呼吸系統(tǒng)Whipple病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李麗芳，王鴻雁

(慶陽(yáng)市人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅 慶陽(yáng) 745000)

Whipple病(Whipple’disease，惠普爾病，又稱(chēng)腸源性脂肪代謝障礙)于1907年由Whipple[1]首次報(bào)道，是一種罕見(jiàn)的以腹瀉和吸收障礙等多種胃腸道癥狀為特征的慢性多系統(tǒng)疾病。此外，常見(jiàn)的臨床癥狀有腹痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，少數(shù)患者有皮膚色素沉著、心臟受累、胸膜炎、肝脾腫大、神經(jīng)和淋巴系統(tǒng)病變等。10%～25%無(wú)消化道癥狀，稱(chēng)之“干性Whipple病”[2]。約15%的Whipple病患者臨床表現(xiàn)不典型[3]。單純呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)極少，可表現(xiàn)為干咳、低熱、乏力、胸痛、呼吸困難等?，F(xiàn)就我科1例首發(fā)表現(xiàn)為呼吸道癥狀的Whipple病的臨床特點(diǎn)及輔助檢查的特征進(jìn)行分析，對(duì)進(jìn)一步提高臨床罕見(jiàn)疾病的診治能力，拓寬臨床醫(yī)生的臨床思維能力，降低對(duì)此類(lèi)疾病的誤診率有一定的臨床意義。

1 臨床資料

1.1病史及體格檢查 患者，女，51歲，農(nóng)民。因“胸痛、干咳、發(fā)熱5天，加重1天”于2021-08-07入院。入院前5天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)前胸部、后背部疼痛不適，尤以深吸氣及活動(dòng)后為著，咳嗽，為刺激性干咳，感乏力、發(fā)熱，具體體溫未測(cè)，活動(dòng)后感呼吸困難，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐等不適，于當(dāng)?shù)卦\所給予口服藥物(具體藥物不詳)治療后上述癥狀可緩解，患者及家屬未重視。于1天前自覺(jué)上述癥狀明顯加重，發(fā)熱，最高達(dá)38.2 ℃，干咳、乏力、納差，輕微活動(dòng)及吸氣時(shí)可感胸部、后背部疼痛不適。既往無(wú)特殊病史。入院查體：體溫38.1 ℃，脈搏100次/min，呼吸22次/min，血壓100/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，指脈氧94%(鼻導(dǎo)管吸氧，吸氧濃度25%)。意識(shí)清，精神差，營(yíng)養(yǎng)一般，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，皮膚黏膜未見(jiàn)瘀斑、瘀點(diǎn)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心律齊，瓣膜未聞及雜音。腹部體征、神經(jīng)系統(tǒng)查體均為陰性。未聞及異常聲息氣味。未見(jiàn)皮膚破損、腫塊及關(guān)節(jié)異常。

1.2輔助檢查 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查：動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H 7.497，血二氧化碳分壓(PCO2)36.2 mmHg，血氧分壓(PO2)55 mmHg，細(xì)胞外液堿剩余(BEecf)5 mmol/L，HCO328.1 mmol/L, 二氧化碳總量(TCO2)29 mmol/L，血氧飽和度(SO2)91%；氧合指數(shù)220 mmHg；血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)9.25×109/L，中性粒細(xì)胞(N)76.7%；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)10.29 mg/L；降鈣素原(PCT)0.28 ng/ml；血沉：129 mm/h；凝血：活化部分凝血活酶時(shí)間(ATPP)40，凝血酶原時(shí)間(PT)12.6 s，凝血酶時(shí)間(TT) 14.2 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.07，纖維蛋白原(FIB)6.95 g/L，D-二聚體(D-Dimer)0.65 μg/ml，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)2.80 μg/ml；腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA)0.68 ng/ml，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)1.0 ng/ml，細(xì)胞角蛋白19片段0.65 ng/ml，胃泌素釋放肽前體15.67 pg/ml；肝功能：堿性磷酸酶(ALP)164.23 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)109.28 U/L，白蛋白(ALB)35.91 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)16.26 U/L, 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)18.66 U/L, 總膽紅素(TBil)9.68 μmol/L，直接膽紅素(DBil)2.48 μmol/L，間接膽紅素(IBil)7.20 μmol/L；腎功能：尿素氮(BUN)5.36 mmol/L，肌酐(Cr)47.9 μmol/L，β2-微球蛋白(β2-MG)2.28 mg/L，胱抑素C(Cys-C)0.81 mg/L；電解質(zhì)：K+3.98 mmol/L，Na+139.9 mmol/L，Cl-104.1 mmol/L，Ca2+2.15 mmol/L，P5+1.05 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L；抗核抗體譜、傳染病學(xué)、尿常規(guī)、糞常規(guī)未見(jiàn)異常。(2)病原學(xué)檢查：痰：細(xì)菌、真菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌均陰性；支氣管肺泡灌洗液：細(xì)菌、真菌、厭氧菌培養(yǎng)均為陰性，結(jié)核耐藥基因檢測(cè)未檢出結(jié)核桿菌復(fù)合群；血G、GM試驗(yàn)陰性；血培養(yǎng)(需氧+厭氧)陰性；PPD試驗(yàn)陰性；血呼吸道病原體檢查：流感病毒、人呼吸道合胞病毒抗體、嗜肺軍團(tuán)菌、腺病毒抗體、肺炎支原體抗體、EB病毒、副流感病毒均為陰性；虎紅平板凝集試驗(yàn)陰性。(3)肺泡灌洗液二代基因測(cè)序檢查：惠普爾養(yǎng)障體(tropherymawhippleii，TW)42條序列。(4)心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；心臟彩色超聲：左室舒張功能減低，二、三尖瓣返流(少量)；腹部彩色超聲：肝內(nèi)多發(fā)稍強(qiáng)回聲，考慮肝血管瘤，膽囊壁毛糙，脾、胰、雙腎超聲未見(jiàn)明顯異常；胸部CT平掃檢查：雙肺葉見(jiàn)散在斑片樣密度增高影，局部見(jiàn)小空腔形成，病灶邊界模糊，見(jiàn)圖1～2。

