從“腸-腦-皮膚”軸失調(diào)以及痤瘡和抑郁癥的重疊炎癥和免疫機(jī)制探討針刺治療的可能性

曾覺銘，陳丹鳳，李金香

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

尋常痤瘡是累及毛囊皮脂腺的一種多因素疾病，好發(fā)于面部、背部及胸部，主要臨床表現(xiàn)為非炎癥性病變（開放性和封閉性粉刺）或炎癥性病變（丘疹、膿皰或結(jié)節(jié)）等皮損改變，易造成皮膚的色素沉著及瘢痕形成[1]。據(jù)全球皮膚病流行研究統(tǒng)計(jì)，其患病率為9.39%[2]。在國內(nèi)尋常痤瘡的總患病率為39.2%。且小學(xué)生與本科生群體中尋常痤瘡的患病率最高，分別為50.2%、44.5%[3]。其疼痛、瘙癢、色素沉著、皮膚永久性疤痕甚至毀容，以及長期治療所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)給患者的身心健康帶來較大影響，易伴隨不適，情緒壓力如焦慮和抑郁，并可能降低患者的生理和社會(huì)健康，嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生自殺意念，而其不良情緒又進(jìn)一步導(dǎo)致痤瘡加重，進(jìn)而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[4]。因此，尋常痤瘡已成為當(dāng)今和未來人類所面臨的全球公共健康問題之一。當(dāng)前西醫(yī)對(duì)于尋常痤瘡的治療，分為藥物治療以及非藥物治療，而藥物治療為尋常痤瘡的基礎(chǔ)治療，目前治療尋常痤瘡的一線用藥以維A酸類藥物為主，對(duì)于不同程度的尋常痤瘡，或聯(lián)合使用消炎藥、抗菌藥及抗生素類藥物，雖其臨床效果較好，但其副作用較大，且長期使用后易產(chǎn)生耐藥性[5]。因此，尋找更安全有效的方法成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

1930年Stokes和Pillsbury[6]首次提出“腸-腦-皮”軸理論（gut-brain-skin unifying theory）這一假設(shè)，2010年P(guān)etra[7]等通過實(shí)驗(yàn)證明，正式提出了“腸-腦-皮”軸（gut-brain-skin axis）這一理論，該理論強(qiáng)調(diào)，腸道、大腦、皮膚三者之間通過免疫、血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)等系統(tǒng)互相聯(lián)系，且兩兩之間互相影響，具體表現(xiàn)為抑郁、焦慮等情緒狀態(tài)能改變胃腸道功能和微生物組成，最終導(dǎo)致區(qū)域性或系統(tǒng)性的炎癥，其中包括皮膚炎癥。因此，通過將腸道和腸道微生物、大腦以及皮膚作為一個(gè)整體，而非獨(dú)立對(duì)待，進(jìn)而圍繞腸-腦-皮軸進(jìn)行干預(yù)可能是解決尋常痤瘡的重要方法。近年來以雙向調(diào)節(jié)為核心的針刺療法，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)對(duì)尋常痤瘡具有良性的調(diào)節(jié)作用，且能夠起到很好的治療效果。例如，Mansu S S Y等報(bào)道[2]，與藥物治療相比，針灸治療尋常痤瘡的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并且針灸治療后的不良反應(yīng)較少。所以本文將從“腸-腦-皮膚”軸失調(diào)以及痤瘡和抑郁癥的重疊炎癥和免疫機(jī)制入手，就其之間的聯(lián)系以及針灸治療痤瘡及抑郁癥的可能性進(jìn)行探討，以期為臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供思路。

炎癥機(jī)制

1 痤瘡的炎癥機(jī)制

痤瘡的病因復(fù)雜，皮脂穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、激素分泌等參與痤瘡的進(jìn)程。痤瘡的病理變化與幾種類型的免疫細(xì)胞引起的免疫炎癥有關(guān)，例如：白細(xì)胞，朗格漢斯細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，它們通過釋放許多促炎細(xì)胞因子（例如：腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細(xì)胞介素（IL）-1，IL-12）而加劇痤瘡[9-10]。痤瘡丙酸桿菌（P.acnes），是一種革蘭氏陽性厭氧共生菌，是皮膚微生物群的一部分，可維持皮膚穩(wěn)態(tài)[11]。P. acnes普遍地存在于皮脂腺毛囊密集的皮膚區(qū)域，因?yàn)檫@些毛囊產(chǎn)生大量的皮脂，提供富含脂質(zhì)的厭氧環(huán)境，雖然P. acnes在所有個(gè)體皮膚中存在，但痤瘡的發(fā)作取決于個(gè)體對(duì)細(xì)菌的免疫反應(yīng)，引發(fā)粉刺的形成和炎癥介質(zhì)的釋放[12]。通過啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，從而觸發(fā)炎癥細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的釋放，以及它們隨后釋放的炎癥化學(xué)物質(zhì)，如活性氧和TNF-α等[13]。這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)炎癥的形成以及隨后對(duì)卵泡上皮和近真皮的損傷。

