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    化工產(chǎn)品中氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

    2022-02-08 11:37:10郭艷浩蒿慶輝郝思媛張亞通段迎梅
    煤炭與化工 2022年12期
    關(guān)鍵詞:后處理生產(chǎn)

    郭艷浩,蒿慶輝,郝思媛,張亞通,蘇 榮,段迎梅

    (河北科技大學(xué) 理學(xué)院,石家莊 050018)

    0 引 言

    在有機(jī)反應(yīng)中,1 個(gè)試劑往往會(huì)與其中2 個(gè)或2 個(gè)以上的官能團(tuán)作用,基團(tuán)保護(hù)就是先將不需要發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)保護(hù)起來,待其他基團(tuán)反應(yīng)完成后,再去除保護(hù)基。

    保護(hù)基的過程分為上保護(hù)基和去保護(hù)基,上保護(hù)基過程是使保護(hù)試劑與需要被保護(hù)的基團(tuán)發(fā)生反應(yīng);去保護(hù)基的過程是選擇合適的反應(yīng)條件恢復(fù)到原來基團(tuán)的狀態(tài)。

    理想的保護(hù)基應(yīng)是:(1) 能選擇性地、容易地與被保護(hù)的基團(tuán)反應(yīng),達(dá)到高轉(zhuǎn)化率;(2) 與保護(hù)基反應(yīng)后,所生成的結(jié)構(gòu)部分在與其他官能團(tuán)的反應(yīng)中是穩(wěn)定的;(3) 當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后,方便地裂解、分離除去;(4) 保護(hù)基易得,反應(yīng)易操作,污染少。

    在多步有機(jī)合成中,氨基通常需要保護(hù)。目的保護(hù)基團(tuán)主要包括酸[如叔丁基氧羰基(Boc)基]、堿[如9- 芴基甲基氧羰基(Fmoc)基和三氟乙?;鵠、催化加氫(如芐基)、光照射(如2- 硝基苯乙基氨基甲酸酯和6- 硝基戊基氨基甲酸酯)和氟[如三甲基硅基乙基氧羰基(Teoc)基]去保護(hù)基團(tuán)。

    曾報(bào)道的1,3- 二硫安-2- 基甲氧基羰基(Dmoc)基團(tuán)在去保護(hù)條件方面提供了不同維度的胺保護(hù)正交性。然而,在化工產(chǎn)品合成過程中,胺類化合物對(duì)有些反應(yīng)很敏感,如氧化反應(yīng)和取代反應(yīng)等。

    在化學(xué)反應(yīng)中,有時(shí)需要其他官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng),因此,應(yīng)先把氨基保護(hù)起來,防止氨基被反應(yīng)。保護(hù)氨基的方法主要有5 大類:酰基化、烷基化、烷氧羰基化、質(zhì)子化反應(yīng)及螯合反應(yīng)。

    1 ?;惐Wo(hù)基

    ?;S玫谋Wo(hù)基有鄰苯二甲?;≒ht)、對(duì)甲苯磺?;═os)、三氟乙?;═fa) 等,應(yīng)根據(jù)化合物的特性來選擇相應(yīng)的保護(hù)基。

    1.1 鄰苯二甲?;≒ht) 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

    Pht- 氨基酸在堿性條件下易發(fā)生開環(huán),生成其他雜質(zhì)。所以,用Pht 作為保護(hù)基時(shí),應(yīng)注意反應(yīng)條件。Pht 在催化加氫、酸性等條件處理比較穩(wěn)定,而在堿性條件下不穩(wěn)定,常用肼來去除該保護(hù)。

    查文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),人們最早引入Pht 保護(hù)基是用對(duì)應(yīng)酸酐和氨基酸在高溫下進(jìn)行熔融反應(yīng),該反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室條件不易進(jìn)行,且放大生產(chǎn)困難,難以推廣。

    目前,最好的方法是Neftkens 等人改進(jìn)的工藝,該工藝條件溫和,易操作,可用于放大生產(chǎn),也可在仲胺存在的條件下選擇性的保護(hù)伯胺。

    Pht 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖1 所示。

    圖1 Pht 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.1 Reaction formula of Pht protecting amino

