犬多形紅斑伴發(fā)真菌感染病例的診治

李馨秋 ， 吳 楠 ， 張 迪

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193 ; 2.北京康樂(lè)寶動(dòng)物醫(yī)院皮膚病中心 ， 北京 海淀 100081)

多形紅斑(Erythema multiforme,EM)是犬的一種罕見(jiàn)的免疫介導(dǎo)性皮膚病，主要影響皮膚、黏膜及二者交界處。典型臨床癥狀包括邊界清晰的靶型或牛眼樣病變，還可能出現(xiàn)紅斑、丘疹、鱗屑、結(jié)痂以及炎癥后皮膚色素沉著。病灶主要位于腹部、腹股溝、腋下、口腔黏膜、耳廓和爪墊區(qū)域[1]。治療方案以免疫調(diào)節(jié)為主，預(yù)后一般良好。筆者對(duì)1例重癥EM伴發(fā)真菌感染患犬的診療過(guò)程以及預(yù)后進(jìn)行詳細(xì)描述，以供臨床診療參考。

1 病史

就診病例為1只家養(yǎng)混血犬，7周歲，雄性未去勢(shì)，體重8.1 kg。主訴從2019年9月底開(kāi)始出現(xiàn)全身瘙癢、腹部紅斑丘疹、腿外側(cè)結(jié)痂、雙耳較臟的情況。曾皮下注射頭孢維星鈉0.1 mL/(kg·bw)，2周1次；口服頭孢氨芐15 mg/(kg·bw)，1日2次；口服潑尼松龍(劑量不明)；外用多種噴劑(成分不明)。按此治療3個(gè)月，癥狀持續(xù)惡化。就診前幾日食欲較差。

2 臨床檢查

2.1 體格檢查 初診時(shí)，患犬精神狀態(tài)緊張，體格較瘦，體況評(píng)分 3/9；觸診較為敏感，皮溫較高；體表淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯增加；耳道檢查，外耳道有大量分泌物；腹部紅斑丘疹，爪墊有白色痂皮。主人自主停藥，3周后臨床癥狀?lèi)夯黠@，就診后再次進(jìn)行體格檢查，可見(jiàn)外耳廓有大量黃色蠟樣分泌物和增生，患犬四肢外側(cè)痂皮增多、皮膚色素沉著，腹部出現(xiàn)多量靶樣病變、皮膚干燥，爪墊白色區(qū)域擴(kuò)大。

病情惡化后住院，耳部病變嚴(yán)重，患犬四肢外側(cè)出現(xiàn)牛眼樣病變和部分表皮脫落，黃色厚層痂皮覆蓋體側(cè)。

2.2 皮膚學(xué)檢查 初診時(shí)，皮膚淺表可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞和胞內(nèi)吞噬的球菌。復(fù)診時(shí)，黃色痂皮中可見(jiàn)大量馬拉色菌。

2.3 血液學(xué)檢查 初診時(shí)，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)中的紅細(xì)胞象均處于參考范圍之內(nèi)，中性粒細(xì)胞和血小板輕度升高。血清生化檢查結(jié)果顯示，球蛋白升高、白蛋白降低，堿性磷酸酶(ALP)輕度升高，其他未見(jiàn)明顯異常。

2.4 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 住院后，經(jīng)驗(yàn)性用藥未能控制感染，故而進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。細(xì)菌培養(yǎng)可見(jiàn)2種菌落，其中的革蘭陰性桿菌對(duì)頭孢哌酮、美羅培南、亞胺培南、左氧氟沙星、阿米卡星和慶大霉素敏感，革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)阿米卡星和慶大霉素敏感。

2.5 組織病理學(xué)檢查 住院后，對(duì)患犬進(jìn)行了活組織檢查，組織病理學(xué)結(jié)果顯示表皮增生，被過(guò)度角化和一些充滿中性粒細(xì)胞的膿皰所覆蓋。真皮-表皮交界處被中量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表皮各層頻繁出現(xiàn)凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞。部分毛囊和發(fā)干內(nèi)可見(jiàn)大量真菌菌絲(圖1)。提示重癥EM和真菌感染。

3 診斷

該患犬初次就診時(shí)血清生化檢查顯示球蛋白升高，可能是皮膚炎癥反應(yīng)所致；白蛋白下降，可能是食欲不良或肝臟功能下降導(dǎo)致白蛋白合成不足；前兩者同時(shí)發(fā)生提示炎癥、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴組織增生性疾??；ALP輕度升高，可能與肝臟功能異?；驊?yīng)激相關(guān)。針對(duì)該患犬的鑒別診斷包括感染性皮膚病、免疫介導(dǎo)性皮膚病、藥物反應(yīng)、過(guò)敏性皮膚病。綜合考慮體格檢查、皮膚學(xué)檢查、血液學(xué)檢查結(jié)果，并結(jié)合組織病理學(xué)檢查結(jié)果，最后確診為重癥EM伴發(fā)馬拉色菌感染。

