血清全段甲狀旁腺激素水平對自體動靜脈內(nèi)瘺成熟的影響

汪朋瑞，陳華茜，楊 濤，趙 黎，李 蓬

(湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風總醫(yī)院 a.腎臟內(nèi)科；b.超聲科，湖北 十堰 442008)

目前血液透析仍為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者最常用的治療方式。國家腎病質(zhì)控中心數(shù)據(jù)顯示，截至2021年12月底我國維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)人數(shù)高達74.95萬，較2011年增長了3.2倍，我國也成為全球透析患者數(shù)量最多的國家。進行血液透析的首要條件是擁有能夠提供充分血流的血管通路。自體動靜脈內(nèi)瘺(autogeneous arteriovenous fistule, AVF)具有并發(fā)癥少、易于維護及使用壽命長的優(yōu)點，始終是MHD 患者血管通路的最佳選擇[1]。因此，成熟的AVF對血液透析患者來說極其重要。然而據(jù)相關(guān)研究報道，近60%的AVF術(shù)后血流量不能達到充分血液透析的要求[2]。AVF成熟率不高導致選擇經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)或其他類型血液透析通路，甚至改為腹膜透析，使患者并發(fā)癥及死亡率升高，故明確影響AVF成熟的危險因素并及時給予干預至關(guān)重要。臺北萬方醫(yī)院通過動物實驗提出，甲狀旁腺激素通過促進平滑肌細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化而增加AVF成熟失敗的風險[3]，但目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)證實。本研究通過探討慢性腎衰竭(chronic renal failure, CRF)患者血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)水平對AVF成熟的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2019年1月至2022年5月于國藥東風總醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院并完成AVF成形術(shù)的患者108例，收集患者術(shù)前的一般資料、各項生化指標、雙上肢動靜脈彩色超聲及術(shù)后2月橈動脈-頭靜脈瘺彩色超聲。納入標準：①年齡≥18歲，首次行前臂AVF成形術(shù)且手術(shù)方式為端側(cè)吻合；②慢性腎臟病4～5期。排除標準：①嚴重感染、嚴重心血管事件、惡性腫瘤；②既往有腎移植病史或腹膜透析史；③服用過或正在服用降甲狀旁腺激素藥物；④術(shù)前6個月使用糖皮質(zhì)激素治療；⑤患者前臂Allen試驗陽性；⑥患有精神疾病不能配合手術(shù)。本研究通過醫(yī)學倫理委員會審查(倫委批號LW-2022-001)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2觀察指標及判定標準

1.2.1觀察指標

1.2.1.1一般資料 患者性別、年齡、導致CRF的原發(fā)病、是否合并糖尿病、鈣離子拮抗劑使用情況。

1.2.1.2各項生化指標 iPTH、高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血紅蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、白蛋白(albumin，ALB)、血清鈣、血清磷、總膽固醇(total cholestero，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。血清iPTH應用邁瑞c6000全自動生化分析儀測定。

1.2.1.3血管彩色超聲 術(shù)前測量頭靜脈內(nèi)徑、肱動脈內(nèi)徑、肱動脈血流量、橈動脈內(nèi)徑、橈動脈血流量。術(shù)后2個月隨訪，完善橈動脈-頭靜脈瘺彩色超聲檢查，并收集瘺口內(nèi)徑、AVF血流量及瘺管距皮膚深度。儀器設(shè)備為飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀(GE logiq7)，檢查均由超聲科介入診療室的同一名醫(yī)師實施。

