消化道癌前病變及早期癌病理診斷研究新進展

池媧

摘要：消化道上皮性惡性腫瘤包括結(jié)直腸癌、胃癌以及食管癌，它們均存在明確的癌前病變特征，如異型增生或上皮內(nèi)瘤變等。近年，隨著醫(yī)療技術(shù)水平日益進步，人們的健康意識逐漸增強，結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌等疾病的早期診斷與治療受到社會的廣泛關(guān)注。消化道癌越早診治效果越佳，有利于改善患者的預(yù)后質(zhì)量、生存質(zhì)量，降低病死率。而病理診斷是消化道癌早診早治的重要因素。文章主要針對消化道癌前病變及早期癌病理診斷的研究新進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：消化道癌；癌前病變；早期癌變；病理診斷；研究進展

惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展屬于復(fù)雜、持續(xù)且較長的過程[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學領(lǐng)域認為，異型增生開始即進入癌前病變階段。臨床上惡性腫瘤的種類繁多、類型復(fù)雜，現(xiàn)階段尚無法證明癌前病變是所有腫瘤發(fā)生的必經(jīng)階段，但是試驗結(jié)果表明多數(shù)腫瘤確實存在癌前病變，并在癌前病變基礎(chǔ)上進一步發(fā)展為惡性腫瘤。因此癌前病變可作為惡性腫瘤早期診斷和治療的重要依據(jù)[2]。消化道上皮性惡性腫瘤包括結(jié)直腸癌、胃癌及食管癌，均存在明確的癌前病變。如果能對這些病變進行準確診斷，進而通過手術(shù)或內(nèi)鏡進行早期治療，可大大提升治療效果，改善患者后期生活質(zhì)量。當前人們對健康的關(guān)注度顯著上升，防癌意識提高，定期進行癌癥篩查與內(nèi)鏡檢查的人數(shù)明顯增多，這為提高我國消化道癌早診早治率奠定了良好基礎(chǔ)[3～4]。

1國際醫(yī)學界關(guān)于癌前病變和早期癌的病理診斷爭議

從病理學角度來看，胃癌、食管癌的癌前病變多呈現(xiàn)為上皮內(nèi)瘤變或異型增生（包括原位癌），即在組織學上具有腫瘤性上皮特征，同時存在惡變的可能性，但未出現(xiàn)浸潤性病變[5～6]。原位癌列入高級別異型增生或高級別上皮內(nèi)瘤變范圍，不再另行分類。結(jié)直腸癌的癌前病變?yōu)榻Y(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變和結(jié)直腸黏膜內(nèi)癌、結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變，結(jié)直腸黏膜內(nèi)癌、結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變指高級別異型增生的細胞進入黏膜固有層，但并未穿透黏膜肌層?！霸绨痹谂R床上的概念較為籠統(tǒng)，涵蓋了早期癌和高級別異型增生（原位癌）。病理學上胃和食管的早期癌通常是指局限于黏膜、黏膜下層的侵襲性癌，而結(jié)直腸癌只有黏膜內(nèi)癌、黏膜內(nèi)瘤變的概念，無早期癌診斷[7]。

胃癌在日本的發(fā)生率較高，但預(yù)后效果較好。20世紀末，有日本學者組織多個國家病理學家開展雙盲實驗，對消化道早癌病理標本進行診斷，診斷上的分歧嚴重影響了國際合作與交流，甚至阻礙了臨床基礎(chǔ)研究與病理診斷準確度的進步[8]。主要分歧如下：

1.1 診斷標準差異

在日本，病理學家強調(diào)惡性腫瘤的細胞學特點，特別是核增大、深染，細胞多形性、核突顯，以及結(jié)構(gòu)特征，如鱗狀上皮向下進入固有層、腺體的復(fù)雜出芽或分支形成。并且認為細胞形態(tài)異常即可確診癌，是否存在間質(zhì)浸潤并不作為疾病評估的內(nèi)容。西方病理學家則提出，間質(zhì)的浸潤是診斷癌的唯一標準，同時是良惡性腫瘤的重要區(qū)分點。

1.2 認知差異

西方病理學家認為，上皮性腫瘤的發(fā)生是一個由低級別異型增生到高級別異型增生，再到浸潤癌的過程。而日本病理學家則表示，癌在一開始就發(fā)生了，是“微小癌-小癌-癌”的過程。

1.3 術(shù)語使用差異

日本病理學家僅對食管病變使用“異型增生”一詞，而西方病理學家習慣性使用“異型增生”一詞。日本病理學家認為低級別異型增生作為診斷，往往會因人而異被過度診斷。在日本病理學界，“異型增生”通?？捎上侔?、腺瘤、反應(yīng)性改變所取代。

