加味黃連溫膽湯對慢性冠脈綜合征血脂與炎癥因子的影響

徐海娟，邵正斌，陳虹，付玉軒，周健

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽省中醫(yī)院 安徽合肥 230031

目前，按照發(fā)病特點與治療原則，冠心?。╟oronary heart disease，CHD）分 為 慢 性 冠 脈 ?。╟hronic coronary artery disease，CAD）與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）兩大類，2019年ESC發(fā)布《2019 ESC慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》[2]，則首次提出了慢性冠脈綜合征（Choronic Coronary Syndrome，CCS）概念。CCS病理特征是因脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致冠脈內(nèi)粥樣硬化斑塊積聚，繼而血管內(nèi)皮功能紊亂、免疫細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)動脈導(dǎo)管狹窄或閉塞，是動脈內(nèi)膜對損傷和刺激的免疫-炎性反應(yīng)[3]，因此血脂異常與炎癥因子在其中發(fā)揮了重要作用。炎癥因子可使冠狀動脈血管趨于不穩(wěn)定狀態(tài)、動脈斑塊脂質(zhì)核變大，表面由膠原纖維、蛋白聚糖等組成的纖維帽易破裂，粥樣物溢入血流。血脂異常則是CCS的明確危險因素，研究顯示，在預(yù)防與治療CCS上調(diào)節(jié)血脂代謝發(fā)揮重要作用[4-5]。西醫(yī)治療CCS常使用擴冠、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)斑、血管重塑等措施，但遠(yuǎn)期預(yù)后并不理想[6]，中醫(yī)藥治療CCS與血脂異常的獨特優(yōu)勢也不斷顯現(xiàn)[7-8]。黃連溫膽湯由溫膽湯裁化而成，其名“溫膽”而有“清膽”之功，是胸痹中“痰涎”“郁熱”等變生諸癥的效方[9]。有活血化淤，理氣化痰之效，此次探究加味黃連溫膽湯對慢性冠脈綜合征患者血脂與炎癥因子的影響，內(nèi)容為下。

資料與方法

1 一般資料

納入62例2020年1月—2021年1月安徽省中醫(yī)院心血管內(nèi)科CCS合并血脂異?；颊?，按照隨機原則，分為對照組與實驗組，各31例。對照組男22例，女9例，年齡40～71歲，平均年齡54.87±8.65歲。實驗組男24人，女7人，年齡40～70歲，平均年齡53.61±8.61歲。兩組病人臨床資料之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《2019 ESC慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》[2]中CCS診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中國成人血脂異常防治指南》[10]中血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]與《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[12]中痰濁閉阻型診斷制定，主癥為胸悶如窒而痛，次癥為體胖乏力，身體困重，大便黏膩，舌胖有齒痕，苔白滑，脈濡滑。

3 納入標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)符合CCS及血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)符合胸痹痰濁閉阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)；未接受系統(tǒng)性抗動脈粥樣硬化及調(diào)節(jié)血脂治療；年齡40～75歲，性別不限，依從性好，簽定知情同意書。

4 排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷為急性冠脈綜合征患者；近期使用溶栓、抗凝藥物治療者；已行PCI手術(shù)者；嚴(yán)重肝腎功能損害、其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、靶器官損傷、近期有嚴(yán)重感染者；精神、行為異常者。

5 治療方法

5.1 對照組 口服西藥，予單硝酸異山梨酯（樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20066203）20mg，2次/d；阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021）100mg，1次 /d；阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193043），10mg，每晚1次，4周為1個療程。

5.2 實驗組 在對照組口服西藥的前提下加服加味黃連溫膽湯（黃連6g，法半夏9g，瓜蔞12g，竹茹10g，白術(shù) 10g，茯苓 15g，枳實 6g，紅花 15g，川芎 10g，當(dāng)歸尾6g，炙甘草6g）由安徽省中醫(yī)院制劑室煎制，每副煎煮后約300mL，每天兩次各150mL溫服，4周為1個療程。兩組患者均備用硝酸甘油（北京益民藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021022），心絞痛發(fā)作時舌下含服0.5mg。