1.2.2AVF成熟判定標準 AVF成熟一般在術(shù)后4～8周[4]。中國血液透析用血管通路專家共識(第2版)建議AVF成熟判定需同時符合以下3條標準：①物理檢查：吻合口震顫良好，無異常增強、減弱或消失；瘺體血管壁彈性良好，可觸及震顫，無搏動增強或減弱、消失；②血管彩色超聲測定：AVF血流量>500 ml/min，穿刺段血管直徑≥5 mm，血管與皮膚深度<6 mm；③血液透析時評估：泵控血流量>200 ml/min[1]。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 納入患者108例，其中男性66例，女性42例，年齡20～84歲，平均年齡(59.72±13.17)歲。合并糖尿病患者47例。導致CRF的原發(fā)?。涸l(fā)性腎小球疾病40例，糖尿病腎病37例，高血壓腎病20例，多囊腎4例，梗阻性腎病2例，不明原因5例。依據(jù)AVF成熟情況分為AVF成熟組(n=85)與AVF成熟不良組(n=23), AVF成熟率78.7%。兩組性別占比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與AVF成熟不良組比較，AVF成熟組年齡較小、合并糖尿病占比較少、使用鈣離子拮抗劑占比較少，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2各項生化指標 兩組血紅蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、ALB、血清鈣、血清磷、TC、TG、LDL-C差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與AVF成熟不良組比較，AVF成熟組血清iPTH、hs-CRP水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組各項生化指標比較

2.3血管彩色超聲 兩組肱動脈內(nèi)徑、肱動脈血流量、橈動脈內(nèi)徑、橈動脈血流量差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與AVF成熟不良組比較，AVF成熟組頭靜脈內(nèi)徑較大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血管彩色超聲比較

2.4AVF成熟的獨立危險因素分析 將兩組差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，AVF是否成熟作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、hs-CRP、頭靜脈內(nèi)徑均是AVF成熟的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 AVF成熟的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

AVF成形術(shù)是通過手術(shù)方式吻合外周動脈和淺表靜脈，使動脈血液流入淺表靜脈，靜脈動脈化，從而為充分血液透析提供血流支持。AVF成熟機制是靜脈向動脈轉(zhuǎn)化的過程，最終使AVF重塑達到血液透析所需的血流量要求，一般AVF成熟需4～8周，目前對AVF成熟不良機制的研究主要圍繞血管內(nèi)膜過度增生和外向重塑功能障礙兩個方面[5-7]。

國內(nèi)學者認為隨著年齡的增加，患者血管內(nèi)中膜厚度逐漸增加，從而易發(fā)生動脈硬化、糖尿病等損傷血管內(nèi)膜的事件，故年齡是導致AVF成熟不良的危險因素之一[8-9]。糖尿病患者由于機體代謝紊亂，內(nèi)環(huán)境中生物活性物質(zhì)水平異常，使內(nèi)膜發(fā)生損傷，導致AVF成熟率降低[10]。糖尿病腎病患者由于血液黏稠度較高，易出現(xiàn)血栓，導致AVF堵塞，使AVF使用壽命及成熟受到影響[11]。Roan等[12]通過構(gòu)建糖尿病大鼠AVF模型，認為糖尿病大鼠血管通路的血管反應性異常主要是由超氧陰離子的過度生成引起的，超氧陰離子是自由基，在細胞信號轉(zhuǎn)導、氧感應和炎癥反應中具有重要作用, 過量生成可致組織損傷，高血糖增加血管氧化應激并引起內(nèi)皮功能障礙, 促進促炎細胞因子的釋放，從而加劇瘺管血管的炎癥反應，延長AVF成熟時間，同時超氧陰離子的過度生成又中和了內(nèi)皮源性一氧化氮或其他血管舒張因子，使血管硬化，進一步證實了糖尿病對AVF成熟的不利影響。研究指出，使用鈣離子拮抗劑會促進AVF成熟，因為鈣離子拮抗劑通過選擇性地阻滯電壓依賴性鈣通道，使流入細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，減輕血管鈣化[13]。炎癥反應是導致AVF成熟不良的另一危險因素，動物實驗指出，炎癥物質(zhì)可激活MMIF、TNF-α和TGF-B1等信號通路，導致內(nèi)皮功能障礙和炎癥細胞聚集，與新生內(nèi)膜增生有關(guān)[14]。多項研究表明，頭靜脈內(nèi)徑是AVF成熟的重要因素，但作用機制仍待進一步明確[15]。本研究與上述報道結(jié)論基本一致。

