化工產(chǎn)品中氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

郭艷浩，蒿慶輝，郝思媛，張亞通，蘇 榮，段迎梅

（河北科技大學(xué) 理學(xué)院，石家莊 050018）

0 引 言

在有機(jī)反應(yīng)中，1 個(gè)試劑往往會(huì)與其中2 個(gè)或2 個(gè)以上的官能團(tuán)作用，基團(tuán)保護(hù)就是先將不需要發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)保護(hù)起來，待其他基團(tuán)反應(yīng)完成后，再去除保護(hù)基。

保護(hù)基的過程分為上保護(hù)基和去保護(hù)基，上保護(hù)基過程是使保護(hù)試劑與需要被保護(hù)的基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)；去保護(hù)基的過程是選擇合適的反應(yīng)條件恢復(fù)到原來基團(tuán)的狀態(tài)。

理想的保護(hù)基應(yīng)是：（1） 能選擇性地、容易地與被保護(hù)的基團(tuán)反應(yīng)，達(dá)到高轉(zhuǎn)化率；（2） 與保護(hù)基反應(yīng)后，所生成的結(jié)構(gòu)部分在與其他官能團(tuán)的反應(yīng)中是穩(wěn)定的；（3） 當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，方便地裂解、分離除去；（4） 保護(hù)基易得，反應(yīng)易操作，污染少。

在多步有機(jī)合成中，氨基通常需要保護(hù)。目的保護(hù)基團(tuán)主要包括酸[如叔丁基氧羰基(Boc)基]、堿[如9- 芴基甲基氧羰基(Fmoc)基和三氟乙?；鵠、催化加氫（如芐基)、光照射(如2- 硝基苯乙基氨基甲酸酯和6- 硝基戊基氨基甲酸酯)和氟[如三甲基硅基乙基氧羰基(Teoc)基]去保護(hù)基團(tuán)。

曾報(bào)道的1,3- 二硫安-2- 基甲氧基羰基(Dmoc)基團(tuán)在去保護(hù)條件方面提供了不同維度的胺保護(hù)正交性。然而，在化工產(chǎn)品合成過程中，胺類化合物對(duì)有些反應(yīng)很敏感，如氧化反應(yīng)和取代反應(yīng)等。

在化學(xué)反應(yīng)中，有時(shí)需要其他官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，因此，應(yīng)先把氨基保護(hù)起來，防止氨基被反應(yīng)。保護(hù)氨基的方法主要有5 大類：酰基化、烷基化、烷氧羰基化、質(zhì)子化反應(yīng)及螯合反應(yīng)。

1 ?；惐Ｗo(hù)基

?；Ｓ玫谋Ｗo(hù)基有鄰苯二甲?；≒ht）、對(duì)甲苯磺?；═os）、三氟乙?；═fa） 等，應(yīng)根據(jù)化合物的特性來選擇相應(yīng)的保護(hù)基。

1.1 鄰苯二甲?；≒ht） 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

Pht- 氨基酸在堿性條件下易發(fā)生開環(huán)，生成其他雜質(zhì)。所以，用Pht 作為保護(hù)基時(shí)，應(yīng)注意反應(yīng)條件。Pht 在催化加氫、酸性等條件處理比較穩(wěn)定，而在堿性條件下不穩(wěn)定，常用肼來去除該保護(hù)。

查文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，人們最早引入Pht 保護(hù)基是用對(duì)應(yīng)酸酐和氨基酸在高溫下進(jìn)行熔融反應(yīng)，該反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室條件不易進(jìn)行，且放大生產(chǎn)困難，難以推廣。

目前，最好的方法是Neftkens 等人改進(jìn)的工藝，該工藝條件溫和，易操作，可用于放大生產(chǎn)，也可在仲胺存在的條件下選擇性的保護(hù)伯胺。

Pht 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖1 所示。

圖1 Pht 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.1 Reaction formula of Pht protecting amino

Meffre 等人使用鄰苯二甲酸酐在三乙胺和甲苯存在的條件下，進(jìn)行加熱回流引入Pht 來保護(hù)氨基，收率＞80%，該反應(yīng)條件易控制，可以用來放大生產(chǎn)。