4 治療

初期治療：(1)抗細(xì)菌感染：派奧潔?(3%葡萄糖酸氯己定、專(zhuān)利糖麗、甲殼素等)抗細(xì)菌藥浴，1周1～2次，在紅斑丘疹處外用夫西地酸軟膏，1日1～2次，用不含酒精的濕紙巾日常清潔皮膚。(2)免疫抑制：口服潑尼松龍1.25 mg/(kg·bw),1日2次，1周后，病情較為穩(wěn)定，逐漸用環(huán)孢素代替潑尼松龍，以降低皮質(zhì)類(lèi)固醇的用量和頻率。(3)治療外耳炎：生理鹽水清洗外耳道，隔日1次，耳可舒?(氫化可的松醋丙酯、硝酸咪康唑、硫酸慶大霉素、液體石蠟)外用涂抹，1周1～2次。(4)排除食物過(guò)敏：使用皇家?成犬低過(guò)敏性全價(jià)處方糧進(jìn)行食物排除激發(fā)試驗(yàn)。

初期治療以潑尼松龍、環(huán)孢素、己酮可可堿的聯(lián)合使用未能控制癥狀，病情反復(fù)并且有惡化趨勢(shì)。根據(jù)病情發(fā)展情況，主治獸醫(yī)師決定采用誘導(dǎo)劑量的潑尼松[口服2 mg/(kg·bw·d)]、環(huán)孢素[口服5.4 mg/(kg·bw·d)]、硫唑嘌呤[口服1.7 mg/(kg·bw·d)]三重免疫抑制療法，并用阿莫西林克拉維酸鉀控制繼發(fā)感染。治療2周，感染依舊。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的結(jié)果改用阿米卡星[皮下注射15 mg/(kg·bw·d)]，直至細(xì)菌感染得到控制后停藥。

活組織檢查發(fā)現(xiàn)大量馬拉色菌感染，治療調(diào)整為使用Dr.Skin?4%抗菌抗霉香波和口服伊曲康唑5 mg/(kg·bw·d)，同時(shí)環(huán)孢素的使用頻率降為隔日1次。待真菌培養(yǎng)結(jié)果顯示陰性后，停用伊曲康唑，并將環(huán)孢素調(diào)回1次/d。盡管皮膚癥狀得到了較為理想的控制，但肝酶[主要是ALP和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]持續(xù)升高，因此下調(diào)潑尼松，皮膚出現(xiàn)新發(fā)病灶，連續(xù)2周皮下注射阿米卡星15 mg/(kg·bw·d)、口服潑尼松1.5 mg/(kg·bw·d)、配合使用保肝加強(qiáng)腚，病情穩(wěn)步緩解，但肝酶依舊超高。聯(lián)合用藥已逾1月，再次嘗試降低潑尼松的用藥頻率和劑量，直至完全停用，未見(jiàn)反彈。期間雖持續(xù)使用保肝加強(qiáng)腚，但肝酶依舊居高不下。住院3個(gè)月后病情穩(wěn)定，建議出院，每周復(fù)查肝功，停用潑尼松后肝酶大幅下降，約1個(gè)月恢復(fù)至正常水平。而后每2周復(fù)診1次，緩慢降低環(huán)孢素和硫唑嘌呤的用量和頻率，待被毛正常生長(zhǎng)后停用環(huán)孢素，復(fù)診延長(zhǎng)至2個(gè)月1次。最終將硫唑嘌呤降至1.6 mg/(kg·bw)，3日1次，皮膚恢復(fù)正常，預(yù)后良好，但病因未明，可能復(fù)發(fā)。

5 討論

目前EM的診斷主要是通過(guò)組織病理學(xué)進(jìn)行確診。在人醫(yī)方面，常通過(guò)病灶外觀及范圍、表皮脫落面積、是否涉及黏膜或皮膚黏膜交界處等臨床特征來(lái)劃分EM、史蒂芬-強(qiáng)森綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis,TEN)[2]。該患犬臨床癥狀最為嚴(yán)重時(shí)已經(jīng)涉及皮膚黏膜交界處且皮膚病變超過(guò)了體表面積的50%，因此也可認(rèn)為是SJS。該患犬活組織檢查中出現(xiàn)了EM典型的細(xì)胞毒性界面性皮炎，同時(shí)可見(jiàn)馬拉色菌感染。