血清iPTH是由甲狀旁腺主細胞分泌的一種堿性單鏈多肽類激素，它的主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝，使血鈣水平升高，血磷水平下降。本研究顯示，AVF成熟組血清iPTH水平低于AVF成熟不良組，提示升高的血清iPTH可能對AVF成熟有負面影響。血清iPTH導致AVF成熟不良的機制可能為PTH促進細胞轉(zhuǎn)分化，臺北萬方醫(yī)院通過小鼠及細胞實驗證實PTH可通過磷酸化-akt通路增加平滑肌細胞表達整合素B6亞基，促進平滑肌細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化，首次證明了較高水平的PTH是血管壁纖維化的潛在誘導因素，進而提出較高水平的PTH增加AVF成熟失敗風險[3]。血清iPTH升高促進成骨細胞活性及增加破骨細胞數(shù)量，促使骨鈣入血，減少動脈擴張性和動靜脈血管順應性，導致血管鈣化，改變血管重塑過程，使AVF吻合變困難[16-19]。既往研究提出，高甲狀旁腺激素血癥可通過促使血管鈣化相關(guān)基因的表達，增加血管內(nèi)膜厚度，使血管鈣化，是血管損傷的獨立危險因素[20]。

本研究進行多因素Logistic回歸分析后結(jié)果顯示，年齡、hs-CRP、頭靜脈內(nèi)徑是AVF成熟的獨立危險因素，提示老年、炎癥狀態(tài)、頭靜脈內(nèi)徑較小的ESRD患者建立AVF具有較高的難度。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清iPTH不是AVF成熟不良的獨立危險因素，可能原因為本研究納入樣本量較少，血清iPTH水平受其他因素干擾及血檢結(jié)果只能代表采血瞬間機體狀態(tài)，需要更多試驗動態(tài)監(jiān)測取平均值后進一步評估其相關(guān)性。

另外，本研究結(jié)果顯示性別、ALB水平、血脂水平、橈動脈內(nèi)徑、肱動脈內(nèi)徑及肱動脈血流量與AVF成熟無顯著相關(guān)性，該結(jié)論與既往研究結(jié)論不同。李茂強[13]在研究CKD患者AVF成熟的影響因素分析時指出，低蛋白血癥是導致AVF不成熟的重要因素，與Kordzadeh 等[21]研究一致。但也有研究結(jié)果未提示血清ALB水平與AVF成熟相關(guān)[8，22]。另外，有學者認為性別、肥胖、橈動脈內(nèi)徑、肱動脈內(nèi)徑、肱動脈血流量影響AVF成熟：術(shù)前橈動脈內(nèi)徑≥1.5 mm患者術(shù)后AVF成熟率較高，女性患者血管較男性細小，故認為女性AVF成熟率不及男性，此外，肥胖加速動脈粥樣硬化、炎癥反應和肌內(nèi)膜增生，增加AVF不成熟率[4，9，23-27]。本研究結(jié)論與上述研究結(jié)果不一致的原因可能與樣本基數(shù)、隨訪時間及地域人口差異有關(guān)。

AVF是MHD患者的生命線，其成熟對患者生活質(zhì)量的改善及生存期的延長至關(guān)重要。目前預防AVF成熟失敗的措施主要有遠紅外線照射、健瘺操鍛煉、喜遼妥軟膏外涂及球囊輔助等，前沿研究主要是關(guān)于彈性蛋白伏帕尼酶、松弛素、Toll受體4抑制劑及間質(zhì)性干細胞移植等手段[28-32]。

綜上，年齡、hs-CRP、頭靜脈內(nèi)徑均是影響AVF成熟的獨立危險因素。iPTH水平升高與AVF成熟不良相關(guān)。但本研究為單中心研究，病例有限，隨訪時間較短，研究結(jié)果具有一定局限性。有必要進行多中心隨機對照臨床研究，規(guī)避不同中心手術(shù)技能的差異，深入探討影響AVF成熟的因素，為臨床干預提供依據(jù)。