圖1 氣管鏡表現(xiàn)

圖2 胸部CT表現(xiàn)(入院時(shí))

1.3診斷及治療 患者臨床診斷為肺部感染、I型呼吸衰竭。病原學(xué)檢查考慮TW感染。治療方案：吸氧、支氣管鏡肺泡灌洗、頭孢曲松鈉2 g，1次/d, 靜脈滴注聯(lián)合多西環(huán)素200 mg, 1次/d, 口服抗TW、止痛、止咳、化痰、能量支持等治療。

1.4預(yù)后 體溫恢復(fù)正常，氧合較前改善，復(fù)查血沉及hs-CRP等炎癥指標(biāo)均較前下降，繼續(xù)給予吸氧、止咳、化痰、抗感染(頭孢曲松鈉2 g，1次/d, 靜脈滴注聯(lián)合多西環(huán)素200 mg，1次/d, 口服)治療14天，病情平穩(wěn)后出院。院外規(guī)律口服多西環(huán)素200 mg，1次/d，抗感染治療，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示較前斑片樣密度增高影吸收明顯，局部可見(jiàn)小空腔消失不見(jiàn)。后續(xù)患者仍口服多西環(huán)素至今，病情控制穩(wěn)定，院外定期隨訪病情未復(fù)發(fā)，見(jiàn)圖3～4。

圖3 胸部CT表現(xiàn)(1個(gè)月后)

圖4 胸部CT表現(xiàn)(半年后)

2 討 論

Black-Schaffel在1949年首次用PAS染色發(fā)現(xiàn)Whipple病患者的小腸黏膜內(nèi)巨噬細(xì)胞中有PAS陽(yáng)性物質(zhì)[4]，直到20世紀(jì)60年代經(jīng)電鏡證實(shí)巨噬細(xì)胞中的鐮狀顆粒由桿菌組成，在1992年正式命名為T(mén)W[5]。雖然早期人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到Whipple 病是一種感染性疾病，但是直到近些年才成功獲得TW的體外培養(yǎng)，并于2003年完成其基因組測(cè)序工作[6]。TW是存在于土壤、污水等外界環(huán)境中的革蘭陽(yáng)性桿菌，需氧菌，屬于放線菌門(mén)，放線菌綱，放線菌目，纖維素單胞菌科，養(yǎng)障體屬，大小為(0.25～0.5) μm×(1.5～2.5) μm[7]，全基因組測(cè)序結(jié)果顯示TW是一種缺陷型細(xì)菌，在三羧酸循環(huán)途徑中基因完全缺失，生長(zhǎng)增殖所需要的氨基酸等營(yíng)養(yǎng)成份必須由宿主提供，是一種共生菌[8]。它可引起急性或慢性感染，并存在無(wú)癥狀攜帶者。病變主要累及十二指腸第一、二段及空腸，很少累及整個(gè)小腸，罕見(jiàn)累及結(jié)腸?？衫奂班徑Y(jié)構(gòu)如腸系膜增厚伴腸系膜、腹主動(dòng)脈周?chē)透骨涣馨徒Y(jié)病變，很少會(huì)出現(xiàn)肺部受累癥狀，且癥狀均不典型，主要包括干咳、胸痛、發(fā)熱、呼吸困難、胸膜粘連等。此外，有研究證實(shí)，TW是唯一存在于重癥肺炎患者肺泡灌洗液中的病原體序列[9]。這就說(shuō)明TW可作為病原體獨(dú)立或混合導(dǎo)致肺部感染。而在HIV免疫缺陷、糖尿病免疫低下等患者中，TW可廣泛定植。因此導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生率更高[10]。