1.1 P.acnes激活Toll樣受體，促使促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生

痤瘡形成的關(guān)鍵步驟是脂質(zhì)代謝酸、肽聚糖和脂多糖等細(xì)菌成分與表皮細(xì)胞中Toll樣受體（TLR）的相互作用。TLR激活后啟動(dòng)NF-kB等下游信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，包括TNF-α、IL-8和白三烯等炎性細(xì)胞因子[14]。而TLR2和TLR4在皮膚淺層中表達(dá)，在痤瘡的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[15]，且一些體內(nèi)和體外研究表明，TLR2在尋常痤瘡患者中過度表達(dá)[16]。因此，TLR2和4受體水平或與其信號(hào)通路相互作用的不同機(jī)制可能是治療痤瘡的有效靶標(biāo)。

1.2 P.acnes刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的產(chǎn)生

角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），其介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）許多成分的消化，以響應(yīng)外部刺激，如細(xì)菌感染、氧化應(yīng)激和紫外線輻射。MMP根據(jù)其結(jié)構(gòu)和特異性分為五個(gè)主要亞組，例如膠原酶，明膠酶，鏈球蛋白溶解素等。MMP與炎癥有關(guān)，生理上能起到維持真皮細(xì)胞外基質(zhì)的作用，病理上會(huì)導(dǎo)致皮膚的組織破壞和疤痕形成。研究發(fā)現(xiàn)，在痤瘡患者的皮脂中發(fā)現(xiàn)了幾種類型的MMP，包括MMP-1，MMP-9和MMP-13，而P.acnes會(huì)觸發(fā)MMPs的活性增加[17]。Hammam等人觀察到[18]，在痤瘡患者血液中，MMP-9水平與正常對(duì)照水平相比有顯著升高。此外，在比較輕度，中度和重度病例之間的水平時(shí)，MMP有顯著差異。其水平與炎癥性膿皰和結(jié)節(jié)但無疤痕的區(qū)域數(shù)量之間也存在關(guān)聯(lián)。Ozkanli S[19]等人研究發(fā)現(xiàn)，不同水平的MMP表達(dá)可能有助于不同類型的痤瘡病變的發(fā)展，而異維A酸可能是通過誘導(dǎo)的MMP-9和-13的減少從而對(duì)尋常痤瘡產(chǎn)生治療效果[20]。

1.3 P.acnes刺激T淋巴細(xì)胞

近年來，人們還強(qiáng)調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)細(xì)胞在痤瘡過程中的重要性。研究證實(shí)，作為表皮唯一的抗原提呈細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞可能處理被釋放到皮脂腺導(dǎo)管的P.acnes的免疫原性蛋白，而后朗格漢斯細(xì)胞又可能將抗原呈遞給局部淋巴結(jié)中的CD4+T細(xì)胞。組織學(xué)研究表明，CD4+T細(xì)胞是痤瘡病變?cè)缙谘装Y浸潤（6-72 h）中白細(xì)胞系統(tǒng)中數(shù)量最多的細(xì)胞，而CD8+T細(xì)胞是后期炎癥浸潤數(shù)量最多的細(xì)胞，這表明它們可能參與P.acnes定植引發(fā)的免疫反應(yīng)[21]。最近的體外研究表明，P.acnes通過誘導(dǎo)Th1和Th17淋巴細(xì)胞分泌IL-17，IL-1β，IL-6和TNF-α以及其他促炎細(xì)胞因子來刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)[22]。有學(xué)者稱痤瘡為被Th17細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病[23]。因此，調(diào)節(jié)T細(xì)胞引起的免疫反應(yīng)從而治療痤瘡可能是另外一條途徑。

