī)對照試驗(yàn)和既定指南，目前預(yù)防和治療抗腫瘤靶向藥物相關(guān)性甲溝炎多是基于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)?？诜沫h(huán)類抗生素、外用類固醇、液氮冷凍療法、外用硝酸銀等是目前治療抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎常用的方法[4-5]。但療效往往不盡如人意。甲溝炎屬中醫(yī)“蛇眼疔”范疇，多年來中醫(yī)藥治療“蛇眼疔”顯示了其優(yōu)勢。但目前針對抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎的治療經(jīng)驗(yàn)較少，且大多都立足于個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，缺乏明確的病機(jī)認(rèn)識(shí)和辨證分型治療。筆者基于抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎的發(fā)病機(jī)制和臨床特征，結(jié)合中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)和證候規(guī)律，試闡述抗腫瘤分子靶向藥物引起甲溝炎的病因病機(jī)及治療思路，為臨床治療提供參考。

甲溝炎的臨床特征

1 急、慢性甲溝炎的臨床特征

甲溝炎是指手指甲近端或外側(cè)甲皺襞的炎癥或感染。根據(jù)癥狀持續(xù)時(shí)間和病因，可分為急性、慢性和藥物相關(guān)性甲溝炎。甲襞保護(hù)屏障的破壞是引起甲溝炎的基礎(chǔ)。急性甲溝炎的發(fā)病通常與患者的不良生活習(xí)慣有關(guān)，如咬指甲、頻繁修剪指甲等輕微損傷甲床，破壞甲襞保護(hù)屏障，導(dǎo)致病原體的入侵引起繼發(fā)感染[6]。最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌。臨床表現(xiàn)為局部發(fā)紅、疼痛、水腫，癥狀通常發(fā)生在最初創(chuàng)傷后1周內(nèi)[7]，持續(xù)時(shí)間不超過6周。指甲板下方可能會(huì)出現(xiàn)化膿，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)導(dǎo)致甲板與甲床分離[8]。慢性甲溝炎被定義為持續(xù)超過6周的甲皺襞炎癥。其致病原因是多方面的，通常與反復(fù)暴露于環(huán)境刺激物有關(guān)，經(jīng)常接觸濕氣或化學(xué)刺激物的人患病風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床表現(xiàn)出指甲紅斑和腫脹的程度通常低于急性甲溝炎。若指甲反復(fù)受到刺激，最終可能導(dǎo)致甲板隆起、變色，并與下面的甲床分離[9]。

2 抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎的臨床特征

抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎是在指甲本身及甲周組織病變后發(fā)展而成。早期表現(xiàn)為無菌性炎癥[10]，指甲周圍出現(xiàn)紅斑，水腫和輕微疼痛。后期可因各種刺激繼發(fā)金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等致病菌感染，出現(xiàn)紅腫、搏動(dòng)性疼痛、化膿性病變[11]?？鼓[瘤分子靶向藥物相關(guān)甲溝炎還可并發(fā)甲周化膿性肉芽腫，這是一種良性的血管增生，即在甲皺襞周圍出現(xiàn)柔軟、紅色、肉質(zhì)、非上皮化的腫塊，接觸時(shí)容易出血，類似于向內(nèi)生長的指甲[12]。這些病變表現(xiàn)通常遲發(fā)性，因?yàn)橹讣椎纳L特性，一般患者在用藥4～8周開始出現(xiàn)甲溝炎的癥狀[13]。病變可以發(fā)生在任何手指（趾）上，但拇指，尤其是大腳趾是最常受影響的。臨床上當(dāng)患者抗腫瘤分子靶向藥物劑量減少或停藥后，會(huì)明顯改善患者甲溝炎的病情。但最近一項(xiàng)研究表明，甲溝炎癥狀嚴(yán)重程度與抗腫瘤靶向藥物劑量無關(guān)[14]。