Whipple病可累及人體多個(gè)組織、器官，極易誤診誤治，造成嚴(yán)重的不良后果。需與其他吸收不良疾病、骨關(guān)節(jié)疾病 (尤其是合并多器官損害的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎)及艾滋病(AIDS)等鑒別。2012年Urbanski等[11]報(bào)道了9例最初以呼吸道癥狀為主而沒(méi)有消化道癥狀的TW感染患者。他們的特點(diǎn)可表現(xiàn)為：中年男性，有不明原因的關(guān)節(jié)痛和(或)發(fā)熱，影像學(xué)表現(xiàn)以多發(fā)結(jié)節(jié)和間質(zhì)性肺病為主，伴有縱隔淋巴結(jié)腫大或胸腔積液。呼吸道癥狀以氣短、干咳和胸痛為主。其中6例(2/3)患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病，以結(jié)節(jié)和(或)網(wǎng)格影為主。4例患者行支氣管內(nèi)活檢，1例發(fā)現(xiàn)了PAS染色陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞[12]和1例為非干酪性肉芽腫[13]。4例肺活檢中，2例為非干酪性肉芽腫[14-15]，2例為纖維化[14, 16]。1例肺活檢除了肉芽腫，還有PAS染色陽(yáng)性且電鏡下見(jiàn)到此細(xì)菌的特征性表現(xiàn)[16]。1例縱隔淋巴結(jié)活檢示非干酪性肉芽腫，TW-PCR(+)，PAS染色(-)[17]。1例肺內(nèi)結(jié)節(jié)影活檢后TW抗體染色(+)[11]。所有患者經(jīng)抗生素治療后臨床癥狀迅速改善。腹瀉和發(fā)熱在數(shù)日或數(shù)周消失，關(guān)節(jié)痛和其他癥狀亦在數(shù)周內(nèi)消失[18]。隨訪16.1個(gè)月，生存率為88.9%。癥狀在應(yīng)用抗生素后4周內(nèi)消失。1例死于重癥肺炎惡病質(zhì)，尸檢確診Whipple病。2021年我國(guó)學(xué)者Li等[19]報(bào)道支氣管肺泡灌洗送檢NGS方法確診的Whipple病合并真菌感染的肺炎2例，其中1例死于呼吸衰竭。Whipple病具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率，但TW感染的最初診斷存在一定的困難，一般實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查均無(wú)特異性表現(xiàn)，PCR、NGS可顯著提高TW的檢出率，同時(shí)可以兼顧其特異性，成為目前臨床上診斷Whipple病的首選方法[20]。

關(guān)于Whipple病的治療，人們?cè)欢日J(rèn)為本病為不治之癥，患者常常因惡病質(zhì)而死亡。基于對(duì)本病病原菌深入的研究及經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療，多數(shù)患者病情可在抗生素治療后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)獲得明顯改善，但抗生素必須持續(xù)使用數(shù)月，甚至數(shù)年，療程過(guò)短常易復(fù)發(fā)。此外，其他治療應(yīng)包括止痛、止瀉等對(duì)癥處理，有吸收不良者注意維持水、電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)平衡等支持治療。但是對(duì)于TW的抗感染方案和療程目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)及共識(shí)，針對(duì)TW導(dǎo)致肺部感染的經(jīng)驗(yàn)更為少見(jiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，青霉素1.2萬(wàn)單位/d[21]，四環(huán)素600 mg/d[22]，復(fù)方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[23]、頭孢曲松2 g/d聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、美羅培南3 g/d聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑(160 mg/800 mg)/d[24]、多西環(huán)素200 mg/d聯(lián)合羥氯喹600 mg/d的治療成功率均較高。有研究發(fā)現(xiàn)TW可能缺乏二氫葉酸還原酶或編碼此酶的基因出現(xiàn)突變，使得磺胺耐藥，所以目前更推薦羥氯喹600 mg/d或多西環(huán)素200 mg/d持續(xù)至少12個(gè)月做為Whipple病的維持治療，有可能需要終身口服多西環(huán)素治療[25]。本病極易復(fù)發(fā)，即使短期成功治療仍易復(fù)發(fā)，且有文獻(xiàn)建議取糞便或唾液的標(biāo)本用PCR等分子生物學(xué)的方法監(jiān)測(cè)以判斷復(fù)發(fā)可能[26]。此例患者我們給予頭孢曲松鈉2 g/d聯(lián)合多西環(huán)素200 mg/d 治療14天后多西環(huán)素200 mg/d維持治療，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT病灶較前吸收且患者精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，再無(wú)發(fā)熱，目前治療方案繼續(xù)為多西環(huán)素200 mg/d維持治療，病情尚屬穩(wěn)定，繼續(xù)隨訪中。