    Meffre 等人使用鄰苯二甲酸酐在三乙胺和甲苯存在的條件下,進(jìn)行加熱回流引入Pht 來保護(hù)氨基,收率>80%,該反應(yīng)條件易控制,可以用來放大生產(chǎn)。

    Aguilar 等人使用鄰苯二甲酸單乙酯在PyBOP耦聯(lián)試劑條件下引入Pht 來保護(hù)氨基,該反應(yīng)時(shí)間長,后處理復(fù)雜,收率>90%。

    W.Shijun 等人使用N- 乙氧羰基鄰苯二甲酰胺在弱堿碳酸氫鈉條件下引入Pht 來保護(hù)氨基,該反應(yīng)成本低,條件溫和,后處理簡單,收率為75%,可以用于放大生產(chǎn)。

    一般用肼就可脫去Pht,而其他保護(hù)基Cbz 和Boc 等基團(tuán)都能穩(wěn)定存在。在濃鹽酸回流或硼氫化鈉條件下,均可脫去Pht 保護(hù)基。

    W.Shijun 等人用水合肼的方法脫去Pht,該反應(yīng)后處理需調(diào)節(jié)pH 值,處理過程較為復(fù)雜,適用于小試,不利于放大生產(chǎn)。

    Lee 等人在鹽酸回流條件下脫去Pht,反應(yīng)時(shí)間長,但收率高達(dá)95%。

    Pht 脫除的反應(yīng)式如圖2 所示。

    圖2 Pht 脫除的反應(yīng)式Fig.2 Reation formula of Pht removal

    J.O.Osby 等人在硼氫化鈉條件下脫去Pht,該反應(yīng)時(shí)間較長,反應(yīng)階段較多,在不同階段反應(yīng)溫度不一樣,不易控制,不利于生產(chǎn)。

    1.2 對(duì)甲苯磺?;═os) 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

    將甲苯和氯磺酸按順序加入反應(yīng)釜中,同時(shí)加入無機(jī)鹽,反應(yīng)溫度為40 ℃~80 ℃,微負(fù)壓,反應(yīng)結(jié)束后,處理得到Tos。

    Tos 是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一,它對(duì)堿性水解和催化還原都很穩(wěn)定,含有該保護(hù)基的化合物,在工藝上更易結(jié)晶,成本更低。

    對(duì)甲苯磺酰氯在堿性條件下和含有氨基的化合物反應(yīng),易得到Tos 衍生物。Arthur G 等人在三乙胺條件下引入Tos,該反應(yīng)時(shí)間長,后處理復(fù)雜,收率僅為60%,收率不高,不易生產(chǎn)。

    Tos 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖3 所示。

    圖3 Tos 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.3 Reation formula of Tos protecting amino

    Tos 保護(hù)基在酸性、氫化和皂化等條件下很穩(wěn)定,一般用萘鈉、Na/NH3(液)、Li/NH3(液)可處理脫去,使用HBr/苯酚和Mg/MeOH 也可處理脫去。但萘鈉、Na/NH3(液)、Li/NH3(液)脫Tos 的方法危險(xiǎn)系數(shù)高,操作要求高,不易生產(chǎn)。

    Calvisi 等人用HBr/ 苯酚脫除Tos,反應(yīng)溫度高,反應(yīng)時(shí)間較長,但收率高達(dá)95%,視情況選擇該條件。

    脫除Tos 的反應(yīng)式如圖4 所示。

    圖4 Tos 脫除的反應(yīng)式Fig.4 Reation formula of Tos removal

    Nenajdenko 等人用Mg/MeOH 脫除Tos,反應(yīng)時(shí)間短,后處理簡單,收率為90%,可用于工業(yè)生產(chǎn)。

    1.3 三氟乙?;═fa) 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

    文獻(xiàn)報(bào)道,Weygand 等人最先引入Tfa 保護(hù)氨基用于合成常用的肽。三氟醋酐引入Tfa 保護(hù)基,在堿性條件下,可脫去Tfa。N-Tfa- 氨基酸在縮合時(shí),易發(fā)生消旋,保護(hù)氨基時(shí)應(yīng)特別注意。

    Weygand.F 等人報(bào)道在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐?;?,這樣引入Tfa 的效果不錯(cuò)。