抗腫瘤靶向藥物相關(guān)性甲溝炎的發(fā)生機(jī)制

1 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑

表皮生長因子受體 （EGFR）是一種跨膜糖蛋白，屬于酪氨酸激酶受體 ErbB 家族，EGFR在表皮基底層和毛囊外層的未分化角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，在這些組織的正常分化和增殖中起關(guān)鍵作用。被激活的EGFR通過介導(dǎo)下游途徑發(fā)揮作用，包括 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）途徑和 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）途徑，下游效應(yīng)包括生長刺激、防止細(xì)胞凋亡、抑制分化、細(xì)胞間附著喪失和遷移增加[15]。EGFR抑制劑包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑，多被用于治療實(shí)體瘤如結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等[16]。根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析，EGFRIs 治療導(dǎo)致 17.2% 的患者出現(xiàn)指甲毒性[17]。目前認(rèn)為 EGFR 抑制劑引起甲溝炎是由于基底和基底上角質(zhì)形成細(xì)胞中 EGFR和下游 EGFR 依賴性途徑被抑制所致[18]。通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡率增加，導(dǎo)致甲周表皮厚度變薄和皮膚屏障功能受損，皮膚脆性增加加上局部刺激，指甲板碎片引發(fā)異物樣反應(yīng)，局部釋放炎癥介質(zhì)和募集炎癥細(xì)胞。病原體感染是常見的繼發(fā)過程，金黃色葡萄球菌是常見的致病菌[19]。

2 MEK（絲裂原活化蛋白激酶）抑制劑

EGFR、RAS 或 RAF水平的上游突變可以驅(qū)動(dòng)RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路內(nèi)的效應(yīng)分子激活，匯聚在 MEK 蛋白（MEK1 和 MEK2）上，導(dǎo)致細(xì)胞的惡性增殖、分化[20]。針對該過程的治療策略在于抑制多種癌癥中的 MEK，在下游阻斷這種信號(hào)通路的異常激活，起到抗腫瘤作用。治療包括結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤等[21]。常見MEK 抑制劑包括司美替尼、曲美替尼。MAPK信號(hào)通路是EGFR下游三種不同途徑中常見的一種，與EGFR抑制劑相似，MEK 信號(hào)通路的中斷會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，伴有表皮穩(wěn)態(tài)受損、炎癥和組織損傷[22]，產(chǎn)生甲溝炎的不良反應(yīng)。

3 mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑

PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是多種惡性腫瘤的上調(diào)通路，mTOR 抑制劑通過選擇性抑制腫瘤細(xì)胞中的 PI3K-AKT-mTOR 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路起抗腫瘤作用，常見的包括依維莫司、西羅莫司，已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。鑒于 mTOR在 EGFR、MAPK 和 PI3K 通路下游的作用，其甲溝炎的不良反應(yīng)與 EGFR 抑制劑和MEK 抑制劑相似[23]。

抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎的病因病機(jī)

抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎以指甲的紅斑、水腫、外側(cè)甲皺襞腫脹和壓痛或甲周化膿性肉芽腫病變?yōu)榕R床特征，屬于中醫(yī)學(xué)“蛇眼療”“沿爪療”的范疇，是手足部疔瘡的一種。蛇眼療生于指甲緣，因其色紫而凸，或潰后胬肉高突，形如蛇眼而得名。清代高錦庭《瘍科心徬集辦蛇頭疔蛇眼疔水蛇頭論》中曰：“蛇眼疔，生于手指甲旁尖角間，形如豆粒，色紫半含半露，硬如鐵釘。亦火毒所發(fā)。若有黃頭出如眼者，即以針挑破?！?/p>

1 正虛毒結(jié)為發(fā)病基礎(chǔ)

抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎與一般甲溝炎的區(qū)別在于腫瘤患者“癌毒”蘊(yùn)結(jié)。惡性腫瘤患者多正氣虛餒，加之因外感六淫、內(nèi)傷七情、虛勞損傷等致病因素導(dǎo)致機(jī)體臟腑失和，氣血失調(diào)，瘀血與痰濁互結(jié)而致癌毒內(nèi)蘊(yùn)，聚而成窼囊，癌毒蘊(yùn)蓄則進(jìn)一步耗氣傷血，形成侵襲轉(zhuǎn)移為患?？鼓[瘤分子靶向藥物的使用致藥毒之邪內(nèi)侵、與體內(nèi)之瘀毒相引致瘀血、火毒等病理產(chǎn)物結(jié)聚甲周而發(fā)為甲溝炎。人體是一個(gè)完整統(tǒng)一的有機(jī)體，抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎雖然發(fā)生于體表，但與臟腑有著密切的聯(lián)系。《素問·至真要大論》云：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！?，惡性腫瘤患者發(fā)病基于其臟腑失和，正氣虧虛，氣血運(yùn)化失調(diào)，瘀血、癌毒結(jié)聚于體內(nèi)，火毒挾瘀血結(jié)聚于體表之甲周則發(fā)為甲溝炎。

2 瘀血、火毒為重要致病因素

《外科啟玄·明瘡瘍大便秘結(jié)論》云：“大凡瘡瘍皆由五臟不和，六腑壅滯，則令經(jīng)絡(luò)不通而所生焉。”經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行氣血、聯(lián)屬人體內(nèi)外各組織器官的作用。本病病變部位在四肢末端指甲，由于患者機(jī)體瘀血、癌毒等病理產(chǎn)物久居體內(nèi)，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)阻塞，氣血運(yùn)行失調(diào)，營氣不達(dá)四肢，四肢指甲失養(yǎng)，易受外邪入侵?！锻饪茊⑿っ彲儺?dāng)分三因論》云：“天地有六淫之氣，乃風(fēng)寒暑濕燥火，人感受之則營氣不從，逆于肉理，變生癰腫疔癤?！碑?dāng)腫瘤患者使用抗腫瘤分子靶向藥物致藥毒之邪內(nèi)侵，因正氣不足，藥毒與體內(nèi)癌毒相引，邪氣郁于肌膚易化熱生火，而形成“熱毒”“火毒”等毒邪。因經(jīng)絡(luò)阻塞，局部氣血運(yùn)行失調(diào)，而形成瘀血。瘀血和火熱毒邪等病理產(chǎn)物郁于指甲及甲周不得外瀉越，局部熱盛絡(luò)瘀，熱勝肉腐，甚而壅滯釀膿而發(fā)為本病。

治療思路

1 治病求本，益氣養(yǎng)陰，解毒通絡(luò)

腫瘤的形成離不開“瘀”，惡性腫瘤患者病久機(jī)體正氣虧虛，氣血運(yùn)行無力，瘀血與癌毒結(jié)聚體內(nèi)耗氣傷陰；瘀血、癌毒壅滯經(jīng)絡(luò)又導(dǎo)致全身氣血輸布障礙?！夺t(yī)宗必讀·辨治大法論》曰：“有因氣病而及血者，先治其氣?！睆?qiáng)調(diào)欲治血先治氣。本病全身治療宜以益氣養(yǎng)陰，解毒通絡(luò)為法。益氣養(yǎng)陰可以生脈散合沙參麥冬湯加減化裁，以太子參益氣養(yǎng)陰，麥冬、天冬、沙參養(yǎng)陰生津，五味子藥性酸收，養(yǎng)陰斂肺，諸藥氣陰雙補(bǔ)，體現(xiàn)“補(bǔ)潤斂”法則的相伍。癌腫本身系瘀血癌毒內(nèi)結(jié)，在益氣養(yǎng)陰同時(shí)，應(yīng)加用解毒祛瘀之品，可予丹參、赤芍、桃仁等涼血活血散瘀之品[24]；以七葉一枝花、連翹、白花蛇舌草、半枝蓮等奏清熱解毒，抗癌之效[25]。“氣滯則血瘀，氣行則血行”，因瘀血癌毒易阻滯氣機(jī)，故常于補(bǔ)益藥中加入疏泄行氣之品，如香附、白蒺藜、佛手、香櫞等可調(diào)暢全身氣機(jī)，使補(bǔ)而不滯，補(bǔ)中有行。