2 抑郁癥的炎癥機(jī)制

一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥在痤瘡患者中的患病率是一般人群的2到3倍，且臨床抑郁癥患者與痤瘡患者之間的確存在相關(guān)性[24]。關(guān)于抑郁的病因有許多生物學(xué)假設(shè)，但炎癥機(jī)制受到越來越多的關(guān)注，已發(fā)現(xiàn)慢性炎癥過程會(huì)影響抑郁的病理生理學(xué)[25]。抑郁患者的外周血炎癥細(xì)胞因子水平較高，尤其是炎癥細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞因子包括但不限于 C反應(yīng)蛋白，IL-17、IL-21、IL-23和 IL-35[26]。此外，這些物質(zhì)影響某些神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、5-羥色胺）的代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、甚至神經(jīng)可塑性，導(dǎo)致神經(jīng)毒性和神經(jīng)元凋亡[27]。炎癥細(xì)胞因子水平越高可能與更嚴(yán)重的抑郁性疾病有關(guān)[28]。最近，越來越多的研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和免疫系統(tǒng)可以相互作用。某些炎性細(xì)胞因子可以通過改變血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的內(nèi)皮細(xì)胞從而使其通透性增加[29]，進(jìn)而促使免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子進(jìn)入大腦。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性因子，進(jìn)一步刺激腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)[30]。例如，在抑郁癥患者的腦脊液和外周循環(huán)血液中均發(fā)現(xiàn)高水平的TNF-α等炎性因子[31]。多項(xiàng)meta分析證實(shí)，與健康志愿者相比，重度抑郁障礙患者的外周IL-6水平升高，這提示IL-6對(duì)抑郁發(fā)展有顯著影響[32]。并且Th17細(xì)胞參與抑郁的疾病過程，相較于未表現(xiàn)出抑郁樣行為的小鼠，在表現(xiàn)出抑郁樣行為的小鼠的大腦中，Th17細(xì)胞的百分比增多了3倍[33]。因此抗炎藥在抑郁患者中作為附加療法和單藥治療時(shí)，可改善抗抑郁藥治療效果[34]。與此同時(shí)，抗抑郁藥介導(dǎo)的臨床抑郁癥狀緩解已被證明可同時(shí)使炎癥細(xì)胞因子濃度正?；痆35]。

中醫(yī)對(duì)于“腸-腦-皮”軸的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)內(nèi)并無“腸-腦-皮”軸這一名詞，但作為中醫(yī)學(xué)思想的整體觀已經(jīng)很好的闡明，人是一個(gè)有機(jī)的整體，人體的各組成部分，如器官、經(jīng)絡(luò)、臟腑等，在生理結(jié)構(gòu)上相互聯(lián)系，在病理上相互影響。《景岳全書·真臟脈》中提到：“凡五臟之氣必互相灌溉，故各五臟之中，必各兼五氣”，換而言之，對(duì)于人體活動(dòng)規(guī)律和疾病的發(fā)生、發(fā)展及變化，需從臟腑之間的相互關(guān)系來研究?！夺t(yī)易一理》明確指出：“腦者人身之大主，又曰元神之……腦氣筋入官臟腑，以司視聽言動(dòng)”。說明腦主導(dǎo)著人的精神意識(shí)；腦能調(diào)節(jié)五臟六腑，又是神、魂、魄、意和志所聚集之所，所以大腦能夠協(xié)調(diào)平衡五臟所對(duì)應(yīng)的情志活動(dòng)。《素問·六節(jié)臟象論》云：“心者……其華在面……肺者……其華在毛，其充在皮……脾胃大小腸三焦者……其華在唇四白，其充在肌”，情志失調(diào)，清陽不展，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑陰陽失調(diào)、氣血不周，皮膚病不僅僅是皮毛之疾，而是臟腑皮膚上的病理反映，即有諸內(nèi)，必形諸外。而腦髓依賴脾胃運(yùn)化的水谷精微滋養(yǎng)，用以正常生理活動(dòng)。這與通過腦腸軸通路介導(dǎo)的胃腸道與大腦相互調(diào)節(jié)的過程相契合。“肺與大腸相表里”是藏象學(xué)說的基本理論之一，且“肺合皮毛”，肺部宣發(fā)肅降功能失調(diào)，則易導(dǎo)致腑氣不通，糟粕不下，則腸腑中糟粕之氣將循經(jīng)上傳于面部，導(dǎo)致肌膚疾病的發(fā)生。此外我們長期以來以“肺”為中心探討皮、肺、腸道之間的聯(lián)系[36]，實(shí)質(zhì)上，皮與大腸之間的聯(lián)系與肺既關(guān)聯(lián)又獨(dú)立，它們之間通過經(jīng)絡(luò)在生理結(jié)構(gòu)上相互聯(lián)系，《素問·痿論》說：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[”。病理上，《靈樞·本藏》中記載：“皮厚者，大腸厚，皮薄者，大腸薄”。除此之外經(jīng)過篩選和處理過的糞汁做成中藥的金汁，對(duì)于熱毒熾盛的皮膚病，有著良好的涼血消斑的作用[37]。