Aguilar 等人使用鄰苯二甲酸單乙酯在PyBOP耦聯(lián)試劑條件下引入Pht 來保護(hù)氨基，該反應(yīng)時(shí)間長，后處理復(fù)雜，收率＞90%。

W.Shijun 等人使用N- 乙氧羰基鄰苯二甲酰胺在弱堿碳酸氫鈉條件下引入Pht 來保護(hù)氨基，該反應(yīng)成本低，條件溫和，后處理簡單，收率為75%，可以用于放大生產(chǎn)。

一般用肼就可脫去Pht，而其他保護(hù)基Cbz 和Boc 等基團(tuán)都能穩(wěn)定存在。在濃鹽酸回流或硼氫化鈉條件下，均可脫去Pht 保護(hù)基。

W.Shijun 等人用水合肼的方法脫去Pht，該反應(yīng)后處理需調(diào)節(jié)pH 值，處理過程較為復(fù)雜，適用于小試，不利于放大生產(chǎn)。

Lee 等人在鹽酸回流條件下脫去Pht，反應(yīng)時(shí)間長，但收率高達(dá)95%。

Pht 脫除的反應(yīng)式如圖2 所示。

圖2 Pht 脫除的反應(yīng)式Fig.2 Reation formula of Pht removal

J.O.Osby 等人在硼氫化鈉條件下脫去Pht，該反應(yīng)時(shí)間較長，反應(yīng)階段較多，在不同階段反應(yīng)溫度不一樣，不易控制，不利于生產(chǎn)。

1.2 對(duì)甲苯磺?；═os） 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

將甲苯和氯磺酸按順序加入反應(yīng)釜中，同時(shí)加入無機(jī)鹽，反應(yīng)溫度為40 ℃～80 ℃，微負(fù)壓，反應(yīng)結(jié)束后，處理得到Tos。

Tos 是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，它對(duì)堿性水解和催化還原都很穩(wěn)定，含有該保護(hù)基的化合物，在工藝上更易結(jié)晶，成本更低。

對(duì)甲苯磺酰氯在堿性條件下和含有氨基的化合物反應(yīng)，易得到Tos 衍生物。Arthur G 等人在三乙胺條件下引入Tos，該反應(yīng)時(shí)間長，后處理復(fù)雜，收率僅為60%，收率不高，不易生產(chǎn)。

Tos 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖3 所示。

圖3 Tos 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.3 Reation formula of Tos protecting amino

Tos 保護(hù)基在酸性、氫化和皂化等條件下很穩(wěn)定，一般用萘鈉、Na/NH3(液)、Li/NH3(液)可處理脫去，使用HBr/苯酚和Mg/MeOH 也可處理脫去。但萘鈉、Na/NH3(液)、Li/NH3(液)脫Tos 的方法危險(xiǎn)系數(shù)高，操作要求高，不易生產(chǎn)。

Calvisi 等人用HBr/ 苯酚脫除Tos，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間較長，但收率高達(dá)95%，視情況選擇該條件。

脫除Tos 的反應(yīng)式如圖4 所示。

圖4 Tos 脫除的反應(yīng)式Fig.4 Reation formula of Tos removal

Nenajdenko 等人用Mg/MeOH 脫除Tos，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡單，收率為90%，可用于工業(yè)生產(chǎn)。

1.3 三氟乙?；═fa） 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

文獻(xiàn)報(bào)道，Weygand 等人最先引入Tfa 保護(hù)氨基用于合成常用的肽。三氟醋酐引入Tfa 保護(hù)基，在堿性條件下，可脫去Tfa。N-Tfa- 氨基酸在縮合時(shí)，易發(fā)生消旋，保護(hù)氨基時(shí)應(yīng)特別注意。

Weygand.F 等人報(bào)道在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐?；?，這樣引入Tfa 的效果不錯(cuò)。