1.4 部分疾病的專項診斷標準

西方有針對結(jié)直腸瘤變的專項診斷標準。根據(jù)這條標準，腫瘤細胞未穿過黏膜肌層侵犯SM則不能診斷為惡性腫瘤。這一標準的基礎(chǔ)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不會發(fā)生在侵入黏膜肌層之前。而日本對于結(jié)直腸癌的診斷主要是根據(jù)組織結(jié)構(gòu)和細胞的形態(tài)改變。

2消化道癌前病變與早期癌的維也納（Vienna）分類

為了減少西方與日本病理學家在診斷上的主要分歧，加強病理學家與流行病學、臨床醫(yī)師之間的合作，1998年9月在維也納（Vienna）召開了消化道早期腫瘤組織學診斷會議，制定了消化道上皮性腫瘤病理診斷的Vienna分類。2000年根據(jù)實際情況又對上述分類做出了相應(yīng)的調(diào)整，最終形成了Vienna分類表（見表1）。

Vienna分類明確消化道上皮性腫瘤分為五類：一是無腫瘤病變，涵蓋化生性病變、萎縮性病變、增生性病變、再生性病變、反應(yīng)性病變，多由內(nèi)鏡醫(yī)師判斷是否需要隨診；二是無法確診是否為腫瘤性病變，需要定期隨診；三是黏膜低級別瘤變，即異型增生或低級別腺瘤，該類病變進展為浸潤性癌的風險較低，需經(jīng)內(nèi)鏡治療或隨診；四是黏膜高級別瘤變，有浸潤或轉(zhuǎn)移的可能，具有較高的危險性，需醫(yī)師綜合內(nèi)鏡和影像學表現(xiàn)決定治療方案；五是浸潤性癌，需盡早給予手術(shù)切除治療。

Vienna分類對西方與日本病理學家的不同觀點進行了整合，提出了全球范圍內(nèi)統(tǒng)一的分類標準與術(shù)語。Vienna分類以病理為基礎(chǔ)，提出了治療建議，并使臨床診斷和治療與分類緊密結(jié)合，具有重要意義。但Vienna分類也有其局限性，例如Vienna分類并未完全取代傳統(tǒng)的診斷術(shù)語，導(dǎo)致相同的病變有多個診斷，如高級別腺瘤與高級別異型增生等，黏膜內(nèi)癌與非浸潤癌等，出現(xiàn)診斷術(shù)語上的混亂情況。

3WHO對于消化道癌前病變和早期癌的診斷標準

WHO對于消化道上皮性腫瘤的分類與Vienna分類基本一致，其分類標準以Vienna分類為依據(jù)，是對西方、日本消化道癌前病變和早期癌病理診斷標準的折中?？紤]到異型增生與上皮內(nèi)瘤變一直在西方臨床診斷中存在，WHO分類明確將異型增生與上皮內(nèi)瘤變視為可接受的名稱。WHO分類如下：黏膜下浸潤癌、異型增生或高級別上皮內(nèi)瘤變、異型增生或低級別上皮內(nèi)瘤變、異型增生或不確定的上皮內(nèi)瘤變、無上皮內(nèi)瘤變或異型增生。不同國家對于黏膜內(nèi)癌、瘤變、異型增生的定義逐步統(tǒng)一，但對于同一病例，日本病理學家更傾向于診斷為癌。所以，在消化道癌前病變和早期癌的診斷方面，文化差異仍然較大。

4我國對于消化道早期癌的處理及病理報告規(guī)范

我國病理學家按照2010版WHO消化道上皮性腫瘤分類討論制定了《消化道腫瘤病理規(guī)范化診斷標準》，內(nèi)容包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)／內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)標本的固定、取材及病理診斷報告規(guī)范，并為內(nèi)鏡相關(guān)病理學標本的采集和處理提供了臨床指導(dǎo)，規(guī)范了消化道上皮性腫瘤的病理診斷標準。

4.1 標本處理

手術(shù)醫(yī)師需及時展平標本，在其邊緣使用細針固定在橡膠板上。將標本在體內(nèi)的位置做好標記，如后壁、前臂、肛側(cè)、口側(cè)等。隨后將標本浸泡在體積為其10倍的中性緩沖福爾馬林溶液中，濃度為10%，浸泡12～48 h。最后填寫申請單，內(nèi)容包括病史、內(nèi)鏡下病變分型、內(nèi)鏡下病變表現(xiàn)、既往活檢的病理診斷結(jié)果等。