痤瘡、抑郁癥和“腸-腦-皮”軸的關(guān)聯(lián)

尋常痤瘡中釋放的許多炎性細(xì)胞因子也在抑郁癥中釋放，這表明這兩種疾病之間可能存在關(guān)聯(lián)。通常“腸-腦-皮”軸用于描述腸道微生物群、情緒狀態(tài)以及皮膚炎癥之間的相關(guān)性，該軸可能與尋常痤瘡和抑郁之間的重疊機(jī)制相關(guān)[38]。HPA軸、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和腸道微生物群是“腸-腦-皮”軸的關(guān)鍵元素，它們?cè)趯こｐ畀徍鸵钟舭Y之間的關(guān)聯(lián)中起著重要作用。

1 HPA軸是痤瘡和抑郁癥之間的橋梁

人們觀察到，在心理應(yīng)激階段，皮膚的平衡狀態(tài)、表皮的完整性以及抗菌屏障會(huì)受到破壞，從而增加皮膚的感染風(fēng)險(xiǎn)，引起一系列皮膚疾病或癥狀[39]，這可能是通過影響神經(jīng)、免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響皮膚健康，具體途徑包括：中樞途徑（下丘腦-垂體-腎上腺軸hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）和外周途徑（如皮內(nèi)HPA軸）等[40]。HPA軸是身體對(duì)壓力反應(yīng)的主要協(xié)調(diào)器之一[41]。由下丘腦室旁核、垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)三部分組成。急性或慢性應(yīng)激激活HPA軸，促使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌，并最終通過腎上腺皮質(zhì)獲得糖皮質(zhì)激素（GC）。越來越多的研究表明，HPA軸可能參與痤瘡和抑郁癥的發(fā)展。以中樞HPA和外周HPA軸為通道，以CRH、ACTH和GC等激素為中介，使皮膚與大腦之間產(chǎn)生相互作用[42]。我們將其稱為腦-皮聯(lián)結(jié)，其可能有助于我們理解痤瘡和抑郁癥之間的相互作用。

1.1 CRH的作用下丘腦在壓力下激活HPA軸釋放CRH[43]，CRH在大腦中的解剖分布表明，這種肽不僅是神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，而且還以神經(jīng)調(diào)節(jié)的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)[44]。在皮膚中，CRH可由幾種外周細(xì)胞產(chǎn)生，例如皮脂細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞[45]。通過免疫組化法研究痤瘡患者發(fā)現(xiàn)，CRH在痤瘡參與的皮膚中表達(dá)豐富，特別是在皮脂腺中，它可以刺激多種信號(hào)通路，調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞的凋亡、增殖和分化以及抗或促炎活性，進(jìn)而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)展和惡化[46]。并且在重度抑郁癥患者中，CRH水平較高，其通過與CRHR受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)抑郁相關(guān)癥狀[47]。

1.2 ACTH的作用痤瘡是經(jīng)典的雄激素介導(dǎo)的皮膚病[48]，而毛囊和皮脂腺是性腺和腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素類固醇的目標(biāo)[49]。ACTH可以作用于腎上腺皮質(zhì)以釋放皮質(zhì)醇和雄激素（睪酮、雄烯二酮、去氫表雄酮）從而加重痤瘡[50]。而在一項(xiàng)對(duì)于重度抑郁癥患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，抑郁組的ACTH水平明顯高于非抑郁組[51]。

1.3 GC的作用 GC已被證明可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活，事件的情緒評(píng)估以及對(duì)壓力的反應(yīng)，而在抑郁患者中發(fā)現(xiàn)唾液中GC濃度升高和糖皮質(zhì)激素受體（GR）表達(dá)的變化[52]，并且某些內(nèi)分泌化學(xué)物質(zhì)可能通過直接刺激GR與皮質(zhì)醇通路相互作用。例如鄰苯二甲酸酯，被證明可以激活GR并促進(jìn)GR依賴性脂肪生成和脂肪生成[53]。另外糖皮質(zhì)激素也具有促炎作用，例如，在同一例抑郁患者中發(fā)現(xiàn)高濃度的糖皮質(zhì)激素以及小膠質(zhì)細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和C反應(yīng)蛋白[54]。