Chambers 等人在TFAA、DMAP、三乙胺等存在的條件下，引入Tfa 的收率達(dá)到92%，適用于放大生產(chǎn)。

Knoops 等人使用三氟乙酸乙酯引入Tfa，收率高達(dá)98%，但采用柱層析的方法進(jìn)行純化，不適用于放大生產(chǎn)。

Whitlock 等人使用氟乙酸乙酯選擇性保護(hù)氨基，在仲胺的存在下保護(hù)伯胺，該反應(yīng)條件溫和，但純化方法不理想，收率為85%。

Tfa 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖5 所示。

圖5 Tfa 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.5 Reation formula of Tfa protecting amino

Tfa 是一個(gè)較易脫去的基團(tuán)，脫去條件比較溫和，在堿性條件下即可脫去。

Whitlock 等人使用碳酸鉀在甲醇和水的條件下脫去Tfa，該反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，收率＞85%，可用于生產(chǎn)。

脫除Tfa 的反應(yīng)式如圖6 所示。

圖6 Tfa 脫除的反應(yīng)式Fig.6 Reation formula of Tfa removal

Chambers 等人使用氫氧化鉀在甲醇和水的條件下脫去Tfa，該反應(yīng)時(shí)間長，后處理復(fù)雜，收率為59%。

2 烷基類保護(hù)基

烷基化常用的有三苯甲基保護(hù)基（Trt） 和芐基保護(hù)基（Bn） 等，應(yīng)根據(jù)化合物的性質(zhì)來選擇合適的保護(hù)基。

2.1 三苯甲基保護(hù)基（Trt） 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

Trt 最早使用在多肽合成上，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用到氨基的保護(hù)。Trt 位阻效應(yīng)影響較大，一般適用于末端的氨基，在酸性條件下易脫去Trt。

Trt 由于位阻效應(yīng)影響，一般采用Trt-Cl/Me3Si Cl/Et3N 或Trt-Cl/TMSCl/Et3N 來引入。

Hoffman 等人使用氨基酸在Trt-Cl/Me3SiCl/Et-3N 條件下很好地引入了Trt 來保護(hù)氨基，該反應(yīng)后處理復(fù)雜，收率僅為53%。

Trt 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖7 所示。

圖7 Trt 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.7 Reation formula of Trt protecting amino

Gros 等人使用氨基醇在Ph3C-Cl、三乙胺存在的條件下成功引入了Trt 來保護(hù)氨基，該反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，采用柱層析法進(jìn)行純化，收率達(dá)到83%。

Trt 在pH＜7 的條件下可脫去，如在醋酸或50%醋酸水溶液中均可順利地被脫去，此時(shí)Boc 保護(hù)基可穩(wěn)定不變。Trt 在三氟乙酸條件下也可順利地被脫去。

Vago 等人使用醋酸在60 ℃條件下可很好地脫去Trt，后處理簡單，收率僅為64%。

脫除Trt 的反應(yīng)式如圖8 所示。

圖8 Trt 脫除的反應(yīng)式Fig.8 Reation formula of Trt removal

Pickersgill 等人在TBS 和Boc 官能團(tuán)存在的條件下，使用BF3-HOAc 可很好地脫去Trt，該反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，收率達(dá)到88%，可放大生產(chǎn)。

2.2 芐基保護(hù)基（Bn）

Bn 是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對(duì)很多反應(yīng)都很穩(wěn)定。Bn 一般通過芐溴或芐氯和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 及n-BuLi 在 有 機(jī) 溶 劑(如DMF、DCM 和ACN 等)中反應(yīng)來引入，或經(jīng)C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN 或NaBH(OAc)3還原胺化來引入。

Cossy.J 等人在BnBr、K2CO3、n-Bu4NI 條件下很好地引入了Bn，收率達(dá)到81%，但反應(yīng)時(shí)間長，不易生產(chǎn)。

Rompaey 等人在NaBH(OAc)3條件下，通過還原胺化很好地引入了Bn，但后處理復(fù)雜，且收率低，不適合生產(chǎn)。

Bn 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖9 所示。

圖9 Bn 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.9 Reation formula of Bn protecting amine