4.2 取材

仔細觀察距離病灶最近的黏膜邊緣，于距病灶最近的切緣旁側(cè)1 mm位置下刀，間隔2～3 mm與第一刀平行切割組織，隨后取材進行檢查。按同一方向包埋組織。

4.3 規(guī)范化的病理報告

（1）常規(guī)分型：參照內(nèi)鏡醫(yī)師提供的內(nèi)鏡下病變表現(xiàn)和分型信息。（2）組織學分型：包括黏膜下浸潤癌、高級別上皮內(nèi)瘤變（黏膜內(nèi)浸潤癌、可疑浸潤癌、原位癌）、低級別上皮內(nèi)瘤變、無法確定的上皮內(nèi)瘤變、無上皮內(nèi)瘤變。（3）標本切緣狀態(tài)：觀察水平切緣與垂直切緣是否存在病變殘留。如果水平切緣顯示陽性，需明確陽性切緣的具體塊數(shù)；如果垂直切緣陽性，需明確腫瘤細胞所在的部位，SM或固有層。（4）腫瘤侵犯深度：對于腫瘤侵犯深度的判斷需以垂直邊緣陰性為前提。如果SM受侵，需要測量侵犯深度，結(jié)腸、胃、食管的界限分別是1000 ?m、500 ?m、200 ?m，在此界限以內(nèi)為SM1，超出此界限為SM2。（5）脈管是否侵犯：黏膜下浸潤的腫瘤組織經(jīng)彈力纖維染色或免疫組織化學染色后可明確脈管是否被侵犯。（6）其他病變：觀察是否存在化生、萎縮、炎性反應(yīng)、潰瘍或潰瘍瘢痕等病變情況。

5展望與總結(jié)

準確的病理診斷可保證消化道癌前病變和早期癌的治療與預(yù)后。但受到種種因素的影響，消化道癌前病變和早期癌的病理診斷標準、術(shù)語應(yīng)用在國際病理界存在一定爭議，尤其是西方國家與日本病理學界存在一些分歧，嚴重影響著國際病理界之間的交流與合作。在Vienna分類和WHO分類中，消化道癌癌前病變和早期癌的術(shù)語定義、診斷標準得到基本統(tǒng)一，相關(guān)從業(yè)人員在學習或閱讀文獻時應(yīng)當充分了解此方面問題。當前，我國病理界以國際分類為基礎(chǔ)，結(jié)合國內(nèi)實際就消化道癌前病變和早期癌的標本處理和診斷形成共識，以便于在臨床上大力推廣和執(zhí)行。在病理學家與臨床工作者的共同協(xié)作下，相信消化道癌前病變和早期癌的診斷治療水平會取得進一步提升，促進消化道癌早期診斷、早期治療率進一步提升，降低消化道癌的發(fā)生率和死亡率。

參考文獻

[1] 許瑤，焦月，李鵬，等.藍光內(nèi)鏡成像技術(shù)對早期消化道腫瘤及癌前病變的診斷價值[J].中國醫(yī)刊，2021，56（12）：1298-1301.

[2] 黃安業(yè)，黃子成，陳相波.放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)對老年消化道早癌及癌前病變的診斷價值研究[J].中國老年保健醫(yī)學，2021，19（5）：142-144.

[3] 王主.窄帶成像技術(shù)聯(lián)合染色內(nèi)鏡對消化道早期癌及癌前病變診斷的效果[J].中國醫(yī)藥科學，2021，11（10）：203-205，236.

[4] 鮑英，姜瑾，呂宜光.內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)對早期消化道腫瘤及癌前病變的診斷價值[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2020，27（6）：684-686.

[5] 崔琴，屈振杰.窄帶成像技術(shù)以及染色內(nèi)鏡聯(lián)合應(yīng)用對消化道早期癌及癌前病變診斷的效果分析[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2020，7（22）：134.

[6] 林振威，陳冬云，杜榮國，等.窄帶成像內(nèi)鏡在消化道早癌及癌前病變篩查中的診斷價值[J].中國當代醫(yī)藥，2021，28（15）：120-122，129.

[7] 蔣昳竹.超聲內(nèi)鏡聯(lián)合CT檢查在上消化道早期癌及癌前病變診斷中的應(yīng)用[J].影像研究與醫(yī)學應(yīng)用，2020，4（20）：122-124.

[8] 張世棟，王菲.上消化道癌術(shù)前胃鏡活檢、CA199檢測與ESD術(shù)后病理結(jié)果比較[J].分子診斷與治療雜志，2021，13（7）：1138-1141.