2 神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽的作用

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括去甲腎上腺素（NE）、腎上腺素（E）等，這些遞質(zhì)可反應(yīng)外周交感-腎上腺髓質(zhì)機(jī)能狀態(tài)，各種遞質(zhì)濃度和抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵誘因[25]，且25%～50%的交感神經(jīng)末梢靶向皮膚效應(yīng)器。因此神經(jīng)遞質(zhì)在痤瘡和抑郁癥中也起到了一定作用。例如：Borrel V等人研究發(fā)現(xiàn)NE及E可以調(diào)節(jié)P. acnes的生物膜形成及其對(duì)皮脂的產(chǎn)生[56]。而且NE的水平在抑郁癥中，其含量可能不是減少而是增多[57]。

各種研究證明，毛囊胚層內(nèi)的炎癥過程受到神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)，特別是P物質(zhì)[58]。P物質(zhì)刺激肥大細(xì)胞增殖，脫顆粒和促炎細(xì)胞因子的釋放，其中包括：IL-1，IL-2和TNF - α。對(duì)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞T和中性粒細(xì)胞有趨化作用[59]，P物質(zhì)可引起皮脂腺的增殖和分化，并增加皮脂細(xì)胞中的脂質(zhì)合成[60]。并且P物質(zhì)由Tac1基因所編碼，而Tac1神經(jīng)元參與的伏隔核—蒼白質(zhì)神經(jīng)環(huán)路調(diào)控小鼠快感消失行為的發(fā)生，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[61]。

腸道微生物群在痤瘡和抑郁癥中的聯(lián)系

痤瘡和抑郁癥除受心理因素影響外，也與胃腸道有關(guān)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，皮膚與大腸之間關(guān)系密切，腸道及皮膚都與人體外環(huán)境直接接觸，二者有類似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)支配通路，皮膚疾病能引起大腸病變；大腸疾病也能引起多種皮膚病，這就是“皮腸同病”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)證明皮膚與腸道之間確實(shí)存在密切聯(lián)系[62]。且腸道有“第二大腦”之稱，近年來有關(guān)“腦腸軸”的研究越來越深入。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在生理上，能促進(jìn)人體免疫系統(tǒng)的成熟，保持天然屏障的完整性。在病理上，腸道菌群通過改變免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，重塑免疫微環(huán)境，促進(jìn)或干擾特定疾病的發(fā)展。這中間既包括了免疫、新陳代謝，也包括大腦功能。研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者皮膚表面的痤瘡丙酸桿菌的維生素B12的生物合成通路顯著下調(diào)[63]，維生素B12都是由微生物合成的，并且需要腸道分泌物的輔助才能被人體吸收，而B族維生素缺乏會(huì)導(dǎo)致痤瘡、白癜風(fēng)和皮炎等皮膚疾病[64]。并且維生素B神經(jīng)元功能至關(guān)重要，其缺乏與抑郁癥有關(guān)[65]。腸道菌群在影響胃腸道消化，食物吸收和維持腸道完整性的，促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)方面也起著重要作用。最新的研究表明，腸道菌群通過對(duì)改變核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域2的活動(dòng)，改變了小鼠的行為和代謝[66]。人體腸道中含有大量的共生細(xì)菌，腸道菌群成為人體中不可忽視的免疫生物，因此，通過腸道菌群，我們可以緩解和治療疾病。

1 痤瘡的腸道微生物群

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[67]，在屬水平上，尋常痤瘡患者腸道內(nèi)雙歧桿菌、丁酸菌、乳酸桿菌等均有所減少。尋常痤瘡患者和健康對(duì)照組之間觀察到的差異揭示了腸道微生物群變化與尋常痤瘡之間的聯(lián)系。而雙岐桿菌等菌群能抑制Th17的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)免疫力[68]?？寡紫嚓P(guān)細(xì)菌（如丁酸桿菌、梭狀芽胞桿菌、乳球菌等）豐富度較低也與痤瘡男性炎癥增加有關(guān)[69]。因此腸道菌群的改變能抑制或促進(jìn)皮膚炎癥[70]。腸道屏障，是抵御外部環(huán)境的最大和最重要的屏障。短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道菌群的消化產(chǎn)物，是腸道上皮細(xì)胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)，維持腸道屏障的完整性，但在痤瘡患者中其微生物群改變可導(dǎo)致SCFAs的減少[71]，從而導(dǎo)致腸道屏障功能障礙并促進(jìn)痤瘡炎癥的發(fā)展。