一般使用H2/Pd-C 氫化、HCOONH4/Pd-C 氫化、ClCOOCH2CCl3、Na/NH3等方法脫除Bn。

Basso 等人使用H2/Pd-C 氫化脫Bn，該反應(yīng)操作簡單，后處理也簡單，收率＞90%，適合放大生產(chǎn)。

脫除Bn 的反應(yīng)式如圖10 所示。

圖10 Bn 脫除的反應(yīng)式Fig.10 Reation formula of Bn removal

Tilekar 等人使用HCOONH4/Pd-C 氫化脫Bn，該反應(yīng)操作簡單，收率＞85%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3 烷氧羰基類保護(hù)基

氨基酸中的氨基常用烷氧羰基類保護(hù)基來保護(hù)，它可以減少在肽合成中的外消旋的程度。

常用的烷氧羰基類保護(hù)基有叔丁氧羰基（Boc）、芐氧羰基（Cbz） 和笏甲氧羰基（Fmoc）等保護(hù)基。

3.1 叔丁氧羰基（Boc） 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

Boc 是常用的氨基保護(hù)基。Boc 保護(hù)氨基后一般都能重結(jié)晶，純度很高，避免了復(fù)雜的后處理過程。在酸性條件下，室溫?cái)嚢杓纯擅撊oc。

常用的引入Boc 的方法是在堿性條件下與Boc2O 反應(yīng)得到，該反應(yīng)的副產(chǎn)物容易除掉，且對(duì)反應(yīng)沒有影響。對(duì)親核性較強(qiáng)的胺，通常采用醇和Boc 酸酐直接反應(yīng)，不需要堿，后處理也簡單。

Anderson 等人在氫氧化鈉和叔丁醇條件下，使用苯丙氨酸與Boc2O 反應(yīng)，氨基被很好地保護(hù)起來，該反應(yīng)在室溫條件下就可反應(yīng)，收率＞80%。

Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖11 所示。

圖11 Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.11 Reation formula of Boc protecting amino

Alessandro Dondoni 等人在氨基酸酯中，使用三乙胺和Boc2O 反應(yīng)來保護(hù)氨基，該反應(yīng)時(shí)間長，收率＞90%。

Luo Qun-Li 等人在三乙胺條件下，使用芳胺和Boc2O 反應(yīng)來保護(hù)氨基，該反應(yīng)溫度為40 ～50 ℃，反應(yīng)時(shí)間長，收率僅為49%。

Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖12 所示。

圖 12 Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.12 Reation formula of Boc protecting amino

Macleod 等人在NaHMDS 和Boc2O 存在的條件下，芳胺可很好地被保護(hù)，該反應(yīng)時(shí)間約為16 h，后處理簡單，收率達(dá)到78%。

Lars G. J 等人在DMAP 和三乙胺存在的條件下，與Boc2O 反應(yīng)，酰胺的氨基可很好地被保護(hù)，該反應(yīng)時(shí)間長，后處理復(fù)雜，收率可達(dá)90%。

G.Tong 等人在DMAP 和Boc2O 存在的條件下，采用一鍋法將吲哚的氨基保護(hù)起來，該反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡單，收率高達(dá)95%，可適用于放大生產(chǎn)。

Boc 酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2，Boc 的脫除一般可用TFA 或50%TFA，常用的是鹽酸的有機(jī)溶劑（鹽酸的乙酸乙酯溶液、鹽酸的二氧六環(huán)溶液）。

C. Mühlemann 等人使用三氟乙酸脫除Boc，在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，后處理簡單，收率＞95%，可用于放大生產(chǎn)。

J.Wehbe 等人使用鹽酸脫除Boc，該反應(yīng)時(shí)間短，直接過濾即得產(chǎn)品，收率＞98%，可用于放大生產(chǎn)。

脫除Boc 的反應(yīng)式如圖13 所示。

圖 13 Boc 脫除的反應(yīng)式Fig.13 Reation formula of Boc removal

3.2 芐氧羰基（Cbz） 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

Cbz 保護(hù)基是Bergmann 早在1932 年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)保護(hù)基。其優(yōu)點(diǎn)在于：