6 觀察指標(biāo)

6.1 臨床療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定，顯效：癥狀明顯改善，證候積分下降≧70%；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，證候積分下降≧30%；無效：癥狀無改變甚至惡化，證候積分下降＜30%。

6.2 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定，主癥為胸悶如窒而痛，次癥為乏力倦怠，大便黏膩，舌胖有齒痕，苔白滑，脈濡滑；分別于治療前后根據(jù)胸悶、胸痛、乏力等癥狀輕重對患者進(jìn)行評分（0、2、4、6）。

6.3 血脂指標(biāo)，炎癥因子 采集治療前治療后患者空腹血液樣本，測定TC、TG、HDL-C、LDL-C水平；采取酶聯(lián)免疫吸附法，測定IL-6、hs-CRP水平。

7 統(tǒng)計學(xué)方法

采取SPSS 25.0軟件分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)；對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對t檢驗及獨立樣本t檢驗；對不符合正態(tài)分布的資料采用非參數(shù)秩和檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組臨床療效比較

見表1。實驗組總有效率高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效對比

2 2組中醫(yī)證候積分對比

見表2，2組治療后積分均下降（P＜0.05），實驗組治療后胸痛、胸悶、乏力倦怠積分低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組中醫(yī)證候積分對比

3 2組血脂指標(biāo)對比

見表3，2組治療后血脂水平均下降（P＜0.05）；治療后實驗組TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組血脂指標(biāo)對比

4 2組炎癥因子水平對比

見表4，2組治療后炎癥因子水平較治療前均下降（P＜0.05），治療后實驗組炎癥因子水平低于治療后對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組炎癥因子水平對比