2 抑郁癥的腸道微生物群

在人體研究中，抑郁癥與腸道微生物群組成的變化有關(guān)，通常以多樣性和豐富度降低的形式出現(xiàn)[72]，在抑郁癥患者中，以毛螺菌科和瘤胃菌科家族為主的菌群多樣性降低。而糞桿菌和瘤胃球菌的為主的豐富度降低。此外有實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)，能通過Intestinal flora-blood-brain（腸道菌群-血液-腦屏障）從而改善小鼠的抑郁狀態(tài)[73]并且在穩(wěn)定和緊張的條件下，腸道共生菌可能通過不同的途徑（如神經(jīng)發(fā)生，神經(jīng)傳遞等）向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送信號(hào)。細(xì)菌及其產(chǎn)物還可能通過血液循環(huán)和細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)在大腦中誘導(dǎo)炎癥，這反過來又能影響情緒和行為[74]。抑郁狀態(tài)可改變腸道屏障功能，導(dǎo)致LPS和其他分子釋放到血液中并刺激TLRs，從而產(chǎn)生許多促炎細(xì)胞因子，例如IL-6、IL-1β和TNF-α[75]。這些炎性細(xì)胞因子可以穿過血腦屏障，到達(dá)常駐腦細(xì)胞并作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的受體，直接或間接的促進(jìn)抑郁癥的發(fā)展[76]。

針灸的治療作用

痤瘡在中醫(yī)學(xué)中屬于“粉刺”“面瘡”“暗瘡”等范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“汗出見濕，乃生痤痱……勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”的記載。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病病因不外乎陰陽、內(nèi)外，得之于陽者，由于風(fēng)雨寒暑等外感病邪，得之于陰者，則是得之于飲食居處、喜怒等原因，得之于外而傷及皮膚、經(jīng)絡(luò)，得之于內(nèi)而累及臟腑，諸邪互結(jié)于肌膚而發(fā)為痤瘡。當(dāng)今社會(huì)以形成快餐式時(shí)代，現(xiàn)今痤瘡患者的發(fā)病因素多與飲食以及精神壓力等有關(guān)，故現(xiàn)代醫(yī)家在總結(jié)前人的基礎(chǔ)上又提出了自己的觀點(diǎn)，黃云等[77]提出如濕熱、血瘀、痰凝、肝郁等。黃鶯[78]基于三焦辨證認(rèn)為雖然痤瘡的表現(xiàn)在面部，但究其內(nèi)因是因?yàn)轱嬍硞捌⑽福鴮?dǎo)致運(yùn)化失司，水濕內(nèi)停，日久成濕郁化熱，濕熱夾痰，或外部感受濕熱之邪，內(nèi)外相互搏結(jié)，凝滯肌膚而發(fā)。相對(duì)于西醫(yī)藥物，運(yùn)用中醫(yī)針灸治療痤瘡可以達(dá)到清熱利濕、行氣消腫、軟堅(jiān)散結(jié)、調(diào)和陰陽的作用，故臨床上針灸治療痤瘡應(yīng)用較為廣泛，且針灸療法副作用小，越來越被更多的人所接受。①針刺可改善痤瘡患者皮損：針刺作為中醫(yī)最具特色的外治療法，可直接作用于肌膚，起到祛腐散結(jié)，消腫排膿，疏通經(jīng)絡(luò)，瀉熱解毒的效果。丁祖列等[79]運(yùn)用針刺治療濕熱體質(zhì)痤瘡，治療后濕熱體質(zhì)評(píng)分及痤瘡皮損積分均明顯改善，賈希瑞[80]運(yùn)用針法分步治療女性陽虛火郁型痤瘡，經(jīng)過治療后，其痤瘡聚集變小、根基變淺，效果明顯。②針刺可通過降低炎癥因子及抑制炎癥及免疫反應(yīng)來改善痤瘡患者皮損及抑郁癥狀：龐瑞康[81]等采用針刺治療脾胃濕熱類型痤瘡患者，治療后痤瘡患者TNF-α、IL-6等炎性因子明顯降低，且患者皮損狀況及情緒相較于西藥組有著明顯好轉(zhuǎn)。此外針刺能通過改善TLR2、TLR4的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)[82]。并且通過抑制MMP-9的表達(dá)來保護(hù)血腦屏障[83]。③針刺可抑制HPA軸相對(duì)亢進(jìn)：奚晗清[84]等發(fā)現(xiàn)針刺療法通過HPA軸可明顯降低大鼠的相關(guān)血清CRH、ACTH及皮質(zhì)醇的含量，同時(shí)緩解負(fù)面情緒。④針刺可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽的水平：郭鑫[85]等通過針刺失眠大鼠發(fā)現(xiàn)，針刺后其血清NE水平含量明顯較低。且對(duì)于P物質(zhì)水平同樣有降低作用[86]。⑤針刺對(duì)腸道及腸道菌群有調(diào)節(jié)作用：侯天舒[87]等用電針刺激“天樞”“足三里”“上巨虛”等腧穴后發(fā)現(xiàn)，大鼠的腸道菌群豐度值和多樣性數(shù)值較治療前明顯升高，腸道菌群中益生菌（乳酸桿菌和毛螺科菌）含量升高，革蘭氏陽性菌（雙酶梭菌）含量減低。除此之外針灸能上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，從而抑制腸道免疫反應(yīng)，維持腸道菌群多樣性和腸黏膜功能完整性[39]。