2 標(biāo)本兼治，清熱解毒，涼血散瘀

瘀血、火毒作為本病的重要病理因素，其去留決定了疾病的轉(zhuǎn)歸。本病病位雖然在四肢末端，但火毒熱盛，腐敗肉血成膿，瘀血、膿毒膠結(jié)極易流竄入臟腑，引起毒血癥。《醫(yī)學(xué)心悟》曰“患于肢末之處，毒愈凝滯，藥難到達(dá)。”外治法可通過皮膚吸收直達(dá)病所，驅(qū)除頑邪。固本病的治療宜內(nèi)服配合藥物外治，外治是其重要手段。外治應(yīng)當(dāng)以清熱解毒為主，再加用化濁、消散之品以去除瘀血、火熱毒邪。可以黃連解毒湯加減化裁熬成藥汁外漬或熏洗，也可制成藥膏外敷患處，抑或制成酊劑外涂患處。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、黃連、黃柏具有抗炎、抗菌作用，對金黃色葡萄球菌有顯著抑制作用[26]。若熱毒盛者，可加用金銀花、紫花地丁、野菊花、制大黃等清熱解毒；若疼痛難忍者，可加赤芍、乳香、沒藥行氣活血，散瘀止痛；若膿腫已成，尚未破潰者，可加用貝母、天花粉、皂角刺、白芷散結(jié)消腫排膿；若血熱毒甚者，可配伍牡丹皮、生地黃、赤芍等涼血散淤；若膿腫已潰，經(jīng)久不盡，胬肉外翻者，可加用滑石粉、赤石脂、甘草收濕斂瘡。我們體會(huì)到制大黃在外用制劑中不可或缺，既可清熱解毒，又可涼血散瘀，在黃芩、黃連、黃柏基礎(chǔ)上加用制大黃則如虎添翼，療效倍增。

3 辨證論治，證期結(jié)合，內(nèi)外兼顧

抗腫瘤分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎因其使用具體藥物（致病因素）的不同和機(jī)體正邪盛衰的不同，故而在不同病程階段其癥狀也有所不同。由于腫瘤患者體質(zhì)特殊性，在整個(gè)病程中，內(nèi)治應(yīng)始終強(qiáng)調(diào)固護(hù)機(jī)體正氣，扶正以固本，益氣養(yǎng)陰，并注意調(diào)暢全身氣血經(jīng)絡(luò)。外治則以消熱解毒、散瘀通絡(luò)為主，并根據(jù)兼證的不同，組方各有所側(cè)重。臨床運(yùn)用時(shí)可制備成中藥湯劑外漬或熏洗患處，或制成藥膏外敷，或制成酊劑外涂患處，是以內(nèi)外兼顧，事半功倍。

結(jié) 語

抗腫瘤治療引起的分子靶向藥物相關(guān)性甲溝炎作為常見的皮膚不良反應(yīng)很大程度上影響了患者的抗腫瘤治療療效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其治療療效欠佳。筆者基于發(fā)病機(jī)制和臨床特征，結(jié)合中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)和證候規(guī)律，認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，基本病機(jī)為惡性腫瘤患者臟腑失和，正虛毒結(jié)為本；瘀血、火熱毒邪等病理產(chǎn)物郁于肌膚為標(biāo)。治療宜攻補(bǔ)兼施，內(nèi)外兼治。全身治療采用益氣養(yǎng)陰、解毒通絡(luò)之法。局部外治以清熱解毒、活血散瘀通絡(luò)為法，根據(jù)疾病發(fā)展不同的階段，靈活辨證加減用藥，治療有所側(cè)重。