討 論

CCS屬中醫(yī)“胸痹”范疇，病因可分為虛實，虛者為氣血陰陽不足，實者多因心陽不足，六淫寒邪乘心，心脈拘急收引、或七情內(nèi)傷致肝氣不舒，失于調(diào)暢氣機，血行受阻，氣滯血瘀、或飲食不節(jié)，脾胃受損，運化失常，變生痰濕閉阻心氣，或痰濕郁而化熱，上擾心神而發(fā)病。其中痰濁閉阻證是胸痹最常見的證型之一，我國古代醫(yī)家也早有論述，《素問·痹論》：“心痹痛者，亦有頑痰死血”表示胸痹之病由頑痰引起；名醫(yī)朱丹溪亦提出：“痰夾瘀血，遂成窠囊”表明痰濁在胸痹發(fā)病過程中的重要地位；《金匱發(fā)微》：“寒縛于表，而肺氣內(nèi)停，清陽之位固已為陰霾所據(jù)，日久遂變痰涎，痰積于上，故胸中痞氣，留積不散?！边M(jìn)一步提出心胸氣機瘀滯因痰濁中阻，清氣不升，發(fā)為胸痹。且痰濁與血脂關(guān)系密切，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)就常將中醫(yī)“痰濁”理念歸納為血脂異常（TG、TC、LDL上升）[13]。CCS發(fā)病過程中血脂異常與炎癥因子發(fā)揮了重要作用[14]：當(dāng)脂質(zhì)代謝異常時，動脈內(nèi)皮下堆積的脂質(zhì)顆粒與內(nèi)膜蛋白多糖結(jié)合、蓄積，形成氧化型低密度脂蛋白，繼而單核細(xì)胞黏附、分化，泡沫細(xì)胞在吞噬作用下衍生并融合成脂池、纖維斑塊，纖維斑塊深層細(xì)胞的壞死最后發(fā)展為動脈粥樣硬化斑塊，使冠狀動脈管壁變硬、管腔狹窄、彈性減弱；炎癥因子中以hs-CRP、IL-6為例，冠狀動脈受損時，作為急性時相反應(yīng)蛋白的CRP出現(xiàn)升高，其水平反應(yīng)了冠狀動脈受損程度，此外在心血管疾病中CRP水平常與缺血時間相關(guān)，臨床檢驗常將CRP納入CHD的輔助檢查之一；而白介素除促炎作用外還可促進(jìn)血管外展重塑與動脈粥樣硬化斑塊生長，且通過白介素可預(yù)見動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展階段。綜上，可見CCS病理變化過程與中醫(yī)學(xué)理念中“痰濁”之邪存在關(guān)聯(lián)，本次實驗以活血化淤，理氣化痰為治則，采用加味黃連溫膽湯治療痰濁閉阻型CCS患者，溫膽湯原配伍為辛溫之半夏、枳實、陳皮、姜，甘寒之竹茹、甘淡之茯苓、甘平之甘草、甘溫之大棗，功在祛化寒痰，和胃利膽，治療膽寒癥故名溫膽。黃連溫膽湯在其組方上去甘溫之大棗，增添苦寒之黃連而成，保留了溫膽湯化痰之效，又增其清化之功。本次實驗使用加味黃連溫膽湯，組方為黃連、法半夏、瓜蔞、竹茹、白術(shù)、茯苓、枳實、紅花、川芎、當(dāng)歸尾、炙甘草。方中黃連、半夏苦寒與辛燥并行，溫涼兼進(jìn)，辛開苦降以運轉(zhuǎn)樞機，疏利三焦之氣，燥濕化痰，散結(jié)消痞；伍以專滌垢膩痰涎之瓜蔞則潤燥相宜，寬胸滌痰；竹茹和胃化痰，取胃不和則濕聚成痰之意；白術(shù)、茯苓健脾滲濕，去化痰之源；枳實破氣消痞寬胸，氣行以消痰；紅花、川芎活血通經(jīng)，理氣散瘀止痛，氣血同治；當(dāng)歸尾補血調(diào)血，寓補于瀉；炙甘草甘潤緩急，緩半夏毒性，且補氣生血，使氣旺血行。全方共奏寬胸祛痰，活血理氣之效，化痰濁之邪，行瘀滯氣血，標(biāo)本同治?，F(xiàn)代研究顯示黃連溫膽湯可抑制磷脂酰肌醇3-激酶等信號通路，使巨噬細(xì)胞發(fā)生自噬，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，并有調(diào)脂和抗動脈粥樣硬化作用[15-17]。臨床上不乏采用黃連溫膽湯治療CHD，如牛振超[18]采用黃連溫膽湯治療60例痰熱擾心型冠心病室性早搏患者，患者的早搏次數(shù)、臨床癥狀、血脂水平均有明顯改善。范晨[19]等用黃連溫膽湯與常規(guī)西藥分別治療100例冠心病患者，黃連溫膽湯能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、縮短發(fā)作持續(xù)時間、改善心功能。

本次實驗結(jié)果表明，與常規(guī)口服西藥對比，實驗組 TC、TG、LDL-C 、hs-CRP、IL-6水平均降低，HDL-C 升高，顯示加味黃連溫膽湯有調(diào)脂、抗炎作用：其中黃連所含小檗堿有正性肌力、 增加冠脈血流抗心肌缺血、增強白細(xì)胞吞噬功能與降低磷脂酶A2活性達(dá)到抗炎作用[20]；瓜蔞可保護(hù)心血管系統(tǒng)，且其中含油酸可降低LDL-C并升高HDL-C，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，抑制AF-kB抗炎[21]；紅花常用于心血管疾病，所含紅花黃色素和紅花醌苷能抑制血小板活化因子、降低血漿黏度、抑制五羥色胺而擴張血管，改善心肌缺血缺氧，修復(fù)心肌損傷等[22]。綜上，加味黃連溫膽湯治療慢性冠脈綜合征患者能有效改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)血脂正常代謝，下調(diào)炎癥因子，為臨床治療慢性冠脈綜合征提供思路，具有推廣意義。