討 論

綜上所述，痤瘡和抑郁癥重疊的炎癥和免疫機(jī)制基于腸-腦 -皮膚軸的失調(diào)。

痤瘡和抑郁癥相關(guān)的炎癥可以通過腦-皮膚軸相互作用，該軸由HPA軸、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽控制。此外，痤瘡和抑郁癥還可通過腸-皮膚軸和腸-腦軸導(dǎo)致腸道微生物紊亂及腸道屏障破壞。反過來，腸道微生物組的紊亂及腸道屏障破壞會(huì)加劇痤瘡和抑郁癥的炎癥反應(yīng)。因此多靶點(diǎn)、全方位的治療可能更有效果。但目前西醫(yī)的治療效果不能令人滿意。而針灸治療痤瘡和抑郁癥的作用越來越受重視與歡迎。與其他治療方式相比，中醫(yī)針灸療法因其“簡便廉驗(yàn)”的特點(diǎn)，可疏通經(jīng)絡(luò)、協(xié)調(diào)臟腑、調(diào)和陰陽，在臨床得到廣泛應(yīng)用。并且有著療效確切、操作簡單、成本低廉且無創(chuàng)傷性及毒副作用的獨(dú)特優(yōu)勢。所以針灸治療痤瘡和抑郁癥已廣泛應(yīng)用于臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中。針灸可通過免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)機(jī)制從而調(diào)節(jié)如TNF、IL-6、IL-17等炎癥因子的水平，或通過抑制Toll受體的表達(dá)、抑制過度的免疫反應(yīng)或通過調(diào)節(jié)HPA軸，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽的含量，來減輕免疫和炎癥反應(yīng)，從而改善痤瘡及抑郁癥。也能影響體內(nèi)腸道菌群的變化，修復(fù)腸道屏障，進(jìn)而調(diào)節(jié)痤瘡、痤瘡伴隨的胃腸道癥狀及抑郁癥。雖然許多研究表明了針刺治療痤瘡和抑郁癥的積極結(jié)果，但是也存在著不足，如針灸通過是通過何種通路來調(diào)節(jié)痤瘡的作用機(jī)制尚未完全闡明、針刺不同程度的痤瘡時(shí)其效果是否存在差異性、現(xiàn)階段缺乏高質(zhì)量臨床和動(dòng)物試驗(yàn)、以及標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案等，這些問題仍需探索和解決。

總之，本文將臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中針刺通過“腸-腦-皮膚”軸失調(diào)以及痤瘡和抑郁癥的關(guān)鍵重疊炎癥和免疫機(jī)制研究進(jìn)行了匯總，以期為臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供潛研究思路。但是，鑒于目前研究的局限性，未來研究仍有必要從腸-腦-皮”軸角度深入探討針刺治療痤瘡及抑郁癥的作用機(jī)制，并對(duì)完善相關(guān)觀察指標(biāo)的變化。