表1 EM、SJS、TEN臨床分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]

EM的治療原則同其他免疫介導(dǎo)性皮膚病一致，以免疫抑制為主，避免原發(fā)病因。其潛在病因包括藥物介導(dǎo)、感染(細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng))、食物過(guò)敏、疫苗接種、腫瘤等，但大多數(shù)情況下根本病因不明[1-2]。EM的具體治療方案包括：(1)停用目前使用的所有藥物和補(bǔ)充劑。(2)避免容易過(guò)敏的飲食。(3)使用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物[1-3]。該患犬最終的用藥方案包括潑尼松、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、伊曲康唑、阿米卡星，還需配合使用低敏處方糧和抗真菌藥浴。

皮質(zhì)類(lèi)固醇的抗炎作用和免疫抑制作用可以有效緩解潛在的免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的攻擊[4]，因此嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)性皮膚病首選皮質(zhì)類(lèi)固醇進(jìn)行治療。犬的口服誘導(dǎo)劑量為1～3 mg/(kg·bw)，1日1～2次，維持劑量為0.5～2 mg/(kg·bw)，2日1次[1]。潑尼松雖然價(jià)格便宜、療效明顯，但不良反應(yīng)也較為常見(jiàn)，其中包括多飲多尿、嘔吐腹瀉、胃腸道潰瘍、肝酶升高、胰腺炎等[5]。

環(huán)孢素是犬免疫介導(dǎo)性疾病的常用藥物之一。犬的口服誘導(dǎo)劑量為5～12.5 mg/(kg·bw)，1日1～2次，癥狀緩解后緩慢降至最低有效劑量[1]。唑類(lèi)抗真菌藥可以通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450 3A酶，降低環(huán)孢素的代謝，不同程度地提高環(huán)孢素的血藥濃度[6]。聯(lián)合用藥時(shí)，環(huán)孢素劑量減半或降低用藥頻率，伊曲康唑劑量不變，視病情進(jìn)行調(diào)整。環(huán)孢素雖然比潑尼松昂貴、起效較慢，但在犬的標(biāo)準(zhǔn)劑量下不良反應(yīng)較輕，未見(jiàn)人醫(yī)臨床中常見(jiàn)的腎毒性。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嘔吐腹瀉，通過(guò)冷凍環(huán)孢素膠囊并與食物一同飼喂即可緩解，嚴(yán)重者使用止吐寧和甲硝唑也可治療[7]。

硫唑嘌呤與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效果，可以減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的用量，目前已廣泛應(yīng)用于犬免疫介導(dǎo)性疾病的治療，成本相對(duì)較低，耐受性良好[4]。硫唑嘌呤的犬的口服誘導(dǎo)劑量為1.5～2.5 mg/(kg·bw)，1～2日1次，維持劑量為1.5～2.5 mg/(kg·bw)，2～3日1次[1]。其主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、急性胰腺炎、肝毒性和胃腸道不適[4-5]。

雖然環(huán)孢素和硫唑嘌呤的安全性較高，但是與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用會(huì)極大程度增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如有不慎，其對(duì)生化指標(biāo)的影響和對(duì)病患機(jī)體的損傷可能會(huì)比EM本身更為嚴(yán)重，可能會(huì)威脅生命。若病情較重，建議住院治療，一方面便于主治獸醫(yī)師在誘導(dǎo)期監(jiān)測(cè)患犬體況和各項(xiàng)指標(biāo)，調(diào)整藥物劑量和種類(lèi)；另一方面可以對(duì)患犬進(jìn)行較為徹底的體表清潔，以防極度免疫抑制狀態(tài)下的繼發(fā)感染。該患犬在三者聯(lián)合使用的過(guò)程中肝酶急劇升高，主治獸醫(yī)師對(duì)藥物劑量的調(diào)整順序是先潑尼松，再環(huán)孢素，最后是硫唑嘌呤。起初試圖下調(diào)潑尼松的劑量卻導(dǎo)致皮膚癥狀反彈，待環(huán)孢素和硫唑嘌呤確實(shí)發(fā)揮作用后再次嘗試取得成功，而且停用潑尼松后肝酶大幅下降至正常水平。整個(gè)治療過(guò)程中未見(jiàn)腎毒性和骨髓抑制。有報(bào)道稱(chēng)，如果病患對(duì)于潑尼松、環(huán)孢素和/或硫唑嘌呤反應(yīng)不佳，可以嘗試使用奧拉替尼[8]，但其作用機(jī)理尚不明確，還需大量試驗(yàn)驗(yàn)證療效。