    Chambers 等人在TFAA、DMAP、三乙胺等存在的條件下,引入Tfa 的收率達(dá)到92%,適用于放大生產(chǎn)。

    Knoops 等人使用三氟乙酸乙酯引入Tfa,收率高達(dá)98%,但采用柱層析的方法進(jìn)行純化,不適用于放大生產(chǎn)。

    Whitlock 等人使用氟乙酸乙酯選擇性保護(hù)氨基,在仲胺的存在下保護(hù)伯胺,該反應(yīng)條件溫和,但純化方法不理想,收率為85%。

    Tfa 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖5 所示。

    圖5 Tfa 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.5 Reation formula of Tfa protecting amino

    Tfa 是一個(gè)較易脫去的基團(tuán),脫去條件比較溫和,在堿性條件下即可脫去。

    Whitlock 等人使用碳酸鉀在甲醇和水的條件下脫去Tfa,該反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,收率>85%,可用于生產(chǎn)。

    脫除Tfa 的反應(yīng)式如圖6 所示。

    圖6 Tfa 脫除的反應(yīng)式Fig.6 Reation formula of Tfa removal

    Chambers 等人使用氫氧化鉀在甲醇和水的條件下脫去Tfa,該反應(yīng)時(shí)間長,后處理復(fù)雜,收率為59%。

    2 烷基類保護(hù)基

    烷基化常用的有三苯甲基保護(hù)基(Trt) 和芐基保護(hù)基(Bn) 等,應(yīng)根據(jù)化合物的性質(zhì)來選擇合適的保護(hù)基。

    2.1 三苯甲基保護(hù)基(Trt) 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

    Trt 最早使用在多肽合成上,現(xiàn)已逐漸應(yīng)用到氨基的保護(hù)。Trt 位阻效應(yīng)影響較大,一般適用于末端的氨基,在酸性條件下易脫去Trt。

    Trt 由于位阻效應(yīng)影響,一般采用Trt-Cl/Me3Si Cl/Et3N 或Trt-Cl/TMSCl/Et3N 來引入。

    Hoffman 等人使用氨基酸在Trt-Cl/Me3SiCl/Et-3N 條件下很好地引入了Trt 來保護(hù)氨基,該反應(yīng)后處理復(fù)雜,收率僅為53%。

    Trt 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖7 所示。

    圖7 Trt 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.7 Reation formula of Trt protecting amino

    Gros 等人使用氨基醇在Ph3C-Cl、三乙胺存在的條件下成功引入了Trt 來保護(hù)氨基,該反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,采用柱層析法進(jìn)行純化,收率達(dá)到83%。

    Trt 在pH<7 的條件下可脫去,如在醋酸或50%醋酸水溶液中均可順利地被脫去,此時(shí)Boc 保護(hù)基可穩(wěn)定不變。Trt 在三氟乙酸條件下也可順利地被脫去。

    Vago 等人使用醋酸在60 ℃條件下可很好地脫去Trt,后處理簡單,收率僅為64%。

    脫除Trt 的反應(yīng)式如圖8 所示。

    圖8 Trt 脫除的反應(yīng)式Fig.8 Reation formula of Trt removal

    Pickersgill 等人在TBS 和Boc 官能團(tuán)存在的條件下,使用BF3-HOAc 可很好地脫去Trt,該反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,收率達(dá)到88%,可放大生產(chǎn)。

    2.2 芐基保護(hù)基(Bn)

    Bn 是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一,對(duì)很多反應(yīng)都很穩(wěn)定。Bn 一般通過芐溴或芐氯和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 及n-BuLi 在 有 機(jī) 溶 劑(如DMF、DCM 和ACN 等)中反應(yīng)來引入,或經(jīng)C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN 或NaBH(OAc)3還原胺化來引入。

    Cossy.J 等人在BnBr、K2CO3、n-Bu4NI 條件下很好地引入了Bn,收率達(dá)到81%,但反應(yīng)時(shí)間長,不易生產(chǎn)。

    Rompaey 等人在NaBH(OAc)3條件下,通過還原胺化很好地引入了Bn,但后處理復(fù)雜,且收率低,不適合生產(chǎn)。

    Bn 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖9 所示。

    圖9 Bn 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.9 Reation formula of Bn protecting amine