（1） 制備Cbz 的溶劑和進(jìn)行氨基保護(hù)時(shí)都很容易。

（2） 含有Cbz 保護(hù)基的化合物或肽一般情況下可以重結(jié)晶，純度高，且比較穩(wěn)定。

脫去Cbz 保護(hù)基時(shí)的條件都比較溫和。

Cbz-Cl 是常用的引入Cbz 保護(hù)基的試劑。需要保護(hù)的氨基在pH＞10 的條件下，可以和Cbz-Cl反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物。

Konda-Yamada 等人使用游離氨基酸在碳酸鈉的條件下和Cbz-Cl 反應(yīng)，氨基很好地被保護(hù)，該反應(yīng)時(shí)間短，后處理不復(fù)雜，但收率較低，不適合放大生產(chǎn)。

Cbz 保護(hù)氨基反應(yīng)式如圖14 所示。

圖14 Cbz 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.14 Reation formula of Cbz protecing amino

Cbz 的脫除主要有鈀碳?xì)浠?、酸性條件裂解和Na/NH3（液） 還原。目前，實(shí)驗(yàn)室通用的方法為鈀碳?xì)浠?，該條件在實(shí)驗(yàn)室易達(dá)到。

B.Pierfrancesco 等人在氫氧化鈀存在的條件下很好地脫去了Cbz，該實(shí)驗(yàn)反應(yīng)條件和后處理簡單，收率＞85%，可以放大生產(chǎn)。

脫除Cbz 的反應(yīng)式如圖15 所示。

圖15 Cbz 脫除的反應(yīng)式Fig.15 Reation formula of Cbz removal

Alargov,D.K 等人在甲酸銨和鈀碳存在的條件下，反應(yīng)溫度為室溫，采用回流很好地脫去了Cbz，該反應(yīng)后處理簡單，收率達(dá)到98%，可適用于放大生產(chǎn)。

4 質(zhì)子化反應(yīng)和螯合反應(yīng)

從理論上講，對(duì)氨基最簡單的保護(hù)方法是使氨基完全質(zhì)子化，即占據(jù)氮原子上的孤電子對(duì)，以阻止取代反應(yīng)的發(fā)生。但實(shí)際上，在使氨基完全質(zhì)子化所需的酸性條件下，可進(jìn)行的合成反應(yīng)很少。所以，這種方法僅用于防止氨基的氧化。

例如2，2- 二氨基取代苯，在硫酸中硝化時(shí)得到4- 硝基衍生物，但用二氨基的雙酰化物(如丁酰胺)進(jìn)行硝化時(shí)，得到的主產(chǎn)物為3- 和5- 位硝基取代物。

也可采用形成季銨鹽的方法來保護(hù)氨基，脫除保護(hù)時(shí)，需調(diào)節(jié)溶液的pH 呈堿性，即可去質(zhì)子。

另外，一個(gè)與質(zhì)子化相似而有效的保護(hù)方法是利用氮原子上的孤電子對(duì)形成螯合物，例如α-2和β-2 氨基酸，可與過渡金屬形成穩(wěn)定的配合物。

應(yīng)用絡(luò)氨酸銅配合物，苯乙酰化反應(yīng)只在酚基上發(fā)生，不在氨基上發(fā)生反應(yīng)。二元氨基酸也可選擇只在一個(gè)氨基上進(jìn)行?；磻?yīng)。復(fù)合物用硫化氫處理很容易得到?；铩?/p>

選擇螯合反應(yīng)，能特異性地保護(hù)氨基，脫保護(hù)時(shí)，只需加入與螯合劑螯合能力強(qiáng)的反應(yīng)劑即可。

5 結(jié) 語

列舉了氨基保護(hù)與脫保護(hù)的實(shí)例，可為生產(chǎn)化工相關(guān)產(chǎn)品提供參考，解決了化工生產(chǎn)不能合理利用氨基的實(shí)際問題。氨基的保護(hù)與脫保護(hù)，需根據(jù)化合物的特性來選擇合適的條件，使氨基的保護(hù)在化學(xué)合成中發(fā)揮越來越多的作用。