    一般使用H2/Pd-C 氫化、HCOONH4/Pd-C 氫化、ClCOOCH2CCl3、Na/NH3等方法脫除Bn。

    Basso 等人使用H2/Pd-C 氫化脫Bn,該反應(yīng)操作簡單,后處理也簡單,收率>90%,適合放大生產(chǎn)。

    脫除Bn 的反應(yīng)式如圖10 所示。

    圖10 Bn 脫除的反應(yīng)式Fig.10 Reation formula of Bn removal

    Tilekar 等人使用HCOONH4/Pd-C 氫化脫Bn,該反應(yīng)操作簡單,收率>85%,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    3 烷氧羰基類保護(hù)基

    氨基酸中的氨基常用烷氧羰基類保護(hù)基來保護(hù),它可以減少在肽合成中的外消旋的程度。

    常用的烷氧羰基類保護(hù)基有叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz) 和笏甲氧羰基(Fmoc)等保護(hù)基。

    3.1 叔丁氧羰基(Boc) 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

    Boc 是常用的氨基保護(hù)基。Boc 保護(hù)氨基后一般都能重結(jié)晶,純度很高,避免了復(fù)雜的后處理過程。在酸性條件下,室溫?cái)嚢杓纯擅撊oc。

    常用的引入Boc 的方法是在堿性條件下與Boc2O 反應(yīng)得到,該反應(yīng)的副產(chǎn)物容易除掉,且對(duì)反應(yīng)沒有影響。對(duì)親核性較強(qiáng)的胺,通常采用醇和Boc 酸酐直接反應(yīng),不需要堿,后處理也簡單。

    Anderson 等人在氫氧化鈉和叔丁醇條件下,使用苯丙氨酸與Boc2O 反應(yīng),氨基被很好地保護(hù)起來,該反應(yīng)在室溫條件下就可反應(yīng),收率>80%。

    Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖11 所示。

    圖11 Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.11 Reation formula of Boc protecting amino

    Alessandro Dondoni 等人在氨基酸酯中,使用三乙胺和Boc2O 反應(yīng)來保護(hù)氨基,該反應(yīng)時(shí)間長,收率>90%。

    Luo Qun-Li 等人在三乙胺條件下,使用芳胺和Boc2O 反應(yīng)來保護(hù)氨基,該反應(yīng)溫度為40 ~50 ℃,反應(yīng)時(shí)間長,收率僅為49%。

    Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式如圖12 所示。

    圖 12 Boc 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.12 Reation formula of Boc protecting amino

    Macleod 等人在NaHMDS 和Boc2O 存在的條件下,芳胺可很好地被保護(hù),該反應(yīng)時(shí)間約為16 h,后處理簡單,收率達(dá)到78%。

    Lars G. J 等人在DMAP 和三乙胺存在的條件下,與Boc2O 反應(yīng),酰胺的氨基可很好地被保護(hù),該反應(yīng)時(shí)間長,后處理復(fù)雜,收率可達(dá)90%。

    G.Tong 等人在DMAP 和Boc2O 存在的條件下,采用一鍋法將吲哚的氨基保護(hù)起來,該反應(yīng)時(shí)間短,后處理簡單,收率高達(dá)95%,可適用于放大生產(chǎn)。

    Boc 酸解產(chǎn)物為異丁烯和CO2,Boc 的脫除一般可用TFA 或50%TFA,常用的是鹽酸的有機(jī)溶劑(鹽酸的乙酸乙酯溶液、鹽酸的二氧六環(huán)溶液)。

    C. Mühlemann 等人使用三氟乙酸脫除Boc,在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng),后處理簡單,收率>95%,可用于放大生產(chǎn)。

    J.Wehbe 等人使用鹽酸脫除Boc,該反應(yīng)時(shí)間短,直接過濾即得產(chǎn)品,收率>98%,可用于放大生產(chǎn)。

    脫除Boc 的反應(yīng)式如圖13 所示。

    圖 13 Boc 脫除的反應(yīng)式Fig.13 Reation formula of Boc removal

    3.2 芐氧羰基(Cbz) 的保護(hù)與脫保護(hù)作用

    Cbz 保護(hù)基是Bergmann 早在1932 年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)保護(hù)基。其優(yōu)點(diǎn)在于:

    (1) 制備Cbz 的溶劑和進(jìn)行氨基保護(hù)時(shí)都很容易。

    (2) 含有Cbz 保護(hù)基的化合物或肽一般情況下可以重結(jié)晶,純度高,且比較穩(wěn)定。

    脫去Cbz 保護(hù)基時(shí)的條件都比較溫和。

    Cbz-Cl 是常用的引入Cbz 保護(hù)基的試劑。需要保護(hù)的氨基在pH>10 的條件下,可以和Cbz-Cl反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物。

    Konda-Yamada 等人使用游離氨基酸在碳酸鈉的條件下和Cbz-Cl 反應(yīng),氨基很好地被保護(hù),該反應(yīng)時(shí)間短,后處理不復(fù)雜,但收率較低,不適合放大生產(chǎn)。

    Cbz 保護(hù)氨基反應(yīng)式如圖14 所示。

    圖14 Cbz 保護(hù)氨基的反應(yīng)式Fig.14 Reation formula of Cbz protecing amino

    Cbz 的脫除主要有鈀碳?xì)浠?、酸性條件裂解和Na/NH3(液) 還原。目前,實(shí)驗(yàn)室通用的方法為鈀碳?xì)浠?,該條件在實(shí)驗(yàn)室易達(dá)到。

    B.Pierfrancesco 等人在氫氧化鈀存在的條件下很好地脫去了Cbz,該實(shí)驗(yàn)反應(yīng)條件和后處理簡單,收率>85%,可以放大生產(chǎn)。

    脫除Cbz 的反應(yīng)式如圖15 所示。

    圖15 Cbz 脫除的反應(yīng)式Fig.15 Reation formula of Cbz removal

    Alargov,D.K 等人在甲酸銨和鈀碳存在的條件下,反應(yīng)溫度為室溫,采用回流很好地脫去了Cbz,該反應(yīng)后處理簡單,收率達(dá)到98%,可適用于放大生產(chǎn)。

    4 質(zhì)子化反應(yīng)和螯合反應(yīng)

    從理論上講,對(duì)氨基最簡單的保護(hù)方法是使氨基完全質(zhì)子化,即占據(jù)氮原子上的孤電子對(duì),以阻止取代反應(yīng)的發(fā)生。但實(shí)際上,在使氨基完全質(zhì)子化所需的酸性條件下,可進(jìn)行的合成反應(yīng)很少。所以,這種方法僅用于防止氨基的氧化。

    例如2,2- 二氨基取代苯,在硫酸中硝化時(shí)得到4- 硝基衍生物,但用二氨基的雙酰化物(如丁酰胺)進(jìn)行硝化時(shí),得到的主產(chǎn)物為3- 和5- 位硝基取代物。

    也可采用形成季銨鹽的方法來保護(hù)氨基,脫除保護(hù)時(shí),需調(diào)節(jié)溶液的pH 呈堿性,即可去質(zhì)子。

    另外,一個(gè)與質(zhì)子化相似而有效的保護(hù)方法是利用氮原子上的孤電子對(duì)形成螯合物,例如α-2和β-2 氨基酸,可與過渡金屬形成穩(wěn)定的配合物。

    應(yīng)用絡(luò)氨酸銅配合物,苯乙酰化反應(yīng)只在酚基上發(fā)生,不在氨基上發(fā)生反應(yīng)。二元氨基酸也可選擇只在一個(gè)氨基上進(jìn)行?;磻?yīng)。復(fù)合物用硫化氫處理很容易得到?;铩?/p>

    選擇螯合反應(yīng),能特異性地保護(hù)氨基,脫保護(hù)時(shí),只需加入與螯合劑螯合能力強(qiáng)的反應(yīng)劑即可。

    5 結(jié) 語

    列舉了氨基保護(hù)與脫保護(hù)的實(shí)例,可為生產(chǎn)化工相關(guān)產(chǎn)品提供參考,解決了化工生產(chǎn)不能合理利用氨基的實(shí)際問題。氨基的保護(hù)與脫保護(hù),需根據(jù)化合物的特性來選擇合適的條件,使氨基的保護(hù)在化學(xué)合成中發(fā)揮越來